STATA軟件network模塊在兩分類數(shù)據(jù)網(wǎng)絡(luò)meta分析中的應(yīng)用

鄭　亮， 蘭　琴， 周曉慧， 林　芳， 孫　靜， 范慧敏

(1. 同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心，上海　200120； 2. 澳大利亞格里菲斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院昆士蘭健康研究所，澳大利亞 黃金海岸　4222)

目前，網(wǎng)絡(luò)meta分析(network meta-analysis, NMA)在循證醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到了越來越廣泛的應(yīng)用[1-3]。前期的研究者大多使用winbug結(jié)合Stata或R等軟件來加以實(shí)現(xiàn)，但是由于軟件安裝比較繁瑣，同時(shí)分析結(jié)果又難于解讀，無形中阻礙了NMA的推廣與應(yīng)用。近些年來，隨著國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)NMA提出了許多新的模型與理念[4-5]，NMA實(shí)現(xiàn)起來也變得更加簡(jiǎn)潔與方便。本研究從network模塊安裝與應(yīng)用的角度介紹兩分類數(shù)據(jù)資料的NMA如何在Stata中實(shí)現(xiàn)，并舉例說明其具體的操作步驟。

1　STATA軟件程序包及原理

STATA作為一種比較成熟的商業(yè)統(tǒng)計(jì)軟件，可以讓使用者較為便捷地進(jìn)行數(shù)據(jù)的錄入、管理、制圖以及統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果的輸出。使用者不但可以通過編寫程序來進(jìn)行計(jì)算而且可以使用菜單式操作來得到所需要的結(jié)果。當(dāng)前，STATA在meta分析以及NMA分析中更顯示出了其強(qiáng)大的功能行與兼容性。2009年，White等[6]研究者開發(fā)了mvmeta以及network程序包，兩者都可以進(jìn)行NMA分析；并均基于頻率學(xué)方法或者是貝葉斯方法來加以實(shí)現(xiàn)，本研究將從兩者的應(yīng)用角度出發(fā)來介紹如何實(shí)現(xiàn)兩分類資料的NMA分析。

對(duì)于兩分類變量來講，如果研究中含有M個(gè)干預(yù)或治療措施(如A、B、C措施等等)，并且其設(shè)計(jì)為ACD、ABCD、AB、AC等，則可以選擇A作為參照措施；在設(shè)計(jì)為BCD、BC、BD中選擇B作為參照措施；這樣就可以計(jì)算那些非參照措施與參照措施的比較效應(yīng)量及其標(biāo)準(zhǔn)誤，而這些計(jì)算出中間值是得出最終結(jié)論與圖形的必要條件。

以上運(yùn)算過程是通過meta回歸模型來得以實(shí)現(xiàn)的。體現(xiàn)在STATA中即通過network meta或mvmeta程序包來進(jìn)行運(yùn)算與實(shí)現(xiàn)。

2　實(shí)現(xiàn)步驟

2.1　metan模塊的安裝

首先要在STATA軟件中安裝metan模塊[7-8]，輸入search meta_dialog，并按照提示安裝meta_dialog模塊，再通過window中的do-file editor來創(chuàng)建Profile.do文件，并將此文件保存在“C： adoplus”路徑下。此時(shí)在STATA中的user菜單欄下會(huì)出現(xiàn)“meta-analysis”菜單。

2.2　network模塊的安裝

在安裝metan的基礎(chǔ)上，運(yùn)行“net from http：∥www.mtm.uoi.gr”以及“net install network_graphs, replace”用以加載network_graphs；然后通過調(diào)用現(xiàn)有數(shù)據(jù)use "http：∥www.mtm.uoi.gr/images/antidi-abetics_efficacy_wide.dta", clear并運(yùn)行程序“gen invvarES=1/(seES^2)”和“networkplot t1 t2, edgew(invvarES) edgecol(by blinding mean) edgesc(1.2) asp(0.8) lab(Placebo S)”就可以檢驗(yàn)meta網(wǎng)絡(luò)圖的制作與實(shí)現(xiàn)。最后運(yùn)行Stata程序net install stata NMA, from(http：∥www.mtm.uoi.gr/images/Vienna 2015) replace即可實(shí)現(xiàn)network模塊的安裝。

2.3　network模塊其他安裝方式

當(dāng)然也可以通過以下幾條STATA命令來安裝network相關(guān)模塊[9]： (a)net from http：∥www.mrc-bsu.cam.ac.uk/IW_Stata/；(b)net cd meta；(c)net install network.pkg；具體哪一種方式更為適合，請(qǐng)根據(jù)自己的實(shí)際情況而定。

3　舉例說明

本研究使用研究[10-11]中一部分?jǐn)?shù)據(jù)來說明STATA數(shù)據(jù)格式與變量情況，見表1。數(shù)據(jù)集中變量study代表研究項(xiàng)目名，design代表所包含的干預(yù)措施，DA和NA代表采用A干預(yù)措施的有效人數(shù)和總?cè)藬?shù)。

表1　模擬數(shù)據(jù)集構(gòu)成情況

3.1　數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化轉(zhuǎn)換以及network模塊的運(yùn)行

打開數(shù)據(jù)之后請(qǐng)執(zhí)行“network setup d n, ref(A) or studyvar(study) format(standard)”“network convert pairs” “gen invvarES=1/(_stderr^2)” 以及“drop if missing(n)”語句進(jìn)行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換，然后運(yùn)行即可得到網(wǎng)絡(luò)meta分析的一致性檢測(cè)圖，見圖1。

圖1　網(wǎng)絡(luò)meta分析的一致性檢測(cè)圖Fig.1　Consistency detection chart of network meta analysis

3.2　結(jié)果解讀

運(yùn)行 “network meta consistency”則可以輸出回歸模型的協(xié)方差矩陣，采用方法為REML；同時(shí)給出了模型的各項(xiàng)系數(shù)及其標(biāo)準(zhǔn)誤(95%CI)；最后還給出了研究間的相關(guān)系數(shù)矩陣，見圖2。

圖2　網(wǎng)絡(luò)模型的不一致性檢驗(yàn)結(jié)果Fig.2　Inconsistency detection outcome of network meta analysis

3.3　網(wǎng)絡(luò)模型的不一致性檢驗(yàn)

使用程序“network meta inconsistency”可以擬合Higgin模型，通過估算所產(chǎn)生模型的回歸系數(shù)來體現(xiàn)不一致性參數(shù)，從而完成對(duì)網(wǎng)絡(luò)模型的不一致性評(píng)估。在STATA狀態(tài)下，還可以通過if plot這一命令來實(shí)現(xiàn)OR值和其95%CI的計(jì)算。對(duì)于本研究的數(shù)據(jù)，結(jié)果提示P=0.764，說明該網(wǎng)絡(luò)模型存在一致性，見圖2。

3.4　網(wǎng)絡(luò)meta森林圖與漏斗圖的生成

最后運(yùn)行程序“mat P=0.3*(I(3)+J(3,3,1))”以及“network forest, xtitle(LogOR and its 95%CI) title(Network forest plot) contrastopt(mlabsize(small))”可以生成最終的network meta分析的森林圖。由圖3可以看出，不同的研究組合以及合并效應(yīng)量均已顯示；另外，對(duì)應(yīng)的一致性卡方值與P值也顯示在森林圖的下方。需要注意的是，該森林圖結(jié)果僅僅呈現(xiàn)log值；如果想展示OR值與無效線的設(shè)定，則可以采用intervalplot命令結(jié)合eform以及null選項(xiàng)來加以實(shí)現(xiàn)。

圖3　網(wǎng)絡(luò)meta分析森林圖Fig.3　Forest plot of network meta analysis

3.5　網(wǎng)狀漏斗圖的繪制

和普通meta分析一樣,網(wǎng)狀漏斗圖是判定各個(gè)直接比較是否有發(fā)表偏倚的檢測(cè)方法，這里可以運(yùn)行“netfunnel y std err t1 t2 , random”來得到網(wǎng)狀漏斗圖，見圖4。

圖4　網(wǎng)狀漏斗圖Fig.4　Funnel plot of network meta analysis

3.6　其他NMA結(jié)果的實(shí)現(xiàn)

STATA軟件除了可以利用network模塊較為便捷地實(shí)現(xiàn)以上結(jié)果的生成，還可以制作網(wǎng)狀圖(程序請(qǐng)參考本文3.2部分)用以體現(xiàn)各個(gè)治療方案與對(duì)照之間的直接比較與間接比較；另外，還可以生成貢獻(xiàn)成分圖用來報(bào)告直接比較情況、間接比較情況以及任意一對(duì)配對(duì)比較合并效應(yīng)的貢獻(xiàn)度情況。

4　討　　論

NMA的出發(fā)點(diǎn)在于借助間接比較的思想對(duì)處于同一證據(jù)范疇的不同干預(yù)措施進(jìn)行評(píng)價(jià)與排序，從而達(dá)到評(píng)價(jià)這種無法進(jìn)行直接比較臨床證據(jù)的效果[12]。由于沒有開展RCT研究，因此無法得到直接比較的結(jié)果；但通過借助相關(guān)處理因素的效能估計(jì)來達(dá)到間接比較的方法正是本研究介紹的重點(diǎn)。由本研究例題[11]可以看出，采用STATA中network模塊除了可以較為方便地實(shí)現(xiàn)不同治療或者干預(yù)措施之間的間接比較，而且可以生成回歸模型的協(xié)方差矩陣、研究間的相關(guān)系數(shù)矩陣、研究間的網(wǎng)狀關(guān)系圖、貢獻(xiàn)成分圖以及校正漏斗圖等等結(jié)果，有利于讀者較為清晰地看到多種無法進(jìn)行直接比較的研究之間的關(guān)系。

事實(shí)上，無論是分類變量，還是連續(xù)變量，還是其他類型變量[13]的NMA，其運(yùn)行以及實(shí)現(xiàn)思路都是很相似的，希望通過本研究的介紹能夠讓大家對(duì)兩分類變量NMA有基本的理解，并通過以上的舉例說明，推而廣之，達(dá)到學(xué)習(xí)與熟悉各種類型變量的NMA的目的。

與其他統(tǒng)計(jì)軟件的meta分析實(shí)現(xiàn)步驟相比，基于STATA軟件的network模塊優(yōu)勢(shì)明顯： 一方面該模塊安裝起來更為便捷實(shí)用；另一方面通過network模塊可以更為簡(jiǎn)潔方便地生成與其他模塊相同的結(jié)果與圖形。另外，基于STATA軟件的網(wǎng)絡(luò)meta還可以較為容易地生成不一致檢測(cè)圖以及體現(xiàn)發(fā)表偏倚的漏斗圖。但與此同時(shí)，該模塊也存在著輸出(例如network forest僅僅呈現(xiàn)log值的森林圖)與難于解讀結(jié)果等方面的不足。

綜上所述，NMA是一種實(shí)現(xiàn)間接比較的有效方法，同時(shí)可以較為清晰地通過一致性、不一致性評(píng)估、網(wǎng)狀關(guān)系圖以及校正漏斗圖等來定量或定性地體現(xiàn)合并效應(yīng)以及比較結(jié)果。