多巴胺D1受體在豚鼠耳蝸中的作用

李雪實(shí)李興啟韓琳王琳余力生

1北京大學(xué)人民醫(yī)院耳鼻咽喉科（北京100044）

2解放軍耳鼻咽喉科研究所（北京100853）

隨著對(duì)噪聲性聾、老年性聾、藥物中毒性聾等感音神經(jīng)性聾研究的深入，耳蝸傳出神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)耳蝸的保護(hù)作用逐漸受到重視。研究表明，橄欖耳蝸束（Olivocochlear bundle,OCB）是唯一已被證實(shí)的聽(tīng)覺(jué)傳出通路，可以在一定程度上減輕噪聲、缺氧對(duì)毛細(xì)胞損傷，并對(duì)耳蝸水平的言語(yǔ)編碼和初級(jí)識(shí)別有一定的調(diào)控作用[1]。在耳蝸傳出神經(jīng)系統(tǒng)中，多數(shù)神經(jīng)遞質(zhì)在內(nèi)、外側(cè)橄欖耳蝸束均有表達(dá)，而多巴胺只存在于外側(cè)橄欖耳蝸束中，其通過(guò)抑制傷害性刺激造成的谷氨酸興奮性中毒作用，保護(hù)內(nèi)毛細(xì)胞[2]。在聽(tīng)覺(jué)適應(yīng)過(guò)程中，持續(xù)給聲刺激時(shí)，聽(tīng)神經(jīng)的沖動(dòng)發(fā)放速率開(kāi)始時(shí)最大，然后很快降低，其原因可能是多巴胺對(duì)谷氨酸興奮的抑制作用[3]。

現(xiàn)已知多巴胺受體為G蛋白偶聯(lián)受體，多巴胺受體家族包括兩類：D1樣受體：包括D1、D5；D2樣受體：包括D2、D3、D4。Beaulieu[4]等發(fā)現(xiàn)，D1樣受體可激活腺苷酸環(huán)化酶，D2樣受體可抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性，推測(cè)二者對(duì)多巴胺的調(diào)節(jié)可能起到相反的作用。Niu[5]等通過(guò)免疫組化的方法發(fā)現(xiàn)D1受體位于內(nèi)毛細(xì)胞下傳入神經(jīng)樹(shù)突上，而外毛細(xì)胞下未見(jiàn)到其免疫標(biāo)記。Garborjan[6]等發(fā)現(xiàn)多巴胺D1受體拮抗劑和激動(dòng)劑均可增加靜息和電誘導(dǎo)下多巴胺的釋放。Ruel[7]等發(fā)現(xiàn)應(yīng)用多巴胺受體拮抗劑可增加CAP振幅，接著可迅速下降至用藥前水平。Niu等全耳蝸灌流D1受體激動(dòng)劑后發(fā)現(xiàn)CAP振幅增加。Sun[8]等灌流多巴胺受體激動(dòng)劑后發(fā)現(xiàn)螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞出現(xiàn)內(nèi)向電流，動(dòng)作電位（AP）振幅下降。綜上所述，目前對(duì)多巴胺D1受體對(duì)突觸后調(diào)節(jié)作用的研究結(jié)果不盡相同，同時(shí)，研究中未觀察CAP及CM輸入/輸出函數(shù)曲線（imput/output，I/O曲線）的變化，也未觀察對(duì)DPOAE的影響?；诖它c(diǎn)，本研究通過(guò)電生理的方法觀察多巴胺D1受體拮抗劑對(duì)豚鼠耳蝸電位及耳聲發(fā)射的影響，探討多巴胺D1受體在豚鼠耳蝸中的作用。

1 材料與方法

1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與分組

選用健康、耳廓反射靈敏的白色紅目豚鼠20只，雌雄不拘，300-400g，隨機(jī)分為2組，每組10只，均取左耳為實(shí)驗(yàn)耳。灌流人工外淋巴液作為對(duì)照組；灌流多巴胺D1受體拮抗劑（SCH23390）作為實(shí)驗(yàn)組。實(shí)驗(yàn)過(guò)程中豚鼠生命體征穩(wěn)定，實(shí)驗(yàn)結(jié)束后斷頭處死。

1.2實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 手術(shù)操作

常規(guī)稱重、麻醉、備皮、檢查鼓膜、固定給聲管。將豚鼠頭部固定，行氣管切開(kāi)，經(jīng)腹側(cè)暴露聽(tīng)泡，暴露耳蝸，放置電極。將銀絲記錄電極鉤于豚鼠耳蝸底轉(zhuǎn)，銀球末端置于圓窗龕。參考電極置于同側(cè)頸部肌肉。地線置于鼻尖。左耳給聲管接耳機(jī)，記錄鉆孔前的數(shù)據(jù)。行全耳蝸灌流，在豚鼠耳蝸底回的鼓階及前庭階分別鉆孔，直徑約0．2mm。記錄鉆孔后即刻的數(shù)據(jù)。將玻璃微管（尖端直徑約50μm）插入鼓階上的微孔，深度約0．2mm。灌流速度150μl/h。

1.2.2 數(shù)據(jù)記錄

分別在鉆孔前、灌流前、灌流后5min、15min、30min、60min、120min，應(yīng)用美國(guó)愛(ài)聲公司INTEL?LENGENT HEARING系統(tǒng)的SMART-EP軟件記錄：①?gòu)?fù)合動(dòng)作電位（CAP），選用短聲（click）誘發(fā)，濾波帶通100-3kHz，疊加次數(shù)為1024次，掃描時(shí)間10ms，刺激重復(fù)率20次/s，0-110dB SPL，每5dB一檔。記錄電極引入EGG放大器，放大后的信號(hào)由TDT信號(hào)處理儀處理，計(jì)算機(jī)顯示波形，記錄CAP閾值及各聲強(qiáng)下振幅，并做CAP輸入/輸出（I/O）函數(shù)曲線；②耳蝸微音電位（CM），選用4kHz短純音（tone burst）誘發(fā)，上升/下降時(shí)間為4ms，平臺(tái)為12ms，40-100dB SPL，每10dB一檔，記錄各聲強(qiáng)下CM振幅，并做CM輸入/輸出（I/O）函數(shù)曲線；③畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射（DPOAE），取f1的4k、8k、12k、16k、20k、24kHz為測(cè)試和分析頻率，f2/f1=1．22，L1=65dB SPL，L2=55dB SPL，疊加次數(shù)200次。記錄各刺激聲頻率下DPOAE振幅。以刺激聲強(qiáng)度為橫坐標(biāo)，CAP及CM振幅為縱坐標(biāo)，分別繪制CAP及CM I/O曲線。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用Excel 2007軟件（Microsoft公司，美國(guó)）分別計(jì)算對(duì)照組及實(shí)驗(yàn)組內(nèi)相同時(shí)間點(diǎn)、相同刺激聲強(qiáng)度和頻率下①CAP閾值；②CAP振幅；③CM振幅；④ DPOAE振幅的均數(shù)（x）及標(biāo)準(zhǔn)差（s）。應(yīng)用SPSS 17．0軟件（SPSS公司，美國(guó)）對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，方差齊，結(jié)果以±s表示。采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，對(duì)灌流前后CAP閾值及振幅、CM振幅、DPOAE振幅的變化進(jìn)行對(duì)比分析。采用單因素方差分析，對(duì)各組間的CAP振幅進(jìn)行比較。P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CAP的變化

2.1.1 CAP閾值的變化

各組灌流前后，CAP的閾值及閾移（表1）。人工外淋巴液組及多巴胺D1受體拮抗劑組灌流前后，CAP閾值無(wú)明顯升高或降低，平均波動(dòng)±5dB。灌流前及灌流2h后，CAP閾值及閾移組間差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞ 0．05）。

2.1.2 CAP振幅的變化（表2-3）

灌流人工外淋巴液2h后，CAP振幅輕度降低，輸入/輸出函數(shù)曲線仍呈非線性特點(diǎn)。灌流多巴胺D1受體拮抗劑5min后，CAP振幅增高，與灌流前相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（*P=0．005）。灌流多巴胺D1受體拮抗劑時(shí)間延長(zhǎng)，CAP振幅逐漸降低，低于灌流前水平，在刺激聲強(qiáng)為110、50、30dB SPL時(shí)最明顯，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（*P=0．02）。灌流多巴胺D1受體拮抗劑后，CAP I/O曲線仍具有非線性特點(diǎn)。

2.1.3 CAP I/O曲線

灌流人工外淋巴液2h后，CAP振幅降低，I/O曲線仍呈非線性特點(diǎn)（圖1）。灌流多巴胺D1受體拮抗劑5min后，CAP振幅增高，與灌流前相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（*P=0．005）。灌流多巴胺D1受體拮抗劑時(shí)間延長(zhǎng)，CAP振幅逐漸降低，低于灌流前水平，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（*P=0．02）。灌流多巴胺D1受體拮抗劑后，CAP I/O曲線仍具有非線性特點(diǎn)（圖2）。

圖1 灌流人工外淋巴液前后CAP輸入/輸出曲線Fig.1 The input/output function curve of CAP before and after perfusion of artificial perilymph solutions

圖2 灌流多巴胺D1受體拮抗劑前后CAP輸入/輸出曲線Fig.2 The input/output function curve of CAP before and after perfusion of dopamine D1 receptor antagonist

表1 灌流前后CAP閾值和閾移（dB SPL，±s，n=10）Table 1 CAP threshold and threshold shift before and after perfusion（dB SPL，±s，n=10）

表1 灌流前后CAP閾值和閾移（dB SPL，±s，n=10）Table 1 CAP threshold and threshold shift before and after perfusion（dB SPL，±s，n=10）

Dopamine D1 ReceptorAntagonist Before perfusion After 2h perfusion Threshold shift Artificial Perilymph Solutions 22.5±2.7 29.4±1.8 6.9±2.6 23.75±2.3 28.1±2.6 4.4±1.9

表2 灌流人工外淋巴液前后CAP振幅（uV，±s，n=10）Table 2 CAP amplitude before and after perfusion of artificial perilymph solutions（uV，±s，n=10）

表2 灌流人工外淋巴液前后CAP振幅（uV，±s，n=10）Table 2 CAP amplitude before and after perfusion of artificial perilymph solutions（uV，±s，n=10）

Before After 5min After 15min After 30min After 1h After 2h 30dB 6.9±4.6 4.3±3.2 4.3±3.1 4.1±3.1 3.3±2.3 2.7±2.0 50dB 126.6±16.0 118.6±13.7 114.8±13.4 114.5±10.9 109.5±10.3 103.1±7.0 70dB 178.2±21.2 175.1±25.2 173.1±24.4 173.2±20.6 169.7±13.1 159.5±17.3 90dB 214.4±32.7 206.9±33.3 198.4±40.3 200.6±31.9 214.1±30.1 204.4±22.3 110dB 229.6±15.4 241.6±27.2 232.9±28.9 232.4±22.0 243.6±30.2 225.2±32.3

2.2 CM的變化（表4-5）

人工外淋巴液組及多巴胺D1受體拮抗劑組灌流前后，CM振幅均無(wú)明顯改變，差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）。灌流各時(shí)間點(diǎn)，CM振幅組間差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）。灌流人工外淋巴液2h后，CM振幅輕度降低，I/O曲線仍呈非線性特點(diǎn)（圖3）。灌流多巴胺D1受體拮抗劑5min后CM振幅輕度升高，隨后振幅逐漸降低，差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0．05），I/O曲線仍呈非線性特點(diǎn)（圖4）。

圖3 灌流人工外淋巴液前后CM輸入/輸出曲線Fig.3 The input/output function curve of CM before and after perfusion of artificial perilymph solutions

圖4 灌流多巴胺D1受體拮抗劑前后CM輸入/輸出曲線Fig.4 The input/output function curve of CM before and after perfusion of dopamine D1 receptor antagonist

表3 灌流多巴胺D1受體拮抗劑前后CAP振幅（uV，±s，n=10）Table 3 CAP amplitude before and after perfusion of dopamine D1 receptor antagonist（uV，±s，n=10）

表3 灌流多巴胺D1受體拮抗劑前后CAP振幅（uV，±s，n=10）Table 3 CAP amplitude before and after perfusion of dopamine D1 receptor antagonist（uV，±s，n=10）

Before After 5min After 15min After 30min After 1h After 2h 30dB 9.9±5.0 15.5±6.8*8.8±5.3 8.5±3.7 6.5±4.0 5.7±3.4*50dB 134.9±31.6 168.3±37.1*129.8±36.4 125.2±29.4 107.6±28.6 105.2±15.4*70dB 172.9±29.3 207.6±30.7*175.7±35.5 173.3±34.9 163.9±31.6 151.6±28.3 90dB 209.9±25.4 258.6±33.1*211.1±18.3 212.5±26.9 202.7±25.5 195.4±26.0 110dB 242.8±11.3 295.2±12.5*228.3±14.7 224.8±16.1 225.1±17.5 221.7±12.4*

表4 灌流人工外淋巴液前后CM振幅（uV，±s，n=10）Table 4 CM amplitude before and after perfusion of artificial perilymph solutions（uV，±s，n=10）

表4 灌流人工外淋巴液前后CM振幅（uV，±s，n=10）Table 4 CM amplitude before and after perfusion of artificial perilymph solutions（uV，±s，n=10）

Before After 5min After 15min After 30min After 1h After 2h 40dB SPL 15.2±4.5 21.6±7.4 16.9±5.4 17.3±6.6 13.2±4.8 11.9±4.3 60dB SPL 116.7±21.4 118.1±18.3 121.1±33.5 109.2±21.4 105.6±32.0 96.6±32.1 80dB SPL 195.7±4.4 195.7±7.5 193.8±9.2 193.8±10.2 190.4±10.0 184.9±9.8 100dB SPL 197.9±3.1 199.2±7.7 197.0±8.3 193.2±9.0 194.8±9.5 191.1±8.9

表5 灌流多巴胺D1受體拮抗劑前后CM振幅（uV，±s，n=10）Table 5CM amplitude before and after perfusion of dopamine D1 receptor antagonist（uV，±s，n=10）

表5 灌流多巴胺D1受體拮抗劑前后CM振幅（uV，±s，n=10）Table 5CM amplitude before and after perfusion of dopamine D1 receptor antagonist（uV，±s，n=10）

Before After 5min After 15min After 30min After 1h After 2h 40dB SPL 15.4±4.2 23.3±6.3 18.1±5.6 20.8±7.2 14.6±5.9 12.7±4.8 60dB SPL 116.6±20.3 125.9±19.9 128.7±32.7 125.6±20.1 113.9±33.3 103.0±33.0 80dB SPL 193.5±6.5 195.9±7.3 194.3±9.3 197.4±10.8 191.5±10.2 186.1±9.9 100dB SPL 196.1±6.8 200.1±7.4 197.5±8.4 197.5±5.3 195.9±9.4 191.7±8.9

2.3 DPOAE的變化（圖5）

人工外淋巴液及多巴胺D1受體拮抗劑灌流前后，DPOAE振幅均無(wú)明顯改變，組間差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞ 0．05）。

圖5 各組灌流前后DPOAE平均振幅Fig.5 DPOAE amplitude before and after perfusion in different groups

3 討論

3.1多巴胺D1受體在內(nèi)毛細(xì)胞下突觸復(fù)合體中的作用

研究表明[9]，外源性谷氨酸可以引起CAP閾值升高，內(nèi)毛細(xì)胞及其下方的神經(jīng)纖維出現(xiàn)空泡，證明谷氨酸過(guò)度釋放可以產(chǎn)生興奮性毒性，多巴胺可以抑制谷氨酸的興奮性毒性，對(duì)內(nèi)毛細(xì)胞具有保護(hù)作用。

多巴胺D1及D2受體在內(nèi)毛細(xì)胞下突觸復(fù)合體中均存在于突觸前膜及突觸后膜3（圖6）[10]。近年來(lái)，研究熱點(diǎn)集中在突觸前膜的受體對(duì)多巴胺釋放的調(diào)節(jié)。Gaborjan6等發(fā)現(xiàn)，D1受體促進(jìn)多巴胺釋放，D2受體起到負(fù)反饋調(diào)節(jié)的作用，抑制多巴胺釋放，二者的相反作用平衡了多巴胺的總體效應(yīng)。

圖6 內(nèi)毛細(xì)胞下突觸復(fù)合體Fig.6 The inner hair cell synaptic complex

3.2多巴胺D1受體拮抗劑可以瞬時(shí)性阻斷多巴胺對(duì)傳入神經(jīng)的抑制作用

前已提到，目前對(duì)多巴胺D1受體對(duì)突觸后調(diào)節(jié)作用的研究結(jié)果不盡相同，有關(guān)多巴胺抑制作用的具體機(jī)制有待進(jìn)一步闡明。CAP是聽(tīng)神經(jīng)同步化放電的總體效應(yīng)，反映了毛細(xì)胞的聲-電轉(zhuǎn)換、傳入突觸的電-化學(xué)傳遞和傳入神經(jīng)的化學(xué)-電沖動(dòng)3個(gè)環(huán)節(jié)[11]。聲刺激下放電率降低或者興奮后抑制，都可以使CAP振幅降低。

本研究發(fā)現(xiàn)全耳蝸灌流多巴胺D1受體拮抗劑后5min后，CAP振幅增高，提示多巴胺D1受體拮抗劑可以阻斷多巴胺對(duì)傳入神經(jīng)的抑制作用。隨著灌流時(shí)間延長(zhǎng)，CAP振幅逐漸降低，略低于灌流前水平，其I/O曲線在各時(shí)間點(diǎn)仍具有非線性特點(diǎn)，提示這種阻斷作用具有瞬時(shí)性。推測(cè)原因可能是，當(dāng)多巴胺的抑制作用減弱后，谷氨酸的作用增強(qiáng)，內(nèi)毛細(xì)胞突觸下復(fù)合體產(chǎn)生興奮性中毒的早期表現(xiàn)，從而使CAP振幅輕度降低。CAP閾值在各時(shí)間點(diǎn)均無(wú)明顯變化，且振幅仍保持非線性特點(diǎn)，說(shuō)明內(nèi)毛細(xì)胞下突觸復(fù)合體結(jié)構(gòu)和功能的完整性未受明顯影響，但需要進(jìn)一步形態(tài)學(xué)的研究證實(shí)。

3.3多巴胺D1受體對(duì)外毛細(xì)胞功能沒(méi)有影響

CM產(chǎn)生于耳蝸聲-電轉(zhuǎn)換環(huán)節(jié)，小部分是內(nèi)毛細(xì)胞及蓋膜壓電效應(yīng)的反映，大部分反映外毛細(xì)胞的功能[12]。載體的外毛細(xì)胞胞內(nèi)記錄證明，CM的I/O曲線表現(xiàn)出非線性特點(diǎn)，CM非線性特點(diǎn)由外毛細(xì)胞的功能決定。DPOAE主要起源于外毛細(xì)胞，選擇性損傷外毛細(xì)胞可以使DPOAE減弱，選擇性損傷內(nèi)毛細(xì)胞DPOAE無(wú)明顯變化。本研究發(fā)現(xiàn)全耳蝸灌流多巴胺D1受體拮抗劑前后，各時(shí)間點(diǎn)CM及DPOAE振幅均無(wú)明顯改變，且CM I/O仍呈非線性特點(diǎn)，從電生理的角度證明了多巴胺D1受體對(duì)外毛細(xì)胞功能沒(méi)有影響。Darrow等[13]用免疫組化的方法發(fā)現(xiàn)多巴胺能神經(jīng)末梢不支配II型節(jié)細(xì)胞樹(shù)突，而僅存在于內(nèi)毛細(xì)胞區(qū)域。這與本研究的實(shí)驗(yàn)結(jié)果相符。

4 展望

國(guó)內(nèi)外研究表明，各種突發(fā)性聾和聲損傷等引起的暫時(shí)性聽(tīng)力損失可有一定程度的恢復(fù)，進(jìn)而開(kāi)展了有關(guān)耳蝸損傷后修復(fù)的研究。Ruttiger等[14]發(fā)現(xiàn)，動(dòng)物在聲創(chuàng)傷后，耳蝸的高頻區(qū)內(nèi)毛細(xì)胞內(nèi)突觸體減少和傳入神經(jīng)受阻；在通過(guò)行為學(xué)檢查，被認(rèn)為耳鳴的大鼠耳蝸內(nèi)，內(nèi)毛細(xì)胞內(nèi)突觸體減少的更加明顯。因此，內(nèi)毛細(xì)胞內(nèi)突觸體結(jié)構(gòu)和功能異常，被認(rèn)為與傳入神經(jīng)退變相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)[15]，在強(qiáng)聲、缺血等環(huán)境下，傳入突觸的急性損傷在5天內(nèi)完成再生長(zhǎng)，谷氨酸N-甲基-D天門冬氨酸（NMDA）受體在病理狀態(tài)下具有親神經(jīng)性，延緩神經(jīng)突的生長(zhǎng)，阻礙神經(jīng)損傷修復(fù)；多巴胺D1受體與NMDA受體的羧基端可以通過(guò)蛋白-蛋白相互作用，D1受體被阻斷后可能引起NMDA受體功能異常，從而促進(jìn)傳入神經(jīng)再生，維持耳蝸正常形態(tài)和功能。對(duì)多巴胺及其受體功能的揭示，可能為聽(tīng)神經(jīng)損傷修復(fù)提供新的治療靶點(diǎn)。另有研究發(fā)現(xiàn)[16]，在動(dòng)物耳鳴模型中，下丘內(nèi)多巴胺水平顯著降低，表明多巴胺作為重要神經(jīng)遞質(zhì)參與耳鳴發(fā)生。隨著對(duì)多巴胺及其受體在耳蝸及中樞中作用的不斷深入研究，相信一定能為耳鳴等疾病的治療提供新思路。

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