國(guó)內(nèi)耳鳴動(dòng)物模型方法比較研究

王麗 張璞 楊江東 楊菲菲 曲雁

河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院（河北 050000）

耳鳴是在沒(méi)有任何外界聲音刺激下，患者耳內(nèi)或者顱內(nèi)產(chǎn)生的異常聲音，可以是許多疾病的綜合征，也可以是單獨(dú)存在的疾病。嚴(yán)重的耳鳴會(huì)使患者產(chǎn)生焦慮、抑郁，而這些負(fù)面情緒又會(huì)加重患者對(duì)耳鳴的感受，從而形成惡性循環(huán)[1]。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)：全世界人口有17%患過(guò)耳鳴[2]，美國(guó)約25．3%，而這一數(shù)據(jù)僅占美國(guó)耳鳴人口的10%-15%，過(guò)于保守[3]。耳鳴的發(fā)病率較高，且還在增加，但其發(fā)病機(jī)制尚不明確，因此，動(dòng)物模型的建立對(duì)耳鳴的研究至關(guān)重要。Jastreboff等于1988年建立了世界上第一個(gè)行為學(xué)的耳鳴動(dòng)物模型[4]，國(guó)內(nèi)學(xué)者在此基礎(chǔ)上進(jìn)行了大量的研究和改良，此類(lèi)造模方法雖然得到了廣泛的應(yīng)用，但其存在一些問(wèn)題值得我們進(jìn)一步思考與研究。

1 耳鳴誘導(dǎo)方式的缺陷

耳鳴的病因繁多，但目前我國(guó)的耳鳴動(dòng)物模型均由水楊酸類(lèi)藥物（水楊酸鈉）所誘導(dǎo)。有學(xué)者指出，水楊酸對(duì)動(dòng)物耳蝸毛細(xì)胞、螺旋節(jié)細(xì)胞、聽(tīng)神經(jīng)及聽(tīng)覺(jué)皮層等均有影響，導(dǎo)致神經(jīng)自發(fā)放電活動(dòng)增加以及中樞重塑，該模型的建立有利于對(duì)耳鳴發(fā)病機(jī)制的研究[5]。但是，此誘導(dǎo)方式可能存在一定的不足。

1.1 水楊酸類(lèi)藥物并非引起耳鳴的主要病因

耳鳴的病因眾多，郭煥萍等[6]對(duì)臨床中以耳鳴為第一主訴就診的2171例患者進(jìn)行病因分類(lèi)，得出位于前三位的病因分別為：不明原因591例（27．22%）、突發(fā)性聾549例（25．29%）及中耳疾病270例（12．44%），且前十位病因中并未出現(xiàn)水楊酸類(lèi)藥物。宋凡等[7]針對(duì)343例耳鳴患者進(jìn)行研究，總結(jié)耳鳴的病因?yàn)椋翰幻髟?89例（55．1%）、突發(fā)性聾94例（27．4%）、梅尼埃病與噪聲接觸史各30例（8．75%），并無(wú)水楊酸類(lèi)藥物所致耳鳴患者?？梢?jiàn)，水楊酸類(lèi)藥物并不是導(dǎo)致人類(lèi)耳鳴的常見(jiàn)病因。原因可能是：1、水楊酸類(lèi)藥物的應(yīng)用并不廣泛。水楊酸類(lèi)藥物具有解熱、鎮(zhèn)痛及抗炎的作用，最早用于風(fēng)濕疾病的治療中，但隨著醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展，水楊酸在風(fēng)濕疾病的應(yīng)用早已被其他藥品替代，如洛索洛芬鈉片、美洛昔康片、雙氯芬酸鈉緩釋片等，所以水楊酸類(lèi)藥物在臨床中的應(yīng)用已大大減少，由其導(dǎo)致的耳鳴患者則更是少見(jiàn)；2、水楊酸類(lèi)藥物是否導(dǎo)致耳鳴值得商榷，本人查閱文獻(xiàn)并未發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)有水楊酸類(lèi)藥物導(dǎo)致耳鳴的大數(shù)據(jù)病例報(bào)道及臨床研究，絕大部分國(guó)內(nèi)學(xué)者提出這一結(jié)論的依據(jù)均來(lái)自Mongan等[8]的發(fā)現(xiàn)，但水楊酸類(lèi)藥物是否可以導(dǎo)致國(guó)人發(fā)生耳鳴還需要進(jìn)一步的證實(shí)。

1.2 水楊酸類(lèi)藥物誘導(dǎo)耳鳴動(dòng)物模型的劑量不統(tǒng)一

誘導(dǎo)耳鳴的藥物為水楊酸鈉，腹腔注射的劑量為350㎎/kg．d[9-13]，以50-60kg換算到人類(lèi)，劑量為17．5-21g/d。即使陳觀印等[14]提出以低劑量水楊酸鈉（120㎎/kg．d）誘導(dǎo)動(dòng)物耳鳴，以上述人類(lèi)體重?fù)Q算后其應(yīng)用量仍為6-7g/d。水楊酸在臨床中的口服劑量遠(yuǎn)低于上述值，所以人類(lèi)應(yīng)用臨床劑量的水楊酸是否出現(xiàn)耳鳴值得商榷。甚至有學(xué)者認(rèn)為服用小劑量水楊酸對(duì)聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)有保護(hù)作用，可以拮抗其他耳毒性藥物對(duì)聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)的損傷[15]。此外，國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)對(duì)于水楊酸類(lèi)藥物誘導(dǎo)耳鳴動(dòng)物模型的劑量值并無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，許多研究并未提及水楊酸注射的時(shí)間，在試驗(yàn)方法描述較為詳細(xì)的研究中，報(bào)道了水楊酸的應(yīng)用時(shí)間為2-28天不等，可見(jiàn)耳鳴造模時(shí)間及水楊酸的應(yīng)用總量在各項(xiàng)研究中并不一致（見(jiàn)表1）。

1.3 水楊酸誘導(dǎo)耳鳴多為短期耳鳴，與臨床差別較大。大量研究表明水楊酸誘導(dǎo)耳鳴及聽(tīng)力損失多為暫時(shí)性的，停藥后耳鳴逐漸消失，聽(tīng)力逐漸恢復(fù)。Yang等[16]用水楊酸誘導(dǎo)大鼠產(chǎn)生耳鳴，通過(guò)間歇-驚跳反射（Gap-prepulse inhibition，Gap-PPI），發(fā)現(xiàn)在水楊酸注射1小時(shí)后PPI下降，但注射2小時(shí)后，PPI值與注射水楊酸前水平一致，提示耳鳴已消失。Eggermont等[17]也指出，攝入大量的水楊酸會(huì)導(dǎo)致耳鳴及聽(tīng)力下降，但這些癥狀會(huì)在停藥后逐漸消失。還有外國(guó)學(xué)者提到水楊酸在體內(nèi)代謝周期為數(shù)小時(shí)至數(shù)天[18]。然而，我們?cè)谂R床中面臨的患者多為相對(duì)長(zhǎng)期的耳鳴，并不會(huì)在短時(shí)間內(nèi)逐漸恢復(fù)。綜上，水楊酸誘導(dǎo)的耳鳴動(dòng)物模型似乎并不能很好的反映人類(lèi)的患病過(guò)程。

以上是國(guó)內(nèi)外以水楊酸誘導(dǎo)動(dòng)物耳鳴模型共同存在的問(wèn)題，目前尚無(wú)完善的解決方法及統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，仍需進(jìn)一步探索。

2 耳鳴造模效果的驗(yàn)證方法的缺陷

2.1 目前耳鳴模型檢驗(yàn)方法

表1 國(guó)內(nèi)耳鳴動(dòng)物模型總結(jié)Table 1 Summary about domestic animal models of tinnitus

由于耳鳴具有主觀性，所以加大了耳鳴造模效果的驗(yàn)證難度，動(dòng)物是否感受到耳鳴無(wú)法直觀獲得，目前多通過(guò)行為學(xué)方式進(jìn)行檢驗(yàn)。在巴甫洛夫經(jīng)典條件反射的基礎(chǔ)之上，Jastreboff等于1988第一次證明了水楊酸注射后的大鼠產(chǎn)生了耳鳴[4]。該模型應(yīng)用“飲水抑制”法，在背景噪音中，煩渴的大鼠可自由舔水，背景噪音停止，再舔水被電擊，使大鼠形成“聲音存在時(shí)飲水，安靜不飲水”的條件反射，其認(rèn)為注射水楊酸后，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在安靜環(huán)境中出現(xiàn)飲水行為，即說(shuō)明動(dòng)物產(chǎn)生了耳鳴。國(guó)內(nèi)許多學(xué)者模仿該行為學(xué)檢驗(yàn)方法，如王洪田等[10]通過(guò)“飲水抑制”法復(fù)制了耳鳴模型，并在此基礎(chǔ)上評(píng)價(jià)了某些藥物治療耳鳴的效果；賈明輝等[11]利用“飲水抑制”法原理，建議以“舔水時(shí)間”代替“舔水率”改良耳鳴動(dòng)物模型；陳觀印等[14]同樣應(yīng)用“飲水抑制”法原理，建立了低劑量水楊酸誘導(dǎo)耳鳴的動(dòng)物模型；陳抗松等[13]通過(guò)動(dòng)物“飲水抑制”法建立耳鳴模型，研究耳鳴動(dòng)物聽(tīng)性腦干反應(yīng)的改變，尋求耳鳴的客觀表現(xiàn)?？v然國(guó)內(nèi)許多學(xué)者在耳鳴造模方面做出相關(guān)研究，但查閱文獻(xiàn)可知，其方法均如出一轍，無(wú)創(chuàng)新之處，且存在如下諸多問(wèn)題。

2.2 國(guó)內(nèi)耳鳴模型檢驗(yàn)方法的不足

上述各研究造模成功的驗(yàn)證方式均為：實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在安靜狀態(tài)下飲水就說(shuō)明產(chǎn)生了耳鳴，但是其中有些問(wèn)題可能被忽視：1、進(jìn)食、飲水、趨利避害是動(dòng)物的本能，是多種非條件反射組合后的復(fù)雜行為，煩渴、饑餓或驚恐后出現(xiàn)飲水或進(jìn)食，不能單純認(rèn)為是經(jīng)過(guò)刻意訓(xùn)練形成的條件反射；2、動(dòng)物有較強(qiáng)的模仿能力，周?chē)榈陌踩嬎赡軙?huì)影響實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的飲水行為，進(jìn)而影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果；3、水楊酸會(huì)使中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)及受體發(fā)生改變，尤其是GABA、5-HT、谷氨酸、甘氨酸及其受體，從而影響神經(jīng)遞質(zhì)正常的功能，會(huì)危害大鼠的智力和記憶力等[5]，使大鼠忘記被電擊的經(jīng)歷，或者喪失了躲避危險(xiǎn)的意識(shí)，表現(xiàn)為對(duì)電擊的不畏懼，從而出現(xiàn)安靜環(huán)境中的飲水行為；4、大劑量水楊酸會(huì)導(dǎo)致大鼠聽(tīng)力下降[19]，影響其對(duì)周?chē)h(huán)境是否有聲音的判斷，也會(huì)對(duì)造模產(chǎn)生影響。5、動(dòng)物有一定的學(xué)習(xí)能力，但這種能力在各個(gè)試驗(yàn)動(dòng)物間有強(qiáng)弱差別，在國(guó)內(nèi)的文獻(xiàn)中，實(shí)驗(yàn)前均未對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行智力評(píng)估，只有少量文獻(xiàn)注意到了造模淘汰率的問(wèn)題[9,12]，其發(fā)現(xiàn)約有25%的試驗(yàn)動(dòng)物無(wú)法完成條件反射的建立從而被淘汰，而大量研究報(bào)道的造模成功率均為100%（見(jiàn)表1），這在試驗(yàn)過(guò)程中顯然很難完成，從而使一些并未很好建立條件反射的試驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)入到了研究當(dāng)中，勢(shì)必對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生一定的影響?？梢?jiàn)，利用“飲水抑制”法驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)動(dòng)物是否產(chǎn)生耳鳴仍需進(jìn)一步改進(jìn)。

2.3 以驚跳反射為基礎(chǔ)的耳鳴模型檢驗(yàn)方法

除條件反射外，國(guó)外目前應(yīng)用更多的是利用驚跳反射進(jìn)行耳鳴造模效果驗(yàn)證，這種方式在2006年被首次提出[20]，對(duì)比前者更客觀、更科學(xué)。

驚跳反射檢驗(yàn)耳鳴模型的原理為：突然出現(xiàn)的強(qiáng)烈刺激（強(qiáng)光、噪聲等）會(huì)使動(dòng)物出現(xiàn)一種防御性行為，表現(xiàn)為面部、頸部或骨骼肌的運(yùn)動(dòng)，這就叫驚跳反射。聽(tīng)覺(jué)驚跳反射（acoustic startle Response，ASR），即為突然的強(qiáng)聲刺激使骨骼肌快速收縮。在驚跳刺激前適當(dāng)?shù)臅r(shí)間內(nèi)給予一個(gè)合適的閾下刺激，可以抑制驚跳反射，即會(huì)使驚跳反射的反應(yīng)幅度縮小，潛伏期縮短，這種現(xiàn)象叫做前脈沖抑制（prepulse inhibition，PPI）。當(dāng)此閾下刺激為一個(gè)“無(wú)聲間隔（slient gap）”時(shí)，出現(xiàn)的PPI即為“間歇驚跳反射”（Gap-PPI）。

余新[21]指出以75 dB SPL的白噪聲為背景，115 dB SPL聲音（特定軟件系統(tǒng)發(fā)出，持續(xù)20ms）為驚跳刺激信號(hào)，在持續(xù)背景噪音中，給予動(dòng)物一定時(shí)程無(wú)聲間隔，而后繼續(xù)給予背景噪音60-160ms，此時(shí)再給予驚跳反射刺激信號(hào)（20ms 115 dB SPL），ASR振幅較無(wú)Gap時(shí)減小，檢測(cè)指標(biāo)為前刺激抑制率PPI%=PP/P×100%，P為無(wú)Gap時(shí)ASR振幅，PP為被Gap抑制后的ASR振幅。當(dāng)動(dòng)物產(chǎn)生耳鳴時(shí)，耳鳴就會(huì)填充這個(gè)間隔，使驚跳反射的抑制程度減小。誘導(dǎo)耳鳴的動(dòng)物對(duì)比無(wú)耳鳴的動(dòng)物，驚跳反射的抑制程度縮小，從而說(shuō)明耳鳴的存在，且抑制程度越小時(shí)的背景噪音與動(dòng)物產(chǎn)生的耳鳴頻率越相近。Yang等[16]通過(guò)水楊酸造模，當(dāng)背景音為16kHz時(shí)，給予50ms間隔，驚跳反射的幅度抑制程度最小，說(shuō)明水楊酸誘導(dǎo)動(dòng)物產(chǎn)生的耳鳴頻率可能集中在16kHz，而動(dòng)物自身的耳鳴填充了間歇。Mulders等[22]利用噪聲誘導(dǎo)耳鳴，通過(guò)Gap-PPI方式檢驗(yàn)，研究噪聲誘導(dǎo)耳鳴的豚鼠經(jīng)顱電刺激（rTMS）對(duì)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）表達(dá)的影響，探索耳鳴的機(jī)制、尋求耳鳴的治療方法；Krauss等[23]同樣應(yīng)用噪聲誘導(dǎo)耳鳴產(chǎn)生，通過(guò)Gap-PPI方法驗(yàn)證，得出銀杏葉提取物可減輕噪聲誘導(dǎo)沙鼠的耳鳴。

驚跳反射屬于動(dòng)物本能的防御性反射，不需要人為建立，不違反動(dòng)物正常習(xí)性，相對(duì)于利用條件反射進(jìn)行驗(yàn)證則更為客觀和可靠。但此種驗(yàn)證方法同樣存在一些欠缺，受閾下刺激的性質(zhì)、刺激給予的時(shí)機(jī)、閾下刺激與驚跳刺激間隔，以及動(dòng)物的年齡、經(jīng)驗(yàn)等心理及生理影響，仍有待于進(jìn)一步完善[20]。所以，目前耳鳴動(dòng)物模型的檢驗(yàn)尚無(wú)絕對(duì)可靠及完善的方法，新的理論及驗(yàn)證方式需要提出與認(rèn)證。

3 目前國(guó)內(nèi)耳鳴模型尚不足以支持臨床研究

合理的動(dòng)物模型是進(jìn)行后續(xù)研究的基礎(chǔ)，目前國(guó)內(nèi)的耳鳴動(dòng)物模型均利用水楊酸鈉誘導(dǎo)，利用“飲水抑制”法進(jìn)行驗(yàn)證，并在此基礎(chǔ)上研究某些治療方式對(duì)于耳鳴的效果，如有學(xué)者通過(guò)水楊酸造模后利用電針刺激不同穴位，發(fā)現(xiàn)大鼠ABR閾值的改變，得出電針刺激可減輕和治療耳鳴的結(jié)論[24]；還有些研究參考Jastreboff造模方法，利用補(bǔ)腎活血方及神經(jīng)干細(xì)胞移植聯(lián)合治療耳鳴大鼠模型，并認(rèn)為這種方法可以有效治療耳鳴[25]。此類(lèi)文章及結(jié)論有很多，就上述國(guó)內(nèi)耳鳴造模存在的不足，這些研究及結(jié)論是否合理與科學(xué)還需要進(jìn)一步的思考與研究。

4 問(wèn)題與展望

綜上所述，國(guó)內(nèi)耳鳴動(dòng)物模型的建立以水楊酸鈉作為動(dòng)物耳鳴的誘導(dǎo)劑，通過(guò)以“條件反射”為基礎(chǔ)的行為學(xué)方法檢驗(yàn)耳鳴的產(chǎn)生，促進(jìn)了耳鳴的研究，至今仍發(fā)揮不可替代的作用。但此類(lèi)模型發(fā)展到今天仍然存在一定的不足，造模方法較為單一，驗(yàn)證方式相對(duì)主觀。目前需要更多的基礎(chǔ)與臨床研究，以期建立更好的耳鳴動(dòng)物模型，從而服務(wù)于我們的科研和臨床工作。

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