加味香砂六君子湯防治大腸癌術(shù)后化學治療患者復發(fā)轉(zhuǎn)移臨床觀察

仝 欣，李 敏，徐 川，于小偉，方美花，陶智會

(上海市嘉定區(qū)中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，上海 201800)

傳統(tǒng)的手術(shù)、放射治療和化學治療是大腸癌主要的治療手段，也取得了較好療效，提高了患者的生活質(zhì)量，但30%～50%的結(jié)直腸癌患者術(shù)后會出現(xiàn)復發(fā)和轉(zhuǎn)移，因此，術(shù)后鞏固治療是防止大腸癌復發(fā)轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵[1-3]。2014年9月至2015年9月，筆者采用香砂六君子湯加味聯(lián)合化學治療對大腸癌術(shù)后患者進行干預，取得較好的臨床療效，現(xiàn)將結(jié)果匯報如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標準 按照中華人民共和國衛(wèi)生部醫(yī)政司《結(jié)直腸癌診療規(guī)范》[4]診斷大腸癌。臨床分期標準：依據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)/國際抗癌聯(lián)盟(UICC)修訂的大腸癌TNM分期[5]。

1.2 納入標準 ①經(jīng)病理學檢查、細胞學檢查確診為結(jié)直腸癌，術(shù)后1年內(nèi)采用化學治療；②TNM分期為Ⅱ、Ⅲ期；③年齡18～75歲，性別不限；④卡氏評分不少于60分，預計生存期在1年以上；⑤自愿參加臨床研究，并簽署知情同意書。

1.3 排除標準 ①不符合納入標準；②使用了影響本研究觀察指標的藥物及方案；③合并有嚴重心、腦、腎等疾??；④過敏體質(zhì)或已知對加味香砂六君子湯中藥物過敏者；⑤患者知情同意而未能按時服用加味香砂六君子湯，無法判斷療效，或資料不全等影響療效判斷者。

1.4 一般資料 2014年9月至2015年9月，選擇上海市嘉定區(qū)中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科門診及住院治療的大腸癌患者78例，采用完全隨機設(shè)計方法(按隨機數(shù)字表隨機分組)分為治療組和對照組，每組39例。對照組平均年齡(62.36±8.12)歲，男23例，女16例；直腸癌18例，結(jié)腸癌21例；TNM分期Ⅱ期17例，Ⅲ期22例；腺癌37例，黏液腺癌2例；采用FOLFOX4、FOLFOX6、艾恒+希羅達化學治療方案者分別有23、12、4例。治療組平均年齡(63.05±6.64)歲；男21例，女18例；直腸癌15例，結(jié)腸癌24例；TNM分期Ⅱ期11例，Ⅲ期28例；腺癌35例，黏液腺癌4例；采用FOLFOX4、FOLFOX6、艾恒+希羅達化學治療方案者分別有17、17、5例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(年齡：t=0.412，P=0.681；性別：χ2=0.209，P=0.648；部位：χ2=0.473，P=0.492；TNM分期：χ2=2.006，P=0.157；病理分型：χ2=0.181，P=0.671；化學治療方案：Z=1.253，P=0.210)，具有可比性。

2 方法

2.1 治療方法 兩組均給予化學治療方案：FOLFOX4方案(奧沙利鉑85 mg/m2，靜脈滴注，第1天；亞葉酸鈣200 mg/m2，靜脈滴注，第1～2天；5-氟尿嘧啶400 mg/m2，靜脈推注，第1～2天；5-氟尿嘧啶600 mg/m2，維持靜脈滴注22 h，每1～2 d 1次，14 d為1個周期)、FOLFOX6方案(奧沙利鉑85 mg/m2，靜脈滴注，第1天；亞葉酸鈣400 mg/m2，靜脈滴注，第1天；5-氟尿嘧啶400 mg/m2，靜脈推注，第1天；5-氟尿嘧啶2 400～3 000 mg/m2，維持靜脈輸注46 h，14 d為1個周期)或XELOX方案(奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注，第1天；卡培他濱850～1 000 mg/m2，每日2次，口服，第1～14天，21 d為1個周期)，均至少連用6個周期。治療組在化學治療的同時口服加味香砂六君子湯[石榴皮30 g，雞血藤24 g，黨參、茯苓、菟絲子、補骨脂各15 g，葛根12 g，白術(shù)、陳皮、法半夏、木香各10 g，砂仁(后下)、炙甘草各6 g]，每日1劑，分2次口服，至少口服6個月。對照組僅給予化學治療方案。

2.2 隨訪與研究終點觀察 無疾病進展生存時間(progression free survival，PFS)，即從進入治療開始記錄患者接受不同治療方案到患者疾病進展的時間間隔。本研究的隨訪方式采用入院復查、電話和信函三者相結(jié)合，從術(shù)后治療的第1天開始，其任何有記錄的病變進展(復發(fā)或轉(zhuǎn)移)之日或任何原因引起的死亡之日為研究終點；失訪患者觀察截止日期為最后一次隨訪時間。隨訪時間為2年，截至2017年9月。復發(fā)或轉(zhuǎn)移的界定方法：在定期復查時，因為患者出現(xiàn)腹痛、腹部腫塊、腸梗阻等臨床癥狀和體征，就診時被發(fā)現(xiàn)，或者因為癌胚抗原、CA199、CA125陽性，就診時被發(fā)現(xiàn)，再根據(jù)B型超聲、CT、PET-CT、磁共振以及纖維結(jié)腸鏡檢查結(jié)果，對病灶是否穩(wěn)定、有無復發(fā)或轉(zhuǎn)移等情況進行臨床確定。從術(shù)后治療的第一天開始，發(fā)生復發(fā)轉(zhuǎn)移為終止事件。

3 結(jié)果

本研究隨訪病例為78例，失訪6例，治療組失訪2例、對照組失訪4例。失訪原因：治療組1例失去聯(lián)系，1例拒服中藥；對照組2例失去聯(lián)系，2例入組后期開始口服中藥。兩組在隨訪截止時，均未出現(xiàn)死亡。治療組2例出現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移。1例首次出現(xiàn)局部復發(fā)，1例首次出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，遠處轉(zhuǎn)移部位包括淋巴結(jié)、肺。對照組8例出現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移，1例首次出現(xiàn)局部復發(fā)，7例首次出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，遠處轉(zhuǎn)移部位包括淋巴結(jié)、胸膜、腹膜、肺、骨、肝。

治療組1年累計無病生存率為97.44%，2年累計無病生存率為92.31%，對照組分別為94.87%、71.79%。兩組1年累計無病生存率比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.000，P=1.000)；兩組2年累計無病生存率比較，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.571，P=0.018)。

經(jīng)6～21個月的隨訪，對照組術(shù)后PFS為(21.2±5.1)個月，治療組術(shù)后PFS為(23.4±2.3)個月，兩組術(shù)后PFS比較，差異有統(tǒng)計學意義(t=2.361，P=0.021)。見圖1。

圖1 加味香砂六君子湯對大腸癌術(shù)后化學治療患者生存率的影響

4 討論

大腸癌屬于中醫(yī)學“臟毒”“腸蕈”“下痢”“癥積”等范疇，其病因為正氣虧虛、飲食不節(jié)或不潔、飲食過飽、肥甘厚味等傷及脾胃，痰濕內(nèi)生，毒邪蘊結(jié)，濕熱下注，腸絡(luò)瘀滯，形成積塊。手術(shù)及放射治療和化學治療雖能祛除毒邪，但對正氣的損傷更為嚴重?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》曰：“邪之所湊，其氣必虛”“正氣存內(nèi)，邪不可干”?！毒霸廊珪吩唬骸捌⒛I不足及虛弱失調(diào)之人，多有積聚之病?！逼⑻摬贿\或腎虛不化，精微失布，水濕停蓄，凝而不散，積久釀毒，濕、痰、毒、瘀互結(jié)，蘊阻腸腑，甚至再次形成積塊，在臨床上常常表現(xiàn)為大腸癌的復發(fā)和轉(zhuǎn)移[6-7]。因此，脾腎虛弱(損)是發(fā)病之本，并與腸癌術(shù)后的復發(fā)和轉(zhuǎn)移有密切關(guān)系。

香砂六君子湯源自《古今名醫(yī)方論》，由人參(現(xiàn)臨床多用黨參代替)、白術(shù)、茯苓、甘草、陳皮、半夏、砂仁、木香8味藥組成。加味香砂六君子湯在香砂六君子湯的基礎(chǔ)上加入補骨脂、菟絲子、雞血藤、葛根、石榴皮。前期臨床研究顯示，加味香砂六君子湯治療中晚期結(jié)腸癌患者能顯著提高化學治療完成率，改善生活質(zhì)量[8]。本研究結(jié)果表明，治療組1年累計無病生存率、2年累計無病生存率均較對照組高，尤其是2年累計無病生存率明顯高于對照組(P<0.05)，且治療組術(shù)后PFS明顯長于對照組(P<0.05)。這說明在結(jié)腸癌術(shù)后患者中，加味香砂六君子湯對于防止復發(fā)和轉(zhuǎn)移均具有較好的療效。加味香砂六君子湯以扶正為主，并且依據(jù)古方化裁而來，方中黨參、白術(shù)、茯苓、甘草益氣健脾，同時重用補骨脂、菟絲子、葛根溫補脾腎、助陽氣；并在方中加以陳皮、半夏、木香、砂仁燥濕化痰、和胃降逆；石榴皮溫澀固腸；雞血藤清熱、活血、通絡(luò)。

近年來多項研究顯示，益氣養(yǎng)血、健脾補腎等扶正治療，具有改善大腸癌術(shù)后患者免疫功能，延長生存期的作用，對患者預后具有一定的積極作用[9-12]。加味香砂六君子湯全方重在扶正，用藥以健脾益腎為主，其藥理作用機制可能與改善患者的免疫狀態(tài)相關(guān)，尚需進一步的實驗研究考證。另外，本研究以中醫(yī)“扶正不忘祛邪”“治未病”等學術(shù)思想為指導，用藥時間選在大腸癌術(shù)后尚未發(fā)生復發(fā)轉(zhuǎn)移之時，用藥處方在扶正基礎(chǔ)上加入一些具有除濕、化瘀、清熱、行氣等“祛邪”作用的中藥，這可能也是本方取得臨床療效的重要原因之一?？傊游断闵傲訙诜乐未竽c癌術(shù)后復發(fā)和轉(zhuǎn)移中具體重要的臨床價值，這給臨床正承受化學治療、靶向治療等西方醫(yī)學治療手段的中晚期大腸癌患者帶來了更多的希望，也可能為預防結(jié)直腸癌手術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移的中藥新藥開發(fā)奠定重要的藥效學基礎(chǔ)。

本研究尚存在一些不足之處。在今后的研究中本課題組將進一步擴大樣本量，延長隨訪時間，以進一步明確加味香砂六君子湯對大腸癌術(shù)后患者無進展生存期及總生存期的效果，并對其發(fā)揮療效的相關(guān)機制進一步探究。

參考文獻:

[1] ESTEVES F P, SCHUSTER D M, HALKAR R K.Gastrointestinal tract malignancies and positron emission tomography:an overview[J]. Semin Nucl Med,2006,36(2):169-181.

[2] MEYERHARDT J A, MAYER R J.Systemic therapy for colorectal cancer[J].N Engl Med, 2005, 352(5):476-487.

[3] TORRE L A,BRAY F,FERLAY J. Global Cancer Statistics,2012[J]. CA Cancer J Clin,2015,65(2):87-108.

[4] 中華人民共和國衛(wèi)生部.結(jié)直腸癌診療規(guī)范(2010年版)[J].中華外科雜志,2011,49(2):97-104.

[5] 索賓,高斯伯德羅維茲,維特金德.惡性腫瘤TNM分期[M].7版.天津:天津科技翻譯出版公司,2012:102-107.

[6] 王翠翠,何文婷,謝新梅,等.大腸癌中醫(yī)證型研究進展[J].新疆中醫(yī)藥,2013,31(1):78-81.

[7] 杜欣,楊宇飛,許云,等.中醫(yī)藥減少Ⅱ、Ⅲ期結(jié)直腸癌根治術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移的用藥規(guī)律分析[J].世界科學技術(shù):中醫(yī)藥現(xiàn)代化,2014,16(1):21-26.

[8] 仝欣,徐川,李敏,等.加味香砂六君子湯對大腸癌術(shù)后化療患者生存質(zhì)量的影響[J].云南中醫(yī)學院學報,2017,40(1):37-40.

[9] 錢垠,黃欣,劉青.健脾中藥對結(jié)直腸癌術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移的干預作用[J].中國中醫(yī)藥信息雜志,2009,16(1):80-81.

[10] 劉云霞,蔣沈君,匡唐洪,等.益氣補腎口服液抗大腸癌術(shù)后轉(zhuǎn)移復發(fā)的臨床觀察[J].中華中醫(yī)藥學刊,2007,25(5):1072-1073.

[11] 黎治平,曾紀權(quán),胡愛民.氣血雙補法聯(lián)合化療對結(jié)直腸癌術(shù)后復發(fā)、轉(zhuǎn)移預防的臨床研究[J].實用癌癥雜志,2010,25(6):618-620.

[12] 王文海,龔航軍,李佳,等.中醫(yī)辨證治療140例中晚期大腸癌術(shù)后患者的臨床分析[J].上海中醫(yī)藥大學學報,2010,24(6):43-46.

(收稿日期：2017-11-10；編輯：姚實林)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the clinical effect of Jiawei Xiangsha Liujunzi Decoction in the prevention and treatment of recurrence and metastasis in patients receiving chemotherapy after surgery for colorectal cancer.MethodsA total of 78 patients who underwent surgery for colorectal cancer were enrolled from September 2014 to September 2015 and randomly divided into treatment group and control group, with 39 patients in each group. The patients in the control group were given conventional chemotherapy for at least six consecutive cycles, and those in the treatment group were given oral Jiawei Xiangsha Liujunzi Decoction in addition to the conventional chemotherapy. The patients were followed up for two years; the primary endpoint was recurrence and metastasis after surgery for colorectal cancer, and the secondary endpoint was death due to any cause. The Kaplan-Meier method was used to investigate the difference in cumulative survival rate after surgery for colorectal cancer.ResultsCompared with the control group, the treatment group had a higher 1-year cumulative disease-free survival rate (97.44%vs94.87%,χ2=0.000,P=1.000), a significant increase in 2-year cumulative disease-free survival rate (92.31%vs71.79%,χ2= 5.571,P=0.018), and significant prolongation of progression-free survival (23.4±2.3 monthsvs21.2±5.1 months,t=2.361, P=0.021).ConclusionIn patients receiving chemotherapy after surgery for colorectal cancer, Jiawei Xiangsha Liujunzi Decoction can effectively reduce recurrence and metastasis rates and improve postoperative survival time.

[Keywords] Colorectal cancer; Xiangsha Liujunzi Decoction; Survival analysis