中醫(yī)藥治療肺癌作用機(jī)制研究進(jìn)展

李白坤，湛宇燦，李慶林，朱繼民

(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院，安徽 合肥 230012；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)科研實(shí)驗(yàn)中心，安徽 合肥 230038)

惡性腫瘤是當(dāng)前危害人類健康的重大疾病之一，是僅次于心血管疾病的第二大死亡原因。惡性腫瘤的發(fā)病率及病死率一直居高不下，2015年全球范圍內(nèi)有1 750萬惡性腫瘤患者，死亡870萬[1]。肺癌是目前發(fā)病率和病死率均居首位的惡性腫瘤，2014年中國(guó)因肺癌死亡的人數(shù)高達(dá)62.6萬[2]。70%以上的患者在首次診斷為肺癌時(shí)就已經(jīng)是晚期，肺癌的5年生存率不足20%[3]。目前，針對(duì)惡性腫瘤的主要治療手段仍然是手術(shù)、放射治療和化學(xué)治療，但化學(xué)治療在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也破壞正常細(xì)胞，不良反應(yīng)較大，且療效也不夠理想。此外，靶向藥物和免疫治療也已運(yùn)用于腫瘤的治療，但靶向藥物有較強(qiáng)的針對(duì)性，僅對(duì)具備特定分子的惡性腫瘤產(chǎn)生作用。因此，尋找更安全有效的抗腫瘤藥物很有必要。

1 中醫(yī)藥治療肺癌

1.1 中醫(yī)治療腫瘤的理念 2006年WHO將癌癥定義為可控可治的慢性疾病[4]，越來越多的研究開始關(guān)注是否可帶瘤生存，這為中醫(yī)藥治療癌癥提供了一定的理論基礎(chǔ)?；谥嗅t(yī)理論運(yùn)用中醫(yī)藥扶正祛邪，通過扶助正氣，提高患者身體功能，抑制腫瘤發(fā)展，以達(dá)到提高生存率及延長(zhǎng)生存期的目的。帶瘤生存反映了中醫(yī)療法的特色和優(yōu)勢(shì)，是中醫(yī)姑息療法的核心，對(duì)于放射治療和化學(xué)治療效果不佳的晚期患者和老年患者，中醫(yī)藥姑息療法是目前最主要的治療手段，并且在腫瘤早期就進(jìn)行姑息療法可以減輕患者痛苦，提高治療效果[5]。

1.2 中藥治療肺癌的療效 實(shí)驗(yàn)和臨床研究結(jié)果顯示，中藥單體及中藥復(fù)方，均具有明顯的治療肺癌作用。朱麗華等[6]將60例晚期肺癌患者分為中醫(yī)治療組和非中醫(yī)治療組，對(duì)中醫(yī)治療組患者運(yùn)用肺癌中醫(yī)臨床路徑的中醫(yī)治療方法，辨證施予中藥湯劑口服及中藥注射液靜脈滴注，并且配合隔姜灸和穴位敷貼等外治法；對(duì)非中醫(yī)治療組患者不嚴(yán)格按照中醫(yī)臨床路徑的中醫(yī)治療方法，僅由醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)用藥并且不給予外治法。結(jié)果中醫(yī)治療組中醫(yī)癥狀評(píng)分明顯低于治療前和非中醫(yī)治療組。羅家江[7]將100例晚期非小細(xì)胞肺癌患者分為中西醫(yī)結(jié)合組和單純化學(xué)治療組，單純化學(xué)治療組患者采用長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合卡鉑以及長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑治療，中西醫(yī)結(jié)合組患者在單純化學(xué)治療組的基礎(chǔ)上增加中醫(yī)辨證分型治療，每日口服2次中藥湯劑，結(jié)果顯示，中西醫(yī)結(jié)合組的平均生存期和1年存活率均高于單純化學(xué)治療組，且不良反應(yīng)小。

沈水杰等[8]研究發(fā)現(xiàn)，養(yǎng)肺控瘤方(藥物組成為黃芪、生曬參、北沙參、薏苡仁、白花蛇舌草、仙鶴草)能顯著抑制Lewis晚期肺癌小鼠腫瘤生長(zhǎng)(P<0.05)。HU等[9]研究發(fā)現(xiàn)，100 mg葛根素抑制腫瘤體積的效果顯著優(yōu)于其他劑量(P<0.01)。CHENG等[10]研究發(fā)現(xiàn)40 mg皂角皂苷抑制腫瘤體積和質(zhì)量的效果顯著(P<0.01)。JIANG等[11]觀察發(fā)現(xiàn)，200 mg木犀草素對(duì)腫瘤體積和質(zhì)量的抑制效果明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)。

2 中草藥改善抗腫瘤藥物耐藥性

抗腫瘤藥物的耐藥性是影響患者療效的主要原因之一，研究顯示中草藥與抗腫瘤藥物合用可以有效地減輕藥物耐藥性，提高治療效果。

2.1 藤黃酸 藤黃酸是一種提取自中藥藤黃的化合物，被證實(shí)可以降低多種抗腫瘤藥物的耐藥性。藤黃酸與埃羅替尼聯(lián)用可抑制FGFR信號(hào)通路中多種激酶的磷酸化，降低埃羅替尼的耐藥性，誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞的死亡，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)[12]。

2.2 燈盞乙素 順鉑作為一線抗腫瘤藥物，被廣泛應(yīng)用于多種腫瘤的治療，但是由于其耐藥性而常常導(dǎo)致達(dá)不到預(yù)期的治療效果。研究證實(shí)，提取自燈盞細(xì)辛的黃酮類化合物燈盞乙素可以提升順鉑誘導(dǎo)的caspase-3激活，通過激活ERK介導(dǎo)的p53信號(hào)通路增加細(xì)胞凋亡，促進(jìn)順鉑引起的細(xì)胞毒性自噬，還可以下調(diào)p-AKT、c-met的表達(dá)，抑制c-met/AKT信號(hào)通路，導(dǎo)致A549細(xì)胞自噬并且提升順鉑對(duì)肺癌細(xì)胞的易感性，降低順鉑在小鼠體內(nèi)的毒性[13]。

2.3 天花粉蛋白 腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL)具有良好的抗腫瘤作用，但是50%以上的肺癌細(xì)胞對(duì)TRAIL相關(guān)藥物具有耐藥性，天花粉蛋白是一種提取自天花粉的Ⅰ型核糖體失活蛋白，經(jīng)證實(shí)其可以提高TRAIL的敏感性。天花粉蛋白與TRAIL藥物聯(lián)合使用可抑制抗TRAIL細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，上調(diào)死亡受體在肺癌細(xì)胞的表達(dá)及再分配[14]。天花粉蛋白還可以有選擇性地誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，維持正常細(xì)胞存活。

2.4 薯蕷皂苷 薯蕷皂苷提取自中草藥穿龍薯蕷，可以通過GABI信號(hào)通路下調(diào)SHP2表達(dá)水平，同時(shí)抑制MEK/ERK及PI3K/Akt信號(hào)通路的激活，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡并抑制抗TKIs細(xì)胞的增殖及細(xì)胞活力，逆轉(zhuǎn)酪氨酸酶抑制劑相關(guān)藥物的耐藥性[15]。

2.5 厚樸酚 提取自中草藥厚樸的化合物厚樸酚通過誘導(dǎo)HSP90蛋白溶酶體降解及保護(hù)性自噬，導(dǎo)致對(duì)抗腫瘤藥物吉非替尼產(chǎn)生耐藥性的細(xì)胞死亡，從而降低吉非替尼耐藥性，提高抗腫瘤效果[16]。

3 中醫(yī)藥抗腫瘤的作用機(jī)制

3.1 調(diào)控細(xì)胞凋亡 miRNAs是參與多種生物過程的小型非編碼RNAs，如增殖、凋亡、分化及腫瘤發(fā)生。miR-34a可以控制抑癌基因p53，而MDM4是miR-34a-5p的直接靶點(diǎn)之一。調(diào)控細(xì)胞凋亡是中醫(yī)藥抗腫瘤的主要作用機(jī)制之一，如木犀草素是一種存在于多種植物中的天然黃酮類化合物，研究證實(shí)其可以通過靶向MDM4來調(diào)控miR-34a-5p，使p53、p21、Bax蛋白表達(dá)增加，激活caspase-3和caspase-9，通過多途徑抑制腫瘤生長(zhǎng)并引發(fā)凋亡[11]。此外，雪松醇是一種在雪松、杜松油中廣泛存在的倍半萜醇，其可以抑制p-mToR、p-P7os6K蛋白表達(dá)，增加ULK1、p-ULK1和LC3的表達(dá)，并且通過PI3K/Akt信號(hào)通路增加ROS生成，減少線粒體跨膜電位造成線粒體功能障礙，從而抑制A549細(xì)胞生長(zhǎng)增殖及誘導(dǎo)凋亡[17]。皂角皂苷可以抑制PI3K/Akt信號(hào)通路和MAPK信號(hào)通路，激活caspase-3和caspase-9，通過線粒體內(nèi)源凋亡途徑抑制肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖[10]。麥冬皂苷D是一種提取自麥冬的甾體類化合物，可以誘導(dǎo)白細(xì)胞介素6來抑制NF-κB，抑制p65核易位和磷酸化，抑制AP-1調(diào)控的下游致癌蛋白的激活，降低COX-2、Bcl-x2、IAP-2、MMP-9的表達(dá)水平，并且麥冬皂苷和紫杉醇合用可以加強(qiáng)紫杉醇對(duì)肺癌細(xì)胞A549的凋亡效果[18]。姜黃素提取自根莖類中草藥姜黃，可以通過增加SOCS1、SOCS3的表達(dá)水平負(fù)調(diào)控STAT3，從而增加FOXA2的表達(dá)水平，并且可以上調(diào)caspase-3和caspase-7及Bax蛋白來誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和抑制增殖[19]。

3.2 調(diào)控細(xì)胞自噬 調(diào)控細(xì)胞自噬也是中醫(yī)藥抗腫瘤的主要作用機(jī)制之一，如肉葉蕓香堿(從植物駱駝蓬的種子中提取的化合物)可以誘導(dǎo)CHK1磷酸化，增加Bax、caspase-3、PARP表達(dá)，減少Bcl-2、LC3B的表達(dá)水平，誘導(dǎo)凋亡并抑制自噬，并且其可以有選擇性地針對(duì)肺癌細(xì)胞[20]。穿心蓮內(nèi)酯(提取自中草藥穿心蓮)可以提高LC3-Ⅰ、LC3-Ⅱ和p62的表達(dá)水平，抑制細(xì)胞自噬[21]?？喽箟A(提取自中藥苦豆子)通過上調(diào)抑癌基因p62和下調(diào)Beclin-1的表達(dá)水平，抑制自噬并且提升化學(xué)治療的敏感性[22]。

3.3 其他途徑 除了調(diào)控細(xì)胞凋亡和自噬外，中醫(yī)藥還可通過其他途徑發(fā)揮抗腫瘤作用。研究顯示，中藥復(fù)方補(bǔ)肺湯(黃芪、紫菀、桑白皮、地黃、黨參、五味子)可以抑制APE1信號(hào)通路及APE1 mRNA表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞DNA修復(fù)及增加DNA損傷，從而達(dá)到抗腫瘤效果[23]。半枝蓮可通過調(diào)節(jié)EGFR信號(hào)通路抑制EGFR基因和蛋白表達(dá)，下調(diào)mTOR、p38MAPK、cyclin D1表達(dá)，激活p53信號(hào)通路，對(duì)肺癌A549細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性，達(dá)到抗腫瘤效果[24]。魚藤素(提取自西非灰毛豆的魚藤酮類化合物)可以降低MMP-2/-9、SOS1、RhoA、p-Akt、p-JNK、NF-κB(p65)和uPA的表達(dá)，增加p-ERK1/2、p-p38的表達(dá)，調(diào)節(jié)MAPK和NF-κB信號(hào)通路，抑制肺癌H292細(xì)胞生長(zhǎng)及遷移[25]。木犀草苷可抑制PI3K/Akt/mTOR/p70S6K信號(hào)通路，誘導(dǎo)G0/G1細(xì)胞周期阻滯，減少cyclin D1、CDK4表達(dá)，抑制A549、H292細(xì)胞活力[26]。

4 小結(jié)

從中醫(yī)藥中尋求惡性腫瘤的有效治療方案，提高患者的生活質(zhì)量、延長(zhǎng)其生存期已成為腫瘤治療的一個(gè)新熱點(diǎn)。研究顯示，中藥治療肺癌效果明顯，且能較好地改善常用抗腫瘤藥物的耐藥性，增強(qiáng)臨床療效。中藥抗腫瘤的作用機(jī)制復(fù)雜，目前尚未完全闡明，其有效性可能與其誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和抑制細(xì)胞自噬等機(jī)制有關(guān)。中醫(yī)藥在肺癌治療方面有廣闊的應(yīng)用前景，但是關(guān)于中醫(yī)藥抗腫瘤作用的臨床研究尚不多見，中醫(yī)藥抗腫瘤的機(jī)制仍有待闡明。對(duì)中醫(yī)藥抗腫瘤作用機(jī)制進(jìn)行探索，尋求更加安全有效的抗腫瘤中醫(yī)藥治療方案仍是未來重要的研究方向。

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