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    急性早幼粒細(xì)胞白血病不同PML/RARa亞型的臨床特點(diǎn)分析

    2018-07-05 07:41:16邢宏運(yùn)李曉明吳鵬強(qiáng)
    重慶醫(yī)學(xué) 2018年16期
    關(guān)鍵詞:差異分析

    馬 濤,邢宏運(yùn),李曉明,吳鵬強(qiáng)

    (西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院血液內(nèi)科,四川瀘州 646000)

    急性早幼粒細(xì)胞白血病(acute promyelocytic leukemia,APL)約占急性髓系白血病的10%,早期易合并彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC),出現(xiàn)嚴(yán)重出血導(dǎo)致患者死亡,在全反式維A酸(all-trans retinoic acid,ATRA)及三氧化二砷(arsenic trioxide,ATO)應(yīng)用后,已成為預(yù)后良好的亞型,但仍有部分患者早期難以緩解,出現(xiàn)早期復(fù)發(fā)、嚴(yán)重并發(fā)癥甚至死亡[1-2]。APL特征性的遺傳學(xué)改變?yōu)閠(15;17),存在早幼粒細(xì)胞白血病-維A酸受體α(PML-RARa)融合基因,PML-RARa分為3種亞型,即長(zhǎng)型(L型、bcr1)、變異型(V型、bcr2)和短型(S型、bcr3)[3]。本研究對(duì)本科收治的PML-RARa分型明確的49例APL患者臨床資料進(jìn)行回顧性分析,現(xiàn)報(bào)道如下。

    1 資料與方法

    1.1一般資料 收集2014年6月至2017年7月本院收治的初診APL患者72例,選取其中PML-RARa基因分型明確且治療規(guī)范的49例APL患者進(jìn)行分析,其中男30例,女19例,中位年齡36.8歲(14~79歲)。以上患者均經(jīng)形態(tài)學(xué)、遺傳學(xué)、多重逆轉(zhuǎn)錄-PCR(RT-PCR)檢測(cè)確診,39例行免疫學(xué)分析。其中L型37例(75.51%),V型1例(2.04%),S型11例(22.45%)。初診白細(xì)胞(WBC)計(jì)數(shù)(0.34~97.27)×109/L,血紅蛋白(Hb)23~124 g/L,血小板(PLT)計(jì)數(shù)(3~84)×109/L,凝血酶原時(shí)間(PT)11.9~21.0 s,活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)20.0~56.5 s,纖維蛋白原(Flb)(0.58~5.59)g/L,乳酸脫氫酶(LDH)194.8~3 091.8 U/L。所有患者確診后進(jìn)行分層:低危組4例,治療前WBC≤10×109/L,PLT>40×109/L;中危組29例,治療前WBC≤10×109/L,PLT≤40×109/L;高危組16例,治療前WBC>10×109/L[4-5]。

    1.2方法

    1.2.1資料收集與分析 所有患者行骨髓穿刺涂片進(jìn)行細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查,取骨髓標(biāo)本,行染色體核型分析,采用PCR法檢測(cè)PML-RARa 3個(gè)亞型的轉(zhuǎn)錄水平,采用6色流式行免疫表型分型,采用二代測(cè)序檢測(cè)FLT3-ITD及FLT3-TKD基因突變(送杭州艾迪康醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心檢測(cè))。

    1.2.2治療方案 低、中危組首選ATO 10 mg/d靜脈滴注+ATRA 25~40 mg·m-2·d-1口服,根據(jù)患者的一般情況、有無(wú)其他基因突變考慮±蒽環(huán)類藥物。高危組若存在高白細(xì)胞血癥,首選大量補(bǔ)液加砷劑、小劑量化療、羥基脲降低WBC計(jì)數(shù)后,再予以ATRA±蒽環(huán)類藥物治療;若無(wú)高白細(xì)胞血癥,予以砷劑+ ATRA±蒽環(huán)類藥物治療。所有治療過(guò)程中需注意堿化水化、血制品支持、保護(hù)重要臟器等對(duì)癥處理。緩解后行腰椎穿刺+鞘內(nèi)注射預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病。行2次蒽環(huán)類藥物±阿糖胞苷強(qiáng)化2個(gè)療程。維持治療使用ATRA 14 d,間歇14 d,使用亞砷酸14 d,休息14 d;共完成5個(gè)循環(huán)。最后進(jìn)入隨訪階段。

    1.2.3療效判斷 療效判斷參考髓系白血病療效判定標(biāo)準(zhǔn),包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)及未緩解(NR)[6]。

    1.2.4隨訪 自確診之日隨訪至死亡或2017年7月,中位隨訪時(shí)間為13.4個(gè)月(0.1~36.0個(gè)月)。

    2 結(jié) 果

    2.1患者危險(xiǎn)分層、早期死亡(ED)原因及1療程緩解情況 3種PML-RARa亞型患者的危險(xiǎn)分層、ED、1療程緩解情況見(jiàn)表1。49例患者中ED 6例,占12.24%,其中低?;颊?例,占25.00%(1/4),為79歲老年男性患者;中?;颊?例,占6.89%(2/29);高?;颊?例,占18.75%(3/16)。ED的患者中S型3例,占全部S型患者的27.27%(3/11),3例(27.27%)死于顱內(nèi)出血;L型3例,占全部L型患者的8.11%(3/37),2例(5.4%)死于顱內(nèi)出血, 1例(2.56%)死于肺部感染;V型無(wú)患者發(fā)生ED;L型與S型患者ED發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.84,P>0.05)。1療程完全緩解率:L型患者70.27%(26/37),V型患者100.00%(1/1),S型患者72.72%(8/11);2療程均達(dá)CR,僅1例患者達(dá)CR后復(fù)發(fā),經(jīng)再次治療后達(dá)CR。

    表1 3種PML-RARa亞型患者的危險(xiǎn)分層、ED原因及1療程緩解比較(n)

    2.2患者的FLT3基因突變及伴附加染色體異常情況 3種PML-RARa亞型患者的FLT3基因突變、伴附加染色體異常情況見(jiàn)表2。49例患者中發(fā)生FLT3突變9例,占18.36%;其中FLT3-ITD 7例,占14.28%(7/49),L型8.11%(3/37),S型36.37%(4/11),V型0例,S型與L型相比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.43,P<0.05);FLT3-TKD 2例,L型5.40%(2/37),S型0例,V型0例,S型與L型相比,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.59,P>0.05)。伴附加染色體異常的患者共9例,L型21.62%(8/37),V型0例,S型9.09%(1/11),S型與L型比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.78,P>0.5)。

    表2 3種PML-RARa亞型患者的FLT3基因突變及伴附加染色體異常情況(n)

    *:P<0.05,與S型比較

    2.3患者臨床血液學(xué)指標(biāo)情況 3種PML-RARa亞型患者的WBC、PLT計(jì)數(shù),Hb、Flb、LDH水平及PT、APTT情況見(jiàn)表3。其中,L型Fib水平為1.90(1.11,2.49)g/L,S型Fib水平為0.91(0.71,1.68)g/L,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-2.680,P=0.007)。

    2.4患者的免疫表型 3種PML-RARa亞型患者的免疫表型分析見(jiàn)表4。L型患者CD34陽(yáng)性率為16.66%(5/30),S型患者為62.50%(5/8),S型與L型比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.84,P<0.05);L型患者HLA-DR陽(yáng)性率為26.66%(8/30),S型為12.50%(1/8),S型與L型比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.70,P<0.5);L型患者CD56陽(yáng)性率為6.66%(2/30),S型為37.50%(3/8),S型與L型比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.25,P<0.05);L型患者中CD34/HLA-DR共陽(yáng)者陽(yáng)性率為10.00%(3/30),S型為12.50%(1/8);L型患者中CD34/CD56共陽(yáng)者陽(yáng)性率為3.33%(1/30),S型為12.50%(1/8)。

    表3 3種PML-RARa亞型患者的臨床血液學(xué)指標(biāo)情況(M)

    *:P<0.05,與S型比較

    表4 3種PML-RARa亞型患者的免疫表型分析

    *:P<0.05,與S型比較

    2.5患者的生存分析 3種PML-RARa亞型患者的生存分析見(jiàn)圖1。L型患者的1年生存率及2年生存率均為91.9%,S型患者的1年生存率及2年生存率均為72.7%,V型例數(shù)較少,不做比較;L型患者中位生存時(shí)間為33個(gè)月,95%CI為29~36個(gè)月,S型患者中位生存時(shí)間為20個(gè)月,95%CI為13~27個(gè)月;L型患者及S型患者生存率Log-Rank檢驗(yàn),差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.888,P=0.089),但L型患者生存率高于S型患者。

    圖1 3種PML-RARa亞型患者的生存分析

    3 討 論

    APL是目前治療效果最好的急性髓系白血病(AML),其具有特殊的染色體及基因改變[7],PML的斷裂位點(diǎn)不同導(dǎo)致PML-RARa產(chǎn)生了3種不同的亞型。本研究中,L、S、V 3種亞型分別占75.51%、22.45%、2.04%,以L型最常見(jiàn),V型最少見(jiàn),與國(guó)內(nèi)王迎等[8]報(bào)道的62.0%、27.8%、10.2%相似,而KUCHENBAUER等[9]報(bào)道L型與S型比例大致相等,L、S、V型比例分別為49%、48%、3%,可能與人種差異及選擇偏移相關(guān)。

    目前APL的療效好,但極易合并嚴(yán)重凝血功能障礙致嚴(yán)重出血,尤其是顱內(nèi)出血,從而導(dǎo)致患者發(fā)生ED。本研究12.24%的患者出現(xiàn)ED,L型及S型各占50%,主要死亡原因?yàn)閲?yán)重出血、嚴(yán)重感染、白細(xì)胞瘀滯癥、腫瘤細(xì)胞溶解綜合征等,其中以顱內(nèi)出血為首要死亡原因,且很多患者的ED與其耽誤診治時(shí)間密切相關(guān)。LOU等[10]研究顯示,526例APL患者出現(xiàn)38例ED,占7.2%,并通過(guò)多因素分析提出了Sanz分層[4]的改進(jìn)版,低危(WBC≤10×109/L,PLT≤40×109/L),中危(WBC/PLT≤0.2,且年齡≤60歲,不在低危組中),高危(WBC/PLT≥0.2,或年齡≥60歲,不在低危組和極高危組中),極高危(WBC≥50×109/L);其ED發(fā)生率分別為0、0.6%、12.8%、41.2%,該分層將年齡完善入APL的預(yù)后分層,顯得更加客觀。本研究也觀察到1例79歲的高齡患者,雖是低危組,但仍出現(xiàn)ED。HOU等[11]的研究提示ED發(fā)生率為16.2%(35/216),主要與出血、分化綜合征、感染相關(guān)。HE等[12]研究發(fā)現(xiàn)128例APL患者中有26例出現(xiàn)ED,占20.3%,S型的比例達(dá)69.23%(18/26),CD34陽(yáng)性患者占65.38%(17/26),主要死亡原因?yàn)槟X出血,其研究提示高WBC、低Flb、M3v、CD34+及S型與患者ED的發(fā)生明顯相關(guān)。本研究亦發(fā)現(xiàn)S型患者的ED發(fā)生率高于L型患者,分別為27.27%及8.11%,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在Flb水平上,S型患者為0.91(0.71,1.68)g/L,L型為1.90(1.11,2.49)g/L,二者差異有統(tǒng)計(jì)意義(P<0.05),而低纖維蛋白原血癥被認(rèn)為是導(dǎo)致嚴(yán)重出血進(jìn)而發(fā)生ED的原因之一[12],S型患者ED發(fā)生率高可能與其低纖維蛋白原血癥相關(guān)。

    FLT3-ITD突變被認(rèn)為是AML預(yù)后不良的因素之一[13],但其對(duì)APL預(yù)后的影響尚有爭(zhēng)議[14]。POIRé等[15]對(duì)245例新診斷的成人APL進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)FLT3突變率為48%,F(xiàn)LT3-ITD突變率為31%,均高于本研究結(jié)果。本研究中FLT3突變率為18.36%,F(xiàn)LT3-ITD突變率為14.28%,與王迎等[8]報(bào)道的FLT3-ITD突變率為12.1%相似,可能與人種差異或選擇偏倚相關(guān)。POIRé等[15]認(rèn)為,F(xiàn)LT3-ITD對(duì)緩解率、誘導(dǎo)死亡率、總生存時(shí)間及無(wú)病生存時(shí)間無(wú)影響。但有的學(xué)者認(rèn)為,F(xiàn)LT3-ITD突變可能引起高白細(xì)胞血癥,導(dǎo)致APL患者的預(yù)后更差,引起更高的誘導(dǎo)死亡率[16-17]。馬榮軍等[18]亦認(rèn)為CD34陽(yáng)性及FLT3-ITD突變是APL的潛在預(yù)后不良因素。本研究提示,F(xiàn)LT3-ITD突變L型占8.11%,S型占36.37%,V型0例,S型與L型相比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),S型患者FLT3-ITD的突變率高,預(yù)后可能欠佳。

    大量學(xué)者的研究表明,免疫表型中CD34陽(yáng)性及CD56陽(yáng)性是APL預(yù)后不良因素[15,18-20]。本研究中L型患者CD34陽(yáng)性率為16.66%,S型患者為62.5%, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);L型患者CD56陽(yáng)性率為6.66%,S型為37.50%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),S型患者的預(yù)后可能欠佳。

    在使用相似治療的情況下,本研究對(duì)3種PML-RARa亞型患者的生存時(shí)間進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)L型患者的1年及2年生存率均為91.9%,S型患者的1年及2年生存率均為72.7%,L型患者生存率高于S型患者,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.888,P=0.089)。

    綜上所述,PML-RARa 3種不同亞型的臨床特點(diǎn)并不一致,本文主要分析對(duì)比了S型患者與L型患者的相關(guān)資料,提示S型患者的1年及2年生存率低于L型患者,ED發(fā)生率高于L型患者,在同等危險(xiǎn)度分層下,S型患者的預(yù)后可能較L型患者差。在臨床資料的對(duì)比上發(fā)現(xiàn),可能與S型的Flb水平低于L型患者,F(xiàn)LT3-ITD突變率、CD34陽(yáng)性率及CD56陽(yáng)性率均高于L型患者相關(guān)。而RUIZ-ARGüELLES等[21]及TAN等[22]的研究發(fā)現(xiàn),可能由于在APL發(fā)生過(guò)程中因PML-RARa融合基因斷裂位點(diǎn)不同(S型為外顯子6,L型為內(nèi)含子6)導(dǎo)致不同亞型對(duì)ATRA的敏感性不同,從而患者出現(xiàn)不同的預(yù)后,其亦認(rèn)為L(zhǎng)型相較于S型預(yù)后好。但仍需大量數(shù)據(jù)對(duì)不同PML/RARa亞型患者臨床特點(diǎn)是否存在差異做進(jìn)一步分析,并在現(xiàn)有分層的基礎(chǔ)上進(jìn)一步判斷預(yù)后,指導(dǎo)APL患者的個(gè)體化治療。

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