烏司他丁減輕腹腔鏡結(jié)腸癌根治術(shù)后炎癥反應(yīng)：基于傾向評(píng)分匹配的回顧性研究

王涌鋼 何沐蓉 林春水

南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院麻醉科（廣州510515）

近年來(lái)結(jié)腸癌發(fā)病率上升及腹腔鏡技術(shù)的推廣，腹腔鏡下結(jié)腸癌根治術(shù)的開(kāi)展越來(lái)越普遍。腹腔鏡手術(shù)較開(kāi)腹手術(shù)雖然有皮膚切口小、感染率低、出血少、術(shù)后腸梗阻發(fā)生率低等優(yōu)勢(shì)［1-2］，但腔鏡手術(shù)過(guò)程中二氧化碳人工氣腹及特殊體位（如Trendelenburg體位）會(huì)對(duì)機(jī)體的呼吸及循環(huán)產(chǎn)生較大的影響，影響心輸出量及多個(gè)內(nèi)臟器官的血流灌注并引起高碳酸血癥［3-4］，造成氧化應(yīng)激。建立氣腹以及氣腹突然消失的兩個(gè)過(guò)程引起的缺血再灌注損傷被認(rèn)為是腹腔鏡手術(shù)中氧化應(yīng)激的主要原因［5］，這種應(yīng)激反應(yīng)能激活體內(nèi)多種炎癥因子的過(guò)表達(dá)，甚至造成不良預(yù)后。蛋白酶抑制劑烏司他丁，能夠抑制中性粒細(xì)胞的激活并下調(diào)多種促炎因子的表達(dá)，在各種消化道腫瘤手術(shù)中有廣泛的應(yīng)用：可改善腹腔鏡結(jié)直腸癌患者術(shù)后免疫功能并減輕對(duì)肝腎功能影響［6-7］，減少腹腔鏡直腸癌手術(shù)患者促炎性因子的釋放且對(duì)腸黏膜有一定的保護(hù)作用［8］，減輕胃癌手術(shù)患者術(shù)后炎癥反應(yīng)［9］。而烏司他丁在腹腔鏡結(jié)腸癌手術(shù)中的臨床作用鮮有報(bào)道。本研究首次采用傾向評(píng)分匹配，通過(guò)回顧性分析，探討圍術(shù)期應(yīng)用烏司他丁對(duì)腹腔鏡結(jié)腸癌手術(shù)患者術(shù)后抗炎作用等臨床結(jié)果的影響，以指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2015年1月至2017年9月期間在我院行腹腔鏡結(jié)腸癌根治術(shù)、18歲及以上的擇期手術(shù)患者，均于術(shù)前經(jīng)內(nèi)鏡檢查取活檢病理證實(shí)并診斷原發(fā)性結(jié)腸癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或合并其他惡性腫瘤；（2）術(shù)中改變手術(shù)方式中轉(zhuǎn)開(kāi)腹或行其他器官聯(lián)合切除；（3）術(shù)中輸血；（4）因腫瘤相關(guān)并發(fā)癥，包括但不限于腫瘤急性出血、急性梗阻或破裂穿孔等行急診手術(shù)者；（5）術(shù)前及術(shù)中應(yīng)用類固醇激素者。根據(jù)以上納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，共454例納入本研究?；颊叩幕拘畔⒓皣g(shù)期臨床檢驗(yàn)數(shù)據(jù)通過(guò)電子信息系統(tǒng)獲取，術(shù)前最近一次的檢驗(yàn)檢查結(jié)果作為該患者的基準(zhǔn)水平，所有數(shù)據(jù)在統(tǒng)計(jì)分析前均已匿名化處理。

1.2 麻醉管理 均采用氣管內(nèi)插管全身麻醉。麻醉誘導(dǎo)采用靜脈靶控誘導(dǎo)或單劑量輸注誘導(dǎo)，靜脈全麻藥物包括丙泊酚或依托咪酯、瑞芬太尼和舒芬太尼及順阿曲庫(kù)銨。麻醉維持采用丙泊酚靶控輸注或七氟醚吸入，必要時(shí)間斷靜注順阿曲庫(kù)銨和舒芬太尼。術(shù)中常規(guī)監(jiān)測(cè)心律、脈搏、血壓、氧飽和度、呼氣末二氧化碳、體溫等生命體征。術(shù)中使用液體加溫儀或充氣式升溫儀進(jìn)行術(shù)中保溫，保持鼻咽溫不低于36℃。所有病例術(shù)中生命體征平穩(wěn)，血壓均維持在90/60 mmHg以上并保持在基礎(chǔ)血壓的30%以內(nèi)。術(shù)后鎮(zhèn)痛多采用患者靜脈自控鎮(zhèn)痛（PCIA），VAS評(píng)分均＜3。

1.3 手術(shù)方式 根據(jù)腫瘤的位置、侵犯深度及術(shù)前分期，腹腔鏡結(jié)腸癌根治術(shù)的不同術(shù)式由我院普通外科2位經(jīng)驗(yàn)豐富的手術(shù)醫(yī)生及其團(tuán)隊(duì)完成。

1.4 烏司他丁應(yīng)用 根據(jù)是否應(yīng)用烏司他丁分為烏司他丁組（UTI組）及對(duì)照組（C組）。其中UTI組均在麻醉誘導(dǎo)后手術(shù)切皮前給予生理鹽水100 mL加烏司他丁50萬(wàn)單位靜脈輸注。

1.5 數(shù)據(jù)采集 患者的基本信息包括年齡、性別、身高、體質(zhì)量、ASA分級(jí)、NYHA心功能分級(jí)，術(shù)前及術(shù)后3 d各項(xiàng)臨床檢驗(yàn)指標(biāo)的測(cè)量值、術(shù)后住院時(shí)間。臨床檢驗(yàn)指標(biāo)包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT），谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）、肌酐（CREA）、尿素氮（BUN）。術(shù)后住院時(shí)間定義為手術(shù)后第1天至出院的時(shí)間。

1.6 傾向評(píng)分匹配 每例是否使用烏司他丁的傾向評(píng)分，通過(guò)以下幾個(gè)協(xié)變量的Logistic回歸計(jì)算所得：年齡、性別、身高、體質(zhì)量、ASA分級(jí)、NYHA心功能分級(jí)、手術(shù)方式、手術(shù)時(shí)長(zhǎng)、麻醉方式、術(shù)中補(bǔ)液量。根據(jù)計(jì)算所得的傾向評(píng)分采用最近鄰匹配算法并以0.2的卡鉗值作為控制得到1∶1的配對(duì)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用IBM SPSS 22統(tǒng)計(jì)軟件（Chicago，IL，USA）和 R（version 2.15.3）語(yǔ)言的PS matching擴(kuò)展包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料以數(shù)值表示。兩組間術(shù)前各臨床檢驗(yàn)指標(biāo)的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)及卡方檢驗(yàn)，術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)的重復(fù)測(cè)量值數(shù)據(jù)采用混合線性模型的固定效應(yīng)模型比較效應(yīng)大小。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者情況 454例傾向評(píng)分匹配前后的基本信息見(jiàn)表1。未匹配前，兩組年齡、麻醉方式以及術(shù)中補(bǔ)液量差異存在顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值分別為0.002、＜0.001和＜0.001），故采取傾向評(píng)分匹配使兩組間的基線資料分布更為均勻一致。根據(jù)傾向評(píng)分值，C組中的155位患者與UTI組中的155位患者成功地完成了匹配。經(jīng)傾向評(píng)分匹配后，總體均衡性檢驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)兩組間顯著的差異。

2.2 臨床指標(biāo)比較 對(duì)匹配后的兩組數(shù)據(jù)采用混合線性模型分析烏司他丁和時(shí)間因素對(duì)各項(xiàng)觀察臨床指標(biāo)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)UTI組WBC、CRP水平比C組低（P值分別為0.036和0.025）。其余指標(biāo)包括PCT、ALT、AST、TBIL、CREA以及BUN水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表2）。術(shù)后住院時(shí)間在兩組間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

2.3 效應(yīng)分析 為進(jìn)一步分析烏司他丁對(duì)術(shù)后WBC和CRP的影響程度，對(duì)WBC和CRP的固定效應(yīng)系數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)烏司他丁術(shù)中應(yīng)用可平均降低術(shù)后WBC 1.04×109/L，CRP水平23.93 mg/L，較對(duì)照組分別降低了11.1%和29.9%，并且與時(shí)間無(wú)交互效應(yīng)，說(shuō)明術(shù)后烏司他丁在不同時(shí)間點(diǎn)對(duì)WBC和CRP水平的抑制作用無(wú)差異。見(jiàn)表3。

表1 兩組傾向評(píng)分匹配前后的基本信息Tab.1 Baseline characteristics of subjects before and after propensity score matching ±s

表1 兩組傾向評(píng)分匹配前后的基本信息Tab.1 Baseline characteristics of subjects before and after propensity score matching ±s

注：△，麻醉用藥縮寫說(shuō)明；P，丙泊酚；A，順阿曲庫(kù)銨；Su，舒芬太尼；Re，瑞芬太尼；Se，七氟醚；N，笑氣；LA，切口局部浸潤(rùn)。逗號(hào)前表示靜脈誘導(dǎo)用藥，逗號(hào)后表示維持用藥

匹配前匹配后年齡（歲）性別（男/女，例）身高（cm）體質(zhì)量（kg）ASA分期（Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ，例）NYHA分級(jí)（Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ，例）麻醉方式△（例）P/A/Su，Se E/A/Su，Se P/A/Su，P P/A/Re，P P/A/Su，N手術(shù)方式（例）右半結(jié)腸切除術(shù)右半結(jié)腸擴(kuò)大切除術(shù)橫結(jié)腸切除術(shù)左半結(jié)腸切除術(shù)左半結(jié)腸擴(kuò)大切除術(shù)乙狀結(jié)腸切除術(shù)全結(jié)腸切除術(shù)結(jié)腸次全切除術(shù)手術(shù)時(shí)長(zhǎng)（min）術(shù)中補(bǔ)液量（mL）術(shù)后鎮(zhèn)痛（PCIA/LA，例）術(shù)后住院時(shí)間（d）C組（n=195）55.1±11.6 116/79 162.7±8.0 60.4±10.9 56/133/6/0 134/59/2 UTI組（n=259）58.6±12.0 162/97 163.4±7.5 61.7±10.9 69/182/7/1 169/84/6 P值0.002 0.559 0.334 0.190 0.789 0.492＜0.001 C組（n=155）55.9±11.8 94/61 163.4±7.8 61.1±11.0 43/109/3/0 109/45/1 UTI組（n=155）57.3±11.5 88/67 163.0±7.6 60.8±11.3 36/115/4/0 104/49/2 P值0.274 0.564 0.639 0.821 0.630 0.733 0.905 137134137 9 5 4 219 29 4 0 4 4 2 7 2 5 8 9 2 1 0.297 0 0 3 3 9 2 7 0 3 7 0.989 29 2 34 0 86 35 3 57 4 98 21 2 29 0 70 20 2 29 0 67 0 0 2 2 0 0 0 0 144.9±42.7 1 902.0±597.2 185/54 7.14±2.69 142.8±45.9 2 243.0±662.9 254/92 7.57±2.89 0.615＜0.001 0.286 0.108 143.5±39.2 1 936.5±596.2 147/41 7.33±2.87 142.5±43.9 2 027.7±560.7 152/56 7.55±2.98 0.830 0.126 0.245 0.510

表2 臨床檢驗(yàn)指標(biāo)的類型Ⅲ固定效應(yīng)檢驗(yàn)Tab.2 TypeⅢtests of fixed effect of different clinical indicators ±s

表2 臨床檢驗(yàn)指標(biāo)的類型Ⅲ固定效應(yīng)檢驗(yàn)Tab.2 TypeⅢtests of fixed effect of different clinical indicators ±s

注：以上指標(biāo)的類型Ⅲ固定效應(yīng)檢驗(yàn)烏司他丁與時(shí)間均無(wú)交互作用

指標(biāo)WBC（× 109/L）CRP（mg/L）PCT（ng/mL）ALT（U/L）AST（U/L）T-Bil（μmol/L）CREA（μmol/L）BUN（mmol/L）P值0.036＜0.001 0.025 0.001 0.794 0.022 0.962＜0.001 0.411＜0.001 0.112＜0.001 0.246 0.555 0.293＜0.001組別C組UTI組C組UTI組C組UTI組C組UTI組C組UTI組C組UTI組C組UTI組C組UTI組術(shù)前6.65±2.11 6.66±2.63 8.56±22.94 5.43±10.89 0.229±0.369 0.066±0.084 15.93±11.36 16.41±11.88 17.92±6.98 19.09±10.22 9.15±4.62 9.17±4.38 76.93±24.36 75.88±22.04 4.58±1.56 4.45±1.45術(shù)后第1天11.55±3.78 11.44±4.01 52.36±29.60 50.96±31.73 0.530±0.712 0.315±0.381 14.70±10.62 15.53±12.65 16.20±5.66 17.06±6.85 13.02±6.25 12.53±5.75 75.54±23.87 75.08±20.81 3.29±1.43 3.419±7.81術(shù)后第2天13.37±5.10 11.65±3.70 113.54±52.84 75.38±63.58 1.045±1.110 0.705±0.751 12.38±6.49 11.55±5.84 14.62±5.42 15.29±4.56 12.93±9.28 10.15±7.74 76.93±31.51 66.6±17.70 4.74±2.28 4.84±1.60術(shù)后第3天9.36±3.35 8.32±2.75 79.96±51.69 56.03±30.51 0.771±0.755 1.153±1.176 10.92±7.82 11.06±4.86 13.55±8.56 13.86±4.49 10.15±9.28 8.27±3.86 73.69±30.30 71.05±23.31 5.83±2.34 5.96±1.91效應(yīng)來(lái)源烏司他丁時(shí)間烏司他丁時(shí)間烏司他丁時(shí)間烏司他丁時(shí)間烏司他丁時(shí)間烏司他丁時(shí)間烏司他丁時(shí)間烏司他丁時(shí)間df 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 F值4.515 35.405 5.357 8.457 0.069 4.198 0.002 10.531 0.682 9.095 2.641 22.404 1.374 0.593 1.116 13.823

表3 WBC和CRP的固定效應(yīng)系數(shù)的估計(jì)值Tab.3 Estimated Fixed-Effects coefficients of WBC and CRP

3 討論

腹腔鏡手術(shù)所特需的二氧化碳人工氣腹以及Trendelenburg體位會(huì)顯著增加腹內(nèi)壓，壓迫內(nèi)臟血管，造成全身多個(gè)器官的內(nèi)臟血流減少。腹內(nèi)壓的增高還會(huì)影響膈肌運(yùn)動(dòng)，造成肺功能殘氣量的降低及回心血量的減少，進(jìn)一步增加心肺負(fù)擔(dān)并引起高碳酸血癥。而手術(shù)結(jié)束壓力的突然消除，又使得內(nèi)臟血流重新恢復(fù)，此過(guò)程會(huì)出現(xiàn)缺血再灌注損傷［3，4，10］。有研究表明，原發(fā)性結(jié)腸癌腔鏡手術(shù)和開(kāi)腹手術(shù)相比術(shù)中的創(chuàng)傷應(yīng)激是相近的［11］，但腹腔鏡手術(shù)相比傳統(tǒng)術(shù)式有更廣泛的缺血再灌注損傷及炎癥反應(yīng)，更應(yīng)值得重視。CHENG等［10］發(fā)現(xiàn)當(dāng)氣腹壓力15 mmHg持續(xù)2 h后可導(dǎo)致腸黏膜微循環(huán)血流減少40%，并在顯微鏡下出現(xiàn)小腸絨毛壞死、線粒體腫脹和細(xì)胞間緊密連接的破壞等表現(xiàn)，進(jìn)一步可能引起腸黏膜屏障通透性改變，細(xì)菌易位和內(nèi)毒素血癥，甚至成為MODS和SIRS的始動(dòng)因素之一。SAMMOUR等［5］指出這種氣腹相關(guān)的損傷具有壓力依賴性和時(shí)間依賴性。長(zhǎng)時(shí)間的高腹內(nèi)壓力會(huì)造成腸黏膜微循環(huán)血流減少，激活并上調(diào)多種促炎因子的表達(dá)，最終引起細(xì)胞因子瀑布樣級(jí)聯(lián)反應(yīng)以及白細(xì)胞過(guò)度活化，造成氧自由基以及溶酶體酶的大量釋放，損傷機(jī)體器官。這種炎癥反應(yīng)涉及多個(gè)因素，包括手術(shù)創(chuàng)傷、失血、低體溫、免疫系統(tǒng)的激活、缺血再灌注損傷和菌群移位、內(nèi)毒素血癥等。CRP作為一種非特異性的急性反應(yīng)期蛋白質(zhì)，反應(yīng)組織損傷和炎性反應(yīng)的較為敏感的標(biāo)志物之一，能在一定程度上反映體內(nèi)炎癥的水平。CRP的水平越高代表體內(nèi)炎癥反應(yīng)越重，進(jìn)展成MODS或SIRS的機(jī)會(huì)就越大［12］。本回顧性研究首次通過(guò)傾向評(píng)分匹配及混合線性模型固定效應(yīng)檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)烏司他丁能夠抑制WBC和CRP水平的升高，減輕腹腔鏡結(jié)腸癌根治術(shù)后的炎癥反應(yīng)水平，有助于患者術(shù)后康復(fù)。

多項(xiàng)研究已經(jīng)觀察到烏司他丁在重癥胰腺炎、移植物缺血再灌注損傷、體外循環(huán)、燒傷及膿毒癥等存在廣泛炎癥反應(yīng)疾病的患者中能起到改善預(yù)后、預(yù)防器官功能衰竭的作用［13-16］。而烏司他丁在消化道惡性腫瘤手術(shù)的應(yīng)用亦有報(bào)道：烏司他丁對(duì)胃癌腔鏡根治術(shù)患者能起到保護(hù)細(xì)胞免疫功能、減輕術(shù)后炎性反應(yīng)等作用［17］；能夠有效抑制胃部分切除術(shù)患者術(shù)后的IL-6的炎癥因子水平［9］；術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后1～3 d每日使用烏司他丁20萬(wàn)單位能夠明顯抑制腹腔鏡直腸癌切除術(shù)患者術(shù)后的ALT、AST、BUN和CREA水平的升高［18］，這些研究分別從不同角度反映了烏司他丁在消化道惡性腫瘤手術(shù)中的抗炎和器官保護(hù)作用。本研究通過(guò)較大的樣本量?jī)A向評(píng)分匹配的回顧性研究，進(jìn)一步證實(shí)這種抗炎作用同樣存在于在腹腔鏡結(jié)腸癌根治術(shù)中。其機(jī)制可能是烏司他丁能夠有效抑制體內(nèi)多種蛋白酶的活性，其中包括抑制中性粒細(xì)胞和趨勢(shì)細(xì)胞的過(guò)度活化，從而抑制諸如IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子以及內(nèi)皮細(xì)胞白細(xì)胞黏附分子-1等多種促炎因子的表達(dá)［18］。JEONG等［19］發(fā)現(xiàn)在肝部分切除患者中應(yīng)用烏司他丁能夠有效抑制術(shù)后轉(zhuǎn)氨酶的增高。隨著術(shù)前新輔助治療效果的改善，越來(lái)越多原本沒(méi)有手術(shù)機(jī)會(huì)的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者有了手術(shù)機(jī)會(huì)。因此對(duì)這部分患者在行結(jié)腸癌根治術(shù)并肝轉(zhuǎn)移灶聯(lián)合切除術(shù)圍術(shù)期應(yīng)用烏司他丁，其抗炎作用及其對(duì)術(shù)后恢復(fù)、肝功能的保護(hù)效果可能更加顯著。

近年來(lái)快速康復(fù)外科理念的逐漸推廣，其最大的出發(fā)點(diǎn)和益處在于控制圍術(shù)期手術(shù)應(yīng)激并加速術(shù)后康復(fù)。圍術(shù)期SIRS的發(fā)生與CRP的增高密切相關(guān)，并且嚴(yán)重程度與CRP的水平密切相關(guān)，CRP水平能夠?yàn)槲Ｖ匕Y的早期診斷和預(yù)后判斷提供一定的價(jià)值［12］。新的研究表明，術(shù)后CRP的增高與結(jié)腸癌術(shù)后吻合口瘺的發(fā)生具有非常好的預(yù)測(cè)性，能夠?yàn)樵缙诎l(fā)現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥提供一定的依據(jù)并能反映干預(yù)手段的治療效果［20-21］。STRAATMAN 等［22］指出CRP水平在結(jié)直腸癌術(shù)后第二日達(dá)到高峰并逐漸下降，這與本研究結(jié)果基本一致。本研究中烏司他丁組與對(duì)照組的CRP水平均在第2天達(dá)到高峰，但烏司他丁組的峰值顯著低于對(duì)照組，并且下降幅度大于對(duì)照組。因此能在一定程度上說(shuō)明烏司他丁能夠顯著減輕術(shù)后炎癥水平，有助于減少吻合口瘺及其他并發(fā)癥的發(fā)生。此外在本研究中PCT、ALT、AST、TBIL、CREA以及BUN水平，兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這與以往的研究結(jié)論并不一致，可能的原因在于本研究納入的患者圍術(shù)期并無(wú)合并有感染以及肝腎功能障礙，烏司他丁可能的肝腎功能保護(hù)作用并不明顯。術(shù)后住院時(shí)間在兩組間無(wú)明顯差異，可能是因?yàn)槭芟抻谖以旱钠骄≡喝照吆透鞯卣t(yī)療保險(xiǎn)政策，最終兩組間未顯示出明顯差異。

另外，本回顧性研究使用了傾向評(píng)分匹配方法，減少了部分混雜因素對(duì)觀察指標(biāo)的影響，但仍然可能存在尚未控制的變量，如烏司他丁用量、麻醉方式及術(shù)后鎮(zhèn)痛未采用統(tǒng)一的方案及公斤體重用藥，為盡可能減少這些因素對(duì)結(jié)論的影響，未來(lái)可設(shè)計(jì)隨機(jī)對(duì)照研究，遵從統(tǒng)一的圍術(shù)期管理標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)一步探求烏司他丁抗炎作用的量效關(guān)系。

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