不同劑量普伐他汀聯(lián)合氯吡格雷對腦血栓形成的療效

莫 肇

湛江中心人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東 湛江 524000

腦血栓形成是腦動脈主干或皮質(zhì)支動脈粥樣硬化導致血管增厚、管腔狹窄、閉塞和血栓形成，引起腦局部血流減少或供血中斷，腦組織缺血缺氧導致軟化壞死，出現(xiàn)局灶性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。因此，目前主要治療方法是抗血小板聚集及穩(wěn)定血管內(nèi)斑塊。臨床使用最多的藥物是他汀類調(diào)脂藥(阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀)和噻嗯吡啶類衍生物氯吡格雷。本研究通過不同劑量的普伐他汀和氯吡格雷聯(lián)用，對比其對腦血栓形成的療效以及動脈粥樣硬化指數(shù)(AI)的影響。

1 資料和方法

1.1一般資料選取湛江中心人民醫(yī)院2017-06—2018-01治療的腦血栓形成患者90例，均符合1995年第4屆全國腦血管病學術(shù)會議修訂的診斷標準。

1.1.1 入選標準：①根據(jù)頭顱CT(圖1A)、磁共振檢查(圖1B、C、D)確診腦血栓形成；②年齡≤80歲；③近期未予抗凝治療；④認知能力正常能配合治療；⑤征得患者本人及(或)其監(jiān)護人知情同意，并簽署知情同意書。

1.1.2 排除標準：①腦栓塞患者；②有出血傾向；③肝腎功能不全；④惡性腫瘤、血液病、自身免疫性疾病、慢性結(jié)締組織?。虎菁谞钕俟δ芸哼M癥、甲狀腺功能減退癥；⑥房顫患者。

圖1 A：腦血栓形成患者的頭顱CT，病灶呈相應血管供血區(qū)域的低密度影；B、C、D分別為腦血栓形成患者的頭顱磁共振的T1像、T2像及DWI圖像

1.2方法入組患者隨機分為對照組、觀察1組、觀察2組。對照組30例，男13例，女17例，年齡48～72(67.8±2.17)歲。觀察1組30例，男16例，女14例，年齡53～76(64.7±2.81)歲。觀察2組30例，男19例，女11例，年齡55～77(61.7±3.52)歲。3組年齡、性別等差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)?；颊呷朐汉缶鶎嵤┙笛?、血壓和調(diào)節(jié)水電解質(zhì)紊亂等基礎(chǔ)治療，保證患者的身體狀況能夠滿足臨床治療的相關(guān)標準。同時3組均予以氯吡格雷75 mg，qd。觀察1組在對照組的基礎(chǔ)上加用普伐他汀20 mg，qd；觀察2組在對照組的基礎(chǔ)上加用普伐他汀40 mg，qd，3組均治療14 d。

1.3觀察項目觀察用藥前、用藥后14 d血清總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)及高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平，計算動脈粥樣硬化指數(shù)(AI)，公式為AI=(TC-HDL-C)/HDL-C。上述指標均在實驗對象禁食12 h后，于晨間抽取肘靜脈血2～3 mL測定。

1.4療效標準治療效果采用神經(jīng)功能評分(NIHSS評分)進行評價，顯效：NIHSS評分減少90%以上；有效：NIHSS評分減少為20%～90%；無效：NIHSS評分減少<20%甚至增加。

2 結(jié)果

2.1 3組治療前后各項血脂指標及AI比較兩觀察組TC、LDL-C、AI治療后均下降，其中觀察2組下降最顯著。觀察1組和觀察2組TG治療后較前下降，但2組間無明顯差別。3組治療后HDL-C均無明顯變化。見表1。

表1 3組治療前后各項血脂指標及AI比較

注：同組治療前后比較，*P<0.05，#P>0.05；治療后與同期對照組比較，△P<0.05，□P<0.01

2.2 3組治療前后NIHSS評分比較各組治療前后NIHSS評分組內(nèi)比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，但各組間比較差別無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

2.3 3組療效比較各組間療效比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表2 3組治療前后NIHSS評分比較

注：組內(nèi)治療前后比較，*P<0.05；治療后與同期對照組比較，△P>0.05

表3 3組療效比較 [n(%)]

注：與對照組比較，△P>0.05

2.4不良反應治療期間出現(xiàn)腹脹不適3例(觀察1組1例，觀察2組2 例)，惡心1例(觀察2組)，乏力l例(觀察2組)，谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)輕度升高1例(觀察2組)，但均較輕，未處理。無谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高，未見明顯肝、腎損害和肌溶解，也未影響病人堅持治療。

3 討論

動物實驗顯示，他汀類藥物具有調(diào)脂[1-5]、抗炎[6-7]、抗增生、抗遷移、抗血小板聚集和穩(wěn)定粥樣硬化斑塊等作用[8-9]，且能有效防止腦血栓形成，有助于改善腦梗死患者的預后[10-13]。因此，他汀類藥物常被目前的脂質(zhì)代謝異常和動脈粥樣硬化疾病的治療指南推薦[14]。氯吡格雷抗血小板活性的機制是經(jīng)肝臟細胞色素P450(CYP)氧化，主要是經(jīng)CYP3A4和3A5關(guān)鍵酶活化，成為有活性的抗血小板物質(zhì)。而多數(shù)他汀類藥物(包括阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、西立伐他汀)也是經(jīng)CYP3A4關(guān)鍵酶代謝后成為有活性的抗血小板物質(zhì)，因此，其與氯吡格雷可能存在配伍禁忌[15-16]。與氯吡格雷有相同代謝途徑的他汀類藥物可能削弱氯吡格雷抗血小板聚集的能力[17]，且隨著藥物劑量的增加，削弱氯吡格雷抗血小板聚集的能力進一步增強，導致氯吡格雷激活受阻，降低抗血小板活性。而普伐他汀為非CYP途徑代謝的藥物，因此，其與氯吡格雷聯(lián)用的抗血小板作用較氯吡格雷與其他他汀類藥物聯(lián)用有優(yōu)勢。本研究中腦血栓形成患者應用普伐他汀聯(lián)合氯吡格雷治療14 d后降脂效果明顯，TC、LDL-C、AI治療后均下降。AI是國際醫(yī)學界制定的一個衡量動脈硬化程度的指標，因此，動脈粥樣硬化指數(shù)的降低，大大降低了再發(fā)腦卒中的風險[18-19]。由此可見，腦血栓形成患者應用普伐他汀聯(lián)合氯吡格雷治療，相比單用氯吡格雷能降低再發(fā)腦卒中的風險，這是毋庸置疑的[20-24]。從降低腦卒中再發(fā)風險的角度來看，選擇每天40 mg的普伐他汀聯(lián)合氯吡格雷治療為佳。本研究腦血栓形成患者經(jīng)短期(14 d)治療，3組神經(jīng)功能缺損評分均下降，各組治療前后比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，但各組間比較無明顯差別。因此，普伐他汀聯(lián)合氯吡格雷對腦血栓形成的療效確切，但未能顯示療效與普伐他汀的劑量有關(guān)，可能與治療時間較短、尚看不出神經(jīng)功能缺損評分的改善與不同劑量普伐他汀相關(guān)。普伐他汀與氯吡格雷合用的長期療效是否與普伐他汀的劑量相關(guān)，還有待進一步隨訪觀察[20-24]。

普伐他汀降脂作用迅速[25-27]，對AI的影響明顯[28]，腦血栓形成患者每天應用20 mg或40 mg的普伐他汀聯(lián)合75 mg氯吡格雷治療是可行的、安全的[29-32]，且每天40 mg的普伐他汀聯(lián)合氯吡格雷治療降脂效果更顯著[33-34]，能有效降低AI。AI的升高直接預示著發(fā)生缺血性腦卒中的風險增大[35-36]。因此，40 mg的普伐他汀聯(lián)合氯吡格雷能降低缺血性腦卒中再發(fā)風險[37]。

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