高劑量纈沙坦治療慢性腎小球腎炎合并高血壓的臨床效果及對TGF-β1、MMP-9和TIMP-1的影響

張艷琴，李文冬，高穎穎，溫 潔

目前，關(guān)于慢性腎小球腎炎(chronic glomerulonephritis, CGN)的致病原因及具體發(fā)病機(jī)制尚未完全闡述清楚[1-2]。有研究顯示，高血壓和蛋白尿是導(dǎo)致CGN病情逐漸發(fā)展和加重的重要原因，故控制血壓和保護(hù)腎臟的生理功能是治療CGN的主要原則，但關(guān)于具體藥物及劑量的使用尚未標(biāo)準(zhǔn)化[3-4]。相關(guān)藥物學(xué)研究顯示，纈沙坦對控制血壓和降低蛋白尿的排出量具有一定的作用[5]。隨著應(yīng)用時間的延長，關(guān)于纈沙坦的使用劑量逐漸出現(xiàn)爭議，有學(xué)者提出高劑量纈沙坦治療CGN臨床效果更佳，但尚未有大量研究報道[6]。本文通過回顧性分析128例CGN合并高血壓患者的臨床資料，探討高劑量纈沙坦治療CGN合并高血壓的臨床價值，具體內(nèi)容報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2014年1月—2016年12月我院收治的128例CGN合并高血壓患者作為研究對象，其中男78例，女50例；年齡38～80(48.64±9.52)歲，病程2～8(5.62±2.30)年。①納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合《中國高血壓防治指南2010》和CGN指南中高血壓和CGN明確診斷標(biāo)準(zhǔn)[7-8]；均無原發(fā)性高血壓及繼發(fā)性腎臟疾病；入院前1個月內(nèi)未服用糖皮質(zhì)激素類藥物；本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)；患者及家屬均自愿參與并簽署知情同意書。②排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有原發(fā)性心、肝、肺及腦等系統(tǒng)疾病者；存在惡性腫瘤者；存在精神、溝通障礙者；對所用藥物或其成分過敏者。根據(jù)藥物用量將患者分為對照組和研究組，每組64例。對照組男42例，女22例；年齡(48.32±9.20)歲；病程(5.26±2.18)年；體重指數(shù)(22.02±5.20)kg/m2；文化程度：初中及以上38例，初中以下26例。研究組男36例，女28例；年齡(48.94±9.62)歲；病程(5.62±2.60)年；體重指數(shù)(22.14±5.28)kg/m2；文化程度：初中及以上40例，初中以下24例。兩組的性別、年齡、病程、體重指數(shù)以及文化程度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 回顧性分析128例CGN合并高血壓患者的臨床資料。所有患者入院后均予以血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、鈣離子拮抗劑、利尿劑和β-受體阻滯劑等進(jìn)行治療，對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予以常規(guī)劑量纈沙坦(北京諾華制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20040217)進(jìn)行治療，用法為纈沙坦160 mg口服，1/d；研究組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予以高劑量纈沙坦治療，用法為纈沙坦320 mg口服，1/d；兩組均治療3個月。治療前后所有患者均需進(jìn)行血壓測量，腎功能、轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)和金屬蛋白酶組織抑制劑-1(TIMP-1)水平的檢測，以及臨床療效的評價。相關(guān)指標(biāo)的檢測方法參考文獻(xiàn)[9]，所有患者在檢測當(dāng)日清晨于空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血液5 ml，室溫靜置10 min，以3000 r/min離心10 min，分離血清，于-70℃冰箱保存待測；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測TGF-β1、MMP-9和TIMP-1水平，通過全自動生化分析儀檢測腎功能相關(guān)指標(biāo)，所有試劑盒購自南京建成生物公司，批號：20160105。

1.3觀察指標(biāo) 根據(jù)資料中的檢查結(jié)果比較兩組治療前后收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、血肌酐(SCr)、腎小球濾過率(GER)、TGF-β1、MMP-9和TIMP-1水平及臨床療效，并記錄兩組治療過程中或治療后不良反應(yīng)的發(fā)生情況。療效根據(jù)CGN臨床治療標(biāo)準(zhǔn)評價[10]，完全緩解：患者水腫及高血壓等相關(guān)癥狀體征均完全消失，尿常規(guī)示紅細(xì)胞及蛋白尿均為陰性，24 h蛋白尿<0.2 g，Scr較前顯著降低；基本緩解：患者水腫及高血壓等相關(guān)癥狀體征基本消失，尿常規(guī)示紅細(xì)胞陰性，蛋白尿較前減少50%及以上，Scr較前無明顯變化或上升50%以下；有效：患者水腫及高血壓等相關(guān)癥狀體征較前明顯緩解，尿常規(guī)示紅細(xì)胞和蛋白尿均較前減少25%及以上，Scr較前無明顯變化或上升100%以下；無效：患者臨床癥狀體征及臨床實驗室相關(guān)檢查結(jié)果均未見任何變化。總有效率=(完全緩解+基本緩解+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1治療前后血壓及腎功能比較 治療前，兩組間SBP、DBP、SCr和GFR比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組間SBP和DBP比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但研究組SCr低于對照組，GFR高于對照組(P<0.05)。兩組治療后SBP和DBP均較治療前下降(P<0.05)；對照組治療后SCr較治療前上升，GFR較治療前下降(P<0.05)；但研究組治療后SCr和GFR與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組慢性腎小球腎炎合并高血壓患者治療前后血壓及腎功能比較

注：對照組給予纈沙坦160 mg/d治療；研究組給予纈沙坦320 mg/d治療；SBP為收縮壓，DBP為舒張壓，SCr為血肌酐，GER為腎小球濾過率；與治療前比較，aP<0.05

2.2治療前后TGF-β1、MMP-9和TIMP-1水平比較 治療前，兩組間TGF-β1、MMP-9和TIMP-1水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組TGF-β1、TIMP-1較治療前降低，MMP-9較治療前升高，且研究組降低和升高程度均明顯大于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組慢性腎小球腎炎合并高血壓患者治療前后TGF-β1、MMP-9和TIMP-1水平的比較

注：對照組給予纈沙坦160 mg/d治療；研究組給予纈沙坦320 mg/d治療；TGF-β1為轉(zhuǎn)化生長因子-β1，MMP-9為基質(zhì)金屬蛋白酶-9，TIMP-1為金屬蛋白酶組織抑制劑-1；與治療前比較，aP<0.05

2.3臨床療效的比較 研究組臨床總有效率明顯高于對照組(χ2=5.489，P=0.019)。見表3。

表3 兩組慢性腎小球腎炎合并高血壓患者臨床療效比較[例(%)]

注：對照組給予纈沙坦160 mg/d治療；研究組給予纈沙坦320 mg/d治療；與對照組比較，aP<0.05

2.4不良反應(yīng)比較 對照組發(fā)生惡心嘔吐4例、腹脹腹瀉2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為9.38%；對照組發(fā)生惡心嘔吐6例、腹脹腹瀉3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為14.06%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.680，P=0.410)。兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率較低，在停藥后不良反應(yīng)均自行消失，且無其他嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

曾有研究報道，有近80%的CGN患者合并高血壓，且高血壓是慢性腎臟疾病發(fā)展成為終末期腎臟疾病的獨立危險因素[11-12]。除此之外，有學(xué)者認(rèn)為在CGN的疾病進(jìn)展中，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性的升高也起著至關(guān)重要的作用[13]。由此可見，控制血壓，阻止高血壓病情進(jìn)一步發(fā)展是治療CGN的重要目標(biāo)之一，而ARB也是臨床上治療CGN合并高血壓的主要藥物[14]。

相關(guān)藥理學(xué)研究表明，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)可被ARB阻斷，從而降低活性，減輕對腎臟的損傷[15-16]。目前，臨床上應(yīng)用較為廣泛的ARB類藥物為纈沙坦，可一定程度上緩解腎功能衰竭，且具有耐受性高、臨床療效顯著及安全性較好等臨床特點[17-18]。本研究結(jié)果顯示，采用纈沙坦320 mg/d治療后，CGN合并高血壓患者的SCr和GFR未發(fā)生明顯變化，且患者TGF-β1和TIMP-1降低明顯，MMP-9顯著升高。但采用纈沙坦160 mg/d治療后，CGN合并高血壓患者的SCr升高明顯，GFR顯著下降。由此可見，除腎功能本身原因外，TGF-β1、MMP-9和TIMP-1與CGN合并高血壓患者的疾病進(jìn)展有著密切聯(lián)系，且高劑量纈沙坦治療更為顯著，符合既往研究結(jié)果[19-20]。除此之外，研究組臨床總有效率明顯高于對照組，與既往研究結(jié)果一致[21]。纈沙坦具有較高的選擇性，與血管緊張素Ⅱ1型受體的結(jié)合物存在競爭作用，從而阻礙血管緊張素Ⅱ的生物學(xué)效應(yīng)，進(jìn)一步抑制腎臟血管的收縮，從而達(dá)到降低體循環(huán)和腎小球內(nèi)高壓的效果[22-25]。且除此之外，還有研究提出，相關(guān)炎性反應(yīng)在CGN合并高血壓患者疾病的發(fā)展過程中也存在一定的生理作用[26]。而本組研究中的TGF-β1屬于巨噬細(xì)胞的分泌產(chǎn)物，有促進(jìn)腎間質(zhì)纖維化的作用，且可釋放內(nèi)皮素及血小板活化因子，通過影響腎小球血流動力學(xué)，對腎小管造成損傷，降低腎小球濾過率[27]。MMP-9可調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)，TIMP-1是參與腎小球硬化及間質(zhì)纖維化的主要降解酶，對MMP-9具有一定的抑制作用。而本組研究中研究組的TGF-β1和TIMP-1降低明顯，而MMP-9升高明顯，由此可見，高劑量纈沙坦治療合并高血壓CGN患者的臨床效果更為顯著。且本研究結(jié)果還顯示，研究組的不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組比較無差異，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，表明高劑量纈沙坦治療CGN合并高血壓的安全性較高。

綜上所述，高劑量纈沙坦治療CGN合并高血壓患者的臨床效果顯著，可能與降低TGF-β1和TIMP-1水平、升高M(jìn)MP-9水平有關(guān)，且具有一定的安全性。但本組研究所選樣本含量過小及研究時間過短，尚存在不足之處，可加大樣本含量和延長研究時間進(jìn)一步深入研究。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Kei A, Liberopoulos E, Elisaf M. Effect of nebivolol or nebivolol/hydrochlorothiazide plus atorvastatin on glycemic profile in patients with hypertension and dyslipidemia[J].Atherosclerosis, 2015,241(1):e127.

[2] 魏錦曦,劉鎮(zhèn)江,張超,等.不同劑量纈沙坦對慢性腎炎合并高血壓的療效及安全性[J].醫(yī)學(xué)臨床研究,2016,33(12):2351-2354.

[3] 刁金囡,吳燕,朱辟疆,等.新腎炎康顆粒對慢性腎炎患者尿IL-6、TGF-β1、MMP-9及TIMP-1的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志,2015,16(10):889-891.

[4] 陳橙,孫長貴.貝那普利與纈沙坦聯(lián)合治療腎性高血壓的臨床療效及對腎功能的影響[J].心血管康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志,2016,25(5):504-507.

[5] 楊群菲,項偉忠.纈沙坦治療原發(fā)性高血壓的療效及對患者體液免疫功能的影響[J].中國藥物與臨床,2015,15(1):73-75.

[6] 李曉寧,王向榮.復(fù)方石韋顆粒聯(lián)合纈沙坦和前列地爾治療慢性腎小球腎炎的臨床研究[J].現(xiàn)代藥物與臨床,2016,31(10):1628-1631.

[7] 黃琳竣,馮勝剛,李光明,等.四川省南充市東南社區(qū)45歲以上居民高血壓流行病學(xué)調(diào)查[J].西部醫(yī)學(xué),2017,29(3):335-338.

[8] 劉雪峰,張睿.腎炎康復(fù)片聯(lián)合金天格膠囊對糖尿病腎病患者維生素D-FGF23-Klotho內(nèi)分泌軸及骨代謝的影響[J].解放軍醫(yī)藥雜志,2016,28(12):32-36.

[9] 李青,安娜,林巖,等.高劑量纈沙坦用于慢性腎臟病腎性血壓控制的療效研究[J].中國慢性病預(yù)防與控制,2015,23(9):700-701.

[10] 張麗娥,張歲龍,魏鳳英,等.纈沙坦聯(lián)合氨氯地平治療高血壓伴左心肥厚的療效及對心功能的影響[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2016,16(9):1684-1686,1720.

[11] 陳鵬.纈沙坦聯(lián)合阿托伐他汀對高血壓合并陣發(fā)性房顫的療效觀察和對患者高敏C反應(yīng)蛋白的影響[J].臨床內(nèi)科雜志,2015,32(2):124-126.

[12] 華小黎,趙瑛,伍三蘭,等.纈沙坦與卡托普利治療原發(fā)性高血壓和慢性心力衰竭臨床療效比較的Meta分析[J].中國藥師,2016,19(1):84-88,99.

[13] Kim H J, Han S J, Kim D J,etal. Effects of valsartan and amlodipine on oxidative stress in type 2 diabetic patients with hypertension: a randomized, multicenter study[J].Korean J Intern Med, 2017,32(3):497-504.

[14] 徐丹,周大燕,屈宗杰,等.血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑劑量對高齡高血壓合并慢性腎臟病3期患者的療效及安全性的影響[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2017,37(1):62-64,72.

[15] 萬世希,呂政兵,陳曉平,等.原發(fā)性高血壓患者腎小管間質(zhì)損傷與腎小球損傷的關(guān)系[J].西部醫(yī)學(xué),2017,29(3):351-354,358.

[16] 王宗謙,陳望,閔睿.血管緊張素阻斷劑和鈣離子拮抗劑對腎臟的保護(hù)作用[J].武警后勤學(xué)院學(xué)報:醫(yī)學(xué)版,2012,21(12):949-951,954.

[17] 汪晶華,楊潔,劉宇,等.伴有高血壓的IgA腎病臨床表現(xiàn)、病理特點及高血壓發(fā)生的影響因素分析[J].解放軍醫(yī)藥雜志,2016,28(10):73-76.

[18] 楊靜,李鈺蘭.纈沙坦氨氯地平片聯(lián)合阿托伐他汀鈣片治療高血壓伴高血脂的臨床效果及其對血管與心肌的保護(hù)作用[J].中國慢性病預(yù)防與控制,2017,25(3):224-226.

[19] 楊翠兵.胺碘酮聯(lián)合纈沙坦治療高血壓并陣發(fā)性心房顫動患者的臨床療效觀察[J].實用心腦肺血管病雜志,2016,24(12):134-135.

[20] 范佛遠(yuǎn).探討不同劑量纈沙坦治療慢性腎小球腎炎合并高血壓的臨床療效[J].中國醫(yī)藥科學(xué),2015,(21):110-112.

[21] 李治成,劉芳,張芮,等.纈沙坦聯(lián)合腎炎康復(fù)片治療女性腎小球腎炎蛋白尿的療效觀察[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2016,16(34):6648-6651.

[22] 蒙濤,馬樹人,谷陽,等.纈沙坦對冠心病合并高血壓患者血漿線粒體轉(zhuǎn)錄因子A的影響及臨床治療效果[J].嶺南心血管病雜志,2016,22(6):687-690.

[23] Morimoto T, Katanasaka Y, Sunagawa Y,etal. Effects of statins on left ventricular diastolic function in patients with dyslipidemia and diastolic dysfunction (stat-LVDF study)[J].Biol Pharm Bull, 2015,38(9):1404-1409.

[24] 陳旸,李剛,賀濤,等.纈沙坦/氨氯地平復(fù)方制劑降壓治療對中重度高血壓患者頸動脈硬化的影響[J].中華高血壓雜志,2015,23(6):579-581.

[25] 肖暖,唐路寧,陳亞青,等.硝苯地平控釋片與纈沙坦對老年高血壓病的療效比較及對腎功能的改善作用[J].中國醫(yī)藥,2012,7(4):389-391.

[26] 楊紅梅,馬瑞婷,黃慧.H型高血壓患者臨床特點與影響的相關(guān)因素分析[J].西部醫(yī)學(xué),2015,27(10):1485-1487.

[27] 張朝陽,歐有權(quán),羅潤嫦,等.氨氯地平和纈沙坦對高血壓伴尿蛋白患者腎臟保護(hù)作用的對比觀察[J].河北醫(yī)藥,2015,37(3):382-384.