不同劑量恩替卡韋治療高病毒載量e抗原陽性乙型肝炎的效果及安全性分析

王 磊，趙 鵬，石 盾

乙型肝炎是指由乙型肝炎病毒(HBV)引起，以乏力、惡心、嘔吐、厭油、肝腫大以及肝功能異常為特征的一種疾病[1-2]。高病毒載量e抗原陽性乙型肝炎是指患者由于病毒載量高、病毒復制抑制過程緩慢、病程較長，從而導致肝纖維化或肝硬化的發(fā)生，嚴重者還能導致肝癌[3]。目前臨床上對乙型肝炎常用抗病毒治療。恩替卡韋是一種鳥嘌呤核苷類似物，對HBV多聚酶具有抑制作用，臨床上廣泛用于乙型肝炎抗病毒治療[4-6]。雖然有諸多的文獻證明，恩替卡韋對乙型肝炎具有顯著的臨床療效[7-8]，但是卻未見文獻研究不同劑量恩替卡韋對高病毒載量e抗原陽性乙型肝炎的療效。故在以往研究的基礎上，本文選取68例高病毒載量e抗原陽性乙型肝炎患者作為研究對象，觀察不同劑量恩替卡韋對患者肝功能、血清HBV-DNA等指標的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取潛江市中心醫(yī)院2015年1月—2017年1月收治的68例高病毒載量e抗原陽性乙型肝炎患者作為研究對象。①納入標準：所有患者根據(jù)臨床癥狀以及病理檢測結果確診為高病毒載量e抗原陽性乙型肝炎。②排除標準：伴有心、肺、腎、血液系統(tǒng)等疾病，或合并嚴重感染未控制的患者；伴有原發(fā)性精神障礙及癡呆，不能自覺配合完成臨床療效評估患者；出現(xiàn)肝癌的臨床表現(xiàn)，或是出現(xiàn)肝功能失代償情況；妊娠或哺乳期婦女；過敏體質者。按照不同用藥劑量將患者分為低劑量組和高劑量組，每組34例。低劑量組男22例，女12例；年齡20～69(41.65±8.12)歲；病情程度：輕度17例，中度12例，重度5例；病程7個月～9(4.25±1.62)年。高劑量組男21例，女13例；年齡19～70(42.14±8.49)歲；病情程度：輕度18例，中度11例，重度5例；病程6個月～8(4.51±1.74)年。兩組性別、年齡、病程和病情程度比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準同意。

1.2方法 所有患者入院后均囑臥床休息與保持心情舒暢，然后給予高熱量、高維生素及優(yōu)質蛋白飲食。低劑量組給予恩替卡韋(正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字：H20100019)0.1 mg口服，1/d；高劑量組給予恩替卡韋0.5 mg口服，1/d。兩組均連續(xù)治療4周，并隨訪8周。

1.3觀察指標 所有患者于清晨采空腹肘靜脈血6 ml，分成2份，分別檢測肝功能和血清病毒學指標。肝功能指標包括丙氨酸轉氨酶(ALT)、天冬氨酸轉氨酶(AST)，采用日本東芝80型全自動生化分析儀進行檢測。血清HBV-DNA采用熒光定量PCR法檢測，試劑盒由中山醫(yī)科大學達安基因診斷中心提供；乙型肝炎e抗原(HBeAg)采用ELISA雙抗夾心法檢測。觀察兩組的血清HBV-DNA水平、肝功能恢復、HBeAg轉陰以及不良反應發(fā)生情況。

2 結果

2.1治療前后血清HBV-DNA水平比較 治療前和治療4周后，兩組血清HBV-DNA水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。隨訪第8周，高劑量組血清HBV-DNA水平低于低劑量組，比較差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組治療4周后血清HBV-DNA水平低于治療前，比較差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，隨訪第8周與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組乙型肝炎患者治療前后血清HBV-DNA水平比較

注：低劑量組給予恩替卡韋0.1 mg/d，高劑量組給予恩替卡韋0.5 mg/d；HBV-DNA為乙型肝炎病毒DNA；與治療前比較，aP<0.05

2.2肝功能恢復及HBeAg轉陰情況比較 高劑量組ALT和AST恢復正常分別為20例(58.82%)和21例(61.76%)，低劑量組分別為11例(32.35%)和12例(35.29%)。高劑量組ALT和AST恢復正常的比例顯著高于低劑量組，比較差異均具有統(tǒng)計學意義(χ2=4.802和4.769，P=0.028和0.029)。兩組在治療期間均未發(fā)現(xiàn)HBeAg轉陰情況。

2.3不良反應情況比較 兩組的不良反應總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.283，P=0.595)。見表2。

表2 兩組乙型肝炎患者藥物不良反應情況比較[例(%)]

注：低劑量組給予恩替卡韋0.1 mg/d，高劑量組給予恩替卡韋0.5 mg/d

3 討論

乙型肝炎在全球的患病人數(shù)高達3.5億，并且HBV可持續(xù)的復制，導致肝臟炎性反應，進一步引發(fā)肝臟的免疫性病理損傷，這時可發(fā)生肝壞死與纖維化，嚴重威脅患者的身心健康[9-10]。乙型肝炎發(fā)病后若不及時治療還會導致肝硬化，部分患者會引發(fā)肝性腦病或肝癌，所以乙型肝炎的早期治療是延緩患者病情進展的關鍵[11]。導致乙型肝炎病情進展的主要原因是HBV-DNA持續(xù)性復制，因此早期抗病毒治療可以有效控制乙型肝炎的病情進展[12]。

核苷或核苷酸類藥物與干擾素α是臨床上治療乙型肝炎的主要藥物[13]，屬于核苷或核苷酸類的藥物主要是阿德福韋酶和拉米夫定。雖然有文獻證明，這兩種藥物聯(lián)合使用對e抗原陽性慢性乙型肝炎具有一定的療效[14-15]，但是這兩種藥物在臨床上具有較大的局限性，并且臨床療效一般。恩替卡韋是一種鳥嘌呤核苷酸類似物，是新研制的抗HBV藥物。恩替卡韋能在細胞內磷酸激酶的作用下磷酸化，生成具有藥物活性的三磷酸恩替卡韋，作用于DNA依賴性環(huán)節(jié)[16-17]。有文獻研究表明，干擾素α-2a聯(lián)合恩替卡韋能顯著降低高病毒載量e抗原陽性慢性乙型肝炎患者的血清HBV-DNA，改善病情，且安全性高[18-20]。還有學者使用恩替卡韋聯(lián)合中藥治療也能較好的控制乙型肝炎患者血清HBV-DNA的復制[21-22]。除了聯(lián)合使用還有學者研究恩替卡韋單藥治療e抗原陽性慢性乙型肝炎，也可有效的抑制血清HBV-DNA的復制，且毒性較低[23-24]。但是極少有文獻報道不同劑量的恩替卡韋對e抗原陽性乙型肝炎的臨床療效。

本研究結果顯示，治療前與治療4周后，兩組血清HBV-DNA水平比較無差異；隨訪第8周，高劑量組血清HBV-DNA水平顯著低于低劑量組；證明高劑量恩替卡韋抑制HBV-DNA復制的效率明顯高于低劑量，且口服0.5 mg/d療效最佳。這與國外學者Jonas等[25]研究的結果相似。高劑量組ALT和AST恢復正常的比例顯著高于低劑量組；表明高劑量的恩替卡韋能明顯改善患者的肝功能。且兩組在治療期間均未發(fā)現(xiàn)HBeAg轉陰情況，原因可是本研究的時間太短。兩組的不良反應總發(fā)生率比較無差異。表明恩替卡韋治療安全指數(shù)高。

綜上所述，恩替卡韋對高病毒載量e抗原陽性乙型肝炎患者具有明確的臨床療效，且采用0.5 mg/d的恩替卡韋臨床療效更加顯著，抗病毒時間更長，且安全性高。

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