老年女性乳腺癌的臨床病理特征和治療方式分析

曹博 朱曉萍 江琴

隨著社會老齡化的加劇，我國65歲以上老年人乳腺癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢[1]，預計到2030年，65歲以上乳腺癌患者的比例將增至27.0%[2]。老年乳腺癌患者常伴有心腦血管疾病及第二原發(fā)癌，對放化療及手術耐受性較差，多數(shù)臨床試驗尤其是化療的臨床研究將這部分乳腺癌患者排除在外，因而缺乏達成共識的指南，其綜合治療主要參照常規(guī)人群乳腺癌的相關指南。目前國內關于老年乳腺癌的研究較少，本研究通過比較老年與非老年乳腺癌患者的臨床病理特征、治療方式及預后情況，為老年乳腺癌的治療提供依據(jù)。

1 對象和方法

1.1 對象 納入2014年1月1日至2017年11月31日本院收治的女性乳腺癌患者739例，年齡25～82（52.3±9.8）歲；按年齡分為老年組（≥65歲）102例和非老年組（＜65歲）637例。老年組年齡 65～82（68.9±3.9）歲，非老年組年齡25～64（49.6±7.6）歲。臨床首發(fā)癥狀以可觸及腫塊最多見，共650例(88.0%)；體檢影像學檢查發(fā)現(xiàn)68例（9.2%）；乳頭溢液18例（2.4%）；乳頭糜爛3例（0.4%）。合并系統(tǒng)疾病259例（35.0%），第二原發(fā)癌或對側乳腺癌17例（2.3%）。病理確診浸潤性導管癌547例（74.0%），原位癌（伴或不伴微浸潤）131例（17.7%)，黏液腺癌21例（2.9%），浸潤性小葉癌16例（2.2%），乳頭狀癌11例（1.5%），髓樣癌6例（0.8%），小管癌4例（0.5%），大汗腺癌2例（0.3%），惡性分葉狀腫瘤伴骨肉瘤和軟骨肉瘤分化1例（0.1%）。入組標準：在本院經(jīng)病理明確診斷并完成輔助治療。排除標準：數(shù)據(jù)資料缺失及未完成輔助治療者。

1.2 資料收集 通過查詢本院電子病例系統(tǒng)和上海交通大學乳腺癌數(shù)據(jù)庫收集所有患者的資料，包括年齡、月經(jīng)狀態(tài)、家族史、合并癥、TNM分期、手術及病理、免疫組化、治療方案和隨訪資料等。

1.3 隨訪 采用門診復查、住院檢查、電話隨訪等方式，術后1～2年每3個月隨訪1次，3～5年每半年隨訪1次。隨訪截止至2018年3月10日或患者死亡。無病生存期（disease free survival，DFS）為手術時間至疾病復發(fā)（包括局部復發(fā)、區(qū)域復發(fā)或遠處轉移）、發(fā)生對側乳腺癌、第二原發(fā)癌或死亡的時間?？偵嫫冢╫verall survival，OS）為手術時間至任何原因引起死亡的時間。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗或Kruskal-Wallis H檢驗。以Kaplan-Meier法繪制生存曲線，并行l(wèi)og-rank檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 老年與非老年組患者臨床病理特征比較 老年與非老年組患者在家族史、首發(fā)癥狀、腫瘤大小、TNM分期、脈管侵犯、病理類型、組織學分級、Ki-67、分子分型、腋窩淋巴結轉移方面比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），但兩組患者合并系統(tǒng)疾病比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表 1。

2.2 老年與非老年組患者治療方式比較 兩組患者行新輔助化療比例、乳房手術方式、腋窩手術方式和靶向治療比例比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。老年組患者術后更多予內分泌治療，較少予以輔助化療及放療，與非老年組比較差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表2。

表1 老年與非老年組患者臨床病理特征比較[例（%）]

表2 老年與非老年組患者治療方式比較[例（%）]

2.3 老年組和非老年組患者預后分析 所有患者隨訪時間2.1～50.3個月，中位隨訪時間23.5個月，復發(fā)25例，死亡10例，Kaplan-Meier生存分析結果顯示，老年組和非老年組3年DFS分別為85.8%和93.9%，老年組3年DFS低于非老年組，差異有統(tǒng)計學意義（HR=2.59，95%CI：1.03～5.49，P＜0.05），老年組和非老年組 3 年 OS 分別為96.3%和97.6%，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（HR=2.09，95%CI：0.44～9.83，P ＞ 0.05），見圖 1-2。

3 討論

目前，普遍認為老年乳腺癌臨床病理特征和生物學行為相對較好，伴隨疾病多，患者預期壽命較短，臨床醫(yī)師在治療上更傾向于保守的方式，可能存在治療不足的情況或相對無序的狀態(tài)，因此，需要臨床工作者更多地了解老年乳腺癌的臨床病理特征和治療方式，結合個體，以最小的損傷治療達到最大的療效。文獻報道老年乳腺癌常表現(xiàn)出“惰性腫瘤”的生物學特性，表現(xiàn)為低增殖、高分化[3]，且激素受體陽性率高。Grumpelt等[4]發(fā)現(xiàn)，與50～70歲患者比較，75歲以上患者雌激素受體陽性表達率更高，孕激素受體陽性率也高達71.1%。Chatzidaki等[5]研究表明80歲以上患者雌激素受體陽性率可高達72%。

圖1 老年組與非老年組患者DFS比較

圖2 老年組與非老年組患者OS比較

本研究發(fā)現(xiàn)，與非老年患者比較，老年患者行新輔助化療及保乳手術或重建術的比例雖然較低，但差異無統(tǒng)計學意義，兩者的腋窩手術方式亦無統(tǒng)計學差異。國內一項多中心研究也發(fā)現(xiàn)，我國65歲以上老年乳腺癌患者行乳房單純切除術的比例顯著高于非老年組，與年輕患者相比，老年組較少行化療和放療[6]?？赡茉驗槔夏昊颊叱鲇趯θ榉烤植繌桶l(fā)的憂慮和進一步放療的恐懼，更多選擇乳房單純切除術；此外，由于經(jīng)濟條件的限制和基層醫(yī)院重建技術的不成熟，也常促使這部分患者放棄乳房重建手術。老年患者合并心腦血管疾病、甲狀腺疾病、惡性腫瘤較多，雖能耐受手術，但術后恢復也較慢，容易出現(xiàn)淋巴水腫和血栓等并發(fā)癥。Mandelblatt等[7]研究也表明老年乳腺癌患者接受腋窩手術包括前哨淋巴結活檢術和腋窩淋巴結清掃術時更易發(fā)生術后并發(fā)癥。Martelli等[8]發(fā)現(xiàn)70歲以上臨床腋窩淋巴結陰性的乳腺癌患者即使不進行腋窩處理，也不會影響患者的OS，故老年乳腺癌患者可以酌情不做腋窩淋巴結清掃術，甚至前哨淋巴結活檢術。但若不進行腋窩處理，無法評估腋窩淋巴結狀態(tài)，可能影響后續(xù)放化療方案的制定，造成治療不足的情況?；诖?，筆者認為浸潤性乳腺癌的患者仍需腋窩處理以明確腋窩淋巴結狀態(tài)，且隨著麻醉技術和超聲刀的使用，手術時間大大縮短，大部分老年患者在生命體征穩(wěn)定的情況下能夠耐受常規(guī)的包括乳房單純切除術和腋窩淋巴結清掃術。臨床工作中仍需進一步提高前哨淋巴結檢出率，減少手術創(chuàng)傷，避免進一步的腋窩淋巴結清掃術。

內分泌治療相對毒性更低，易被老年患者接受，因此本研究老年組患者術后更多選擇內分泌治療，較少予以輔助化療及放療，與非老年組比較差異均有統(tǒng)計學意義，與閆宇等[6]的回顧性研究相符。Hughes等[9]研究表明行保乳術后的老年乳腺癌患者僅接受內分泌治療不接受全乳的放療對OS影響不大，但對局部復發(fā)率影響較大（2%vs 9%）。針對部分高齡、心肺功能較差、激素受體陽性的乳腺癌患者，若評估其局部復發(fā)概率較小，可考慮豁免術后全乳放療，僅予以內分泌治療。另大分割全乳照射和加速部分乳腺照射與傳統(tǒng)放療相比，大大縮短了治療時間，對老年人來說也許更適宜，但目前應用時間尚短，其有效性和安全性還需要臨床大數(shù)據(jù)支撐。Muss等[10]發(fā)現(xiàn)化療對于激素受體陽性、腋窩淋巴結陰性的老年患者的療效并不佳，但對于激素受體陰性、腋窩淋巴結陽性者有生存獲益。因而對激素受體陰性、腋窩淋巴結陽性的老年乳腺癌患者仍需參照臨床指南予以術后的輔助化療，但在化療方案的選擇上需結合患者全身健康情況。Aapro等[11]發(fā)現(xiàn)在既往無心臟病史的66～70歲患者中使用含蒽環(huán)類藥物的化療方案后，其充血性心力衰竭發(fā)生率明顯增高。對于激素受體陰性、腋窩淋巴結陽性的老年乳腺癌患者，化療方案上4～6次的多西他賽聯(lián)合環(huán)磷酰胺方案是比較好的一種選擇。芳香化酶抑制劑是絕經(jīng)后激素受體陽性患者的標準內分泌治療，但有引起肌肉關節(jié)癥狀、骨質疏松等風險，因此要注意加強補鈣及監(jiān)測骨密度，必要時予以雙磷酸鹽預防骨質疏松，減少骨相關事件的發(fā)生。如無法耐受芳香化酶抑制劑，選擇性雌激素受體調節(jié)劑他莫昔芬也是一種可選藥物。本研究中，老年組和非老年組分別有52.0%和70.6%的患者接受輔助化療，62.7%和34.4%的患者接受內分泌治療，中位隨訪時間23.5個月，老年組和非老年組3年DFS分別為85.8%和93.9%，3年OS分別為96.3%和97.6%，兩組OS比較差異無統(tǒng)計學意義，但老年組DFS低于非老年組，差異有統(tǒng)計學意義，提示化療可以延長DFS，但不影響老年患者的OS。

本研究尚存在一些不足：第一，本研究為回顧性研究，僅收集本院治療的乳腺癌患者入組，且老年組入組患者較少，739例患者中，僅102例老年患者，存在入組偏倚；第二，本組患者隨訪時間較短，所有患者隨訪時間2.1～50.3個月，中位隨訪時間23.5個月，事件數(shù)亦較少，復發(fā)25例，死亡10例，尚不能得出老年組和非老年組長期DFS和OS的差別。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)老年和非老年乳腺癌患者的臨床病理特征差異均無統(tǒng)計學意義，但老年組患者合并心腦血管疾病、甲狀腺疾病、惡性腫瘤病史較多。老年乳腺癌患者術后更多予內分泌治療，較少予以輔助化療及放療，與非老年組患者OS比較差異無統(tǒng)計學意義，但僅予內分泌治療是否能獲得與化療類似的長期生存獲益有待更長時間的隨訪及進一步前瞻性研究證實。

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