分化型甲狀腺癌術(shù)后TSH抑制治療對(duì)骨密度的影響

邱海江 方孫陽 羅鈞剛 吳志明 夏恒

分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma,DTC）是最常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤，手術(shù)切除后采用促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone,TSH）抑制治療已成為常規(guī)治療手段，即根據(jù)DTC的復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度分層[1]給予超過生理劑量的左甲狀腺素，通過負(fù)反饋?zhàn)饔靡种芓SH的生成，從而減少患者的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。TSH抑制治療可以引起患者骨質(zhì)代謝的改變，但是否會(huì)影響DTC 患者的骨密度（bone mineral density，BMD），近年來國內(nèi)外有許多研究，其結(jié)論尚存在爭議。本研究從TSH抑制程度和抑制時(shí)間對(duì)DTC術(shù)后患者的BMD進(jìn)行了分析，為設(shè)立合理的個(gè)體化術(shù)后管理目標(biāo)提供臨床依據(jù)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2012年1月至2013年12月在本院治療的DTC患者170例。其中男32例，年齡25～72（45.3±3.2）歲；根據(jù)DTC的復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度分層（下同）分為低危組7例，中、高危組25例。女138例，絕經(jīng)前患者92 例，年齡 23～51（43.5±5.2）歲；低危組 20 例，中、高危組72例。絕經(jīng)后患者46例，年齡49～78（55.7±4.5）歲；低危組11例，中、高危組35例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）根據(jù)《甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南》[1]提示的手術(shù)方式實(shí)施甲狀腺切除手術(shù)；（2）病理證實(shí)為 DTC；（3）根據(jù)DTC的復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度分層，口服左甲狀腺素鈉片抑制治療；（4）術(shù)后甲狀旁腺功能正常；（5）營養(yǎng)狀況良好；（6）無引起B(yǎng)MD減低的疾病史及藥物史；（7）患者知情同意并通過醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）出現(xiàn)對(duì)側(cè)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移行再次手術(shù)者；（2）因心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)而不能耐受左甲狀腺素抑制治療者；（3）治療隨訪期間失訪者；（4）自行加服補(bǔ)鈣劑者；（5）治療隨訪期間發(fā)現(xiàn)其他影響骨代射疾病者；（6）不配合定期復(fù)查甲狀腺功能或檢測BMD者；（7）術(shù)前已存在骨質(zhì)疏松者；（8）治療期間出現(xiàn)絕經(jīng)者。

1.2 方法 根據(jù)DTC患者的復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度分層，設(shè)立TSH抑制治療的個(gè)體化目標(biāo)。低危組患者TSH控制在0.1～0.5mU/L，中、高危組患者TSH＜0.1mU/L。術(shù)后每4周檢測血清TSH，當(dāng)TSH達(dá)標(biāo)后，術(shù)后1年內(nèi)每2個(gè)月檢測甲狀腺功能、術(shù)后2年內(nèi)每3個(gè)月檢測甲狀腺功能、術(shù)后3年內(nèi)每6個(gè)月檢測甲狀腺功能。另分別于術(shù)前、術(shù)后 1、2、3 年測定股骨頸、髖關(guān)節(jié)及正位 L2、L4BMD，單位為g/cm2，采用雙能X射線骨密度儀（美國GE公司，型號(hào)：Prodigy）。治療期間動(dòng)態(tài)復(fù)查患者甲狀腺球蛋白、甲狀腺及頸部淋巴結(jié)B超及肺部CT，同時(shí)觀察患者TSH抑制治療的不良反應(yīng)，根據(jù)DTC患者的復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度和TSH抑制治療的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)及時(shí)調(diào)整抑制目標(biāo)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 男性DTC患者不同時(shí)間點(diǎn)各檢測部位BMD比較低危組術(shù)后1、2、3年各檢測部位BMD與術(shù)前比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；中、高危組術(shù)后1、2年各檢測部位BMD及術(shù)后3年L2、L4BMD與術(shù)前比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），但術(shù)后3年股骨頸、髖關(guān)節(jié)BMD與術(shù)前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。術(shù)后3年，低危組和中、高危組各相對(duì)應(yīng)檢測部位BMD比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

2.2 絕經(jīng)前女性DTC患者不同時(shí)間點(diǎn)各檢測部位BMD比較 低危組和中、高危組術(shù)后1、2年各檢測部位BMD及術(shù)后3年L2、L4BMD與術(shù)前比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），但兩組術(shù)后3年股骨頸、髖關(guān)節(jié)BMD與術(shù)前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。術(shù)后3年，中、高危組股骨頸BMD較低危組明顯減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而兩組髖關(guān)節(jié)、L2、L4BMD比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。

表1 男性DTC患者不同時(shí)間點(diǎn)各檢測部位BMD比較（g/cm2）

表2 絕經(jīng)前女性DTC患者不同時(shí)間點(diǎn)各檢測部位BMD比較（g/cm2）

2.3 絕經(jīng)后女性DTC患者不同時(shí)間點(diǎn)各檢測部位BMD比較 低危組術(shù)后1、2年各檢測部位BMD與術(shù)前比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），術(shù)后3年各檢測部位BMD較術(shù)前明顯減少，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。中、高危組術(shù)后1年各檢測部位BMD及術(shù)后2年L2、L4BMD與術(shù)前比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），但術(shù)后2年股骨頸、髖關(guān)節(jié)BMD及術(shù)后3年各檢測部位BMD較術(shù)前明顯減少，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。術(shù)后3年，中、高危組股骨頸、髖關(guān)節(jié)BMD較低危組明顯減少，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；而兩組L2、L4BMD比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞0.05），見表 3。

表3 絕經(jīng)后女性DTC患者不同時(shí)間點(diǎn)各檢測部位BMD比較（g/cm2）

3 討論

DTC是最常見的甲狀腺惡性腫瘤，甲狀腺切除、131I治療和長期TSH抑制治療是目前DTC的主要治療手段。TSH主要通過作用于促甲狀腺激素受體（thyroid stimulating hormone receptor,TSHR），形成配體-受體復(fù)合物，激活TSHR與G蛋白偶聯(lián)，激活細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）信號(hào)通路，從而刺激癌細(xì)胞的生長[2]。Mazzaferri等[3]對(duì)1 528例DTC患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)初治后40年內(nèi)復(fù)發(fā)率約為35%，其中2/3發(fā)生在初治后10年內(nèi)。因此，DTC患者在術(shù)后10年內(nèi)給予TSH抑制治療是避免腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，降低病死率的重要措施。Mazzaferri等[3]研究顯示TSH抑制治療可使腫瘤直徑≥1.5cm的DTC患者術(shù)后復(fù)發(fā)率顯著降低，最高降幅達(dá)18%。Mc Griff等[4]研究發(fā)現(xiàn)TSH抑制治療使DTC患者復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)下降27%，顯著提高了DTC患者的總體生存率。Jonklaas等[5]研究11個(gè)治療中心共同參與的登記資料顯示，TSH抑制治療顯著延長了DTC患者的總體生存時(shí)間。

盡管TSH抑制治療的作用已得到公認(rèn)，但長期TSH抑制治療可導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)環(huán)境發(fā)生改變，打破成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的動(dòng)態(tài)平衡，干擾骨代謝過程，使部分患者BMD受到影響。Abe等[6]研究發(fā)現(xiàn)，成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞均可表達(dá)TSHR，TSH對(duì)BMD的影響通過TSHR介導(dǎo)，TSHR減少可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。相反，TSHR的過度表達(dá)可抑制破骨細(xì)胞的生成。同時(shí)，Abe等[6]研究發(fā)現(xiàn)TSH可以通過破骨細(xì)胞分化因子（RANKL）的JNK/C-jun和NF-κB信號(hào)通路抑制破骨細(xì)胞的形成和存活，TSH抑制治療后，對(duì)破骨細(xì)胞的形成和存活抑制作用減弱，從而影響B(tài)MD。Yamoah等[7]研究證實(shí)TNF-α與BMD呈負(fù)相關(guān)。TSH通過促使高遷移率蛋白1（HMGB1）及高遷移率蛋白2（HMGB2）與TNF-α基因啟動(dòng)因子結(jié)合來抑制TNF-α的生成。

Reverter等[8]研究顯示TSH抑制治療不會(huì)對(duì)男性患者的BMD造成明顯的影響。本研究顯示低危組患者TSH抑制治療后不同時(shí)間點(diǎn)各檢測部位BMD無改變，不會(huì)對(duì)男性患者的BMD產(chǎn)生影響。中、高危組TSH抑制治療后1、2年，各檢測部位BMD無改變，術(shù)后3年L2、L4BMD無改變，股骨頸、髖關(guān)節(jié)BMD檢測示BMD減少，提示隨著TSH抑制程度和抑制時(shí)間的不同，對(duì)機(jī)體不同部位的BMD的影響存在一定的差異，對(duì)股骨頸、髖關(guān)節(jié)影響較大。這是由于股骨頸及髖關(guān)節(jié)處以皮質(zhì)骨為主，腰椎以松質(zhì)骨為主，皮質(zhì)骨中破骨細(xì)胞較松質(zhì)骨活躍，受甲狀腺激素影響更明顯[9]。因入組男性患者相對(duì)較少，本研究未對(duì)入組患者進(jìn)行年齡段分層次研究，有待樣本量的增加作進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)分析。

TSH抑制治療對(duì)絕經(jīng)前女性DTC患者BMD的影響存在爭議。Wang等[10]研究表明絕經(jīng)前女性行TSH抑制治療平均6.5年后，出現(xiàn)術(shù)后骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)增加了4倍。而另外一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)前女性行TSH抑制治療平均 5.6年后，脊椎、股骨頸Ward三角處的BMD未見差異[11]。其他橫向研究也并未發(fā)現(xiàn)TSH抑制治療對(duì)絕經(jīng)前女性患者的BMD造成明顯影響[12]。本研究顯示不同水平的TSH抑制，不會(huì)減少L2、L4的BMD，但在3年后能減少股骨頸、髖關(guān)節(jié)的BMD，尤其是中、高?；颊?，TSH抑制治療對(duì)股骨頸BMD影響較低危組更顯著。本研究提示TSH水平與時(shí)間存在交互作用，推測接受越長時(shí)間的TSH抑制治療，絕經(jīng)前女性DTC患者股骨頸、髖關(guān)節(jié)的BMD下降情況會(huì)越明顯，尤其對(duì)于中、高?；颊?，隨訪過程中要密切關(guān)注風(fēng)險(xiǎn)，定期監(jiān)測患者的BMD，并采取合適的干預(yù)措施。

Baqi等[13]研究表明TSH抑制治療對(duì)絕經(jīng)后女性BMD影響較為明顯。一方面，絕經(jīng)后女性運(yùn)動(dòng)能力下降，骨骼的重建速率下降；另一方面，性激素的變化，尤其是雌激素分泌減少，垂體分泌的卵泡刺激素（folliclestimulating hormone，F(xiàn)SH）會(huì)代償性增加，改變了骨代謝的平衡。Sowers等[14]對(duì)237例絕經(jīng)后女性進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)FSH通過與破骨細(xì)胞的卵泡刺激素受體結(jié)合直接促進(jìn)其生長及活動(dòng)，進(jìn)而促進(jìn)骨吸收。同時(shí)，F(xiàn)SH還會(huì)釋放破骨細(xì)胞生長因子 IL-1β、TNF-α，間接促進(jìn)破骨細(xì)胞的生長，降低BMD。本研究顯示TSH抑制治療對(duì)絕經(jīng)后女性影響較絕經(jīng)前女性明顯增加，無論TSH抑制水平高低，其骨量丟失情況遠(yuǎn)比絕經(jīng)前女性明顯，第2年就出現(xiàn)BMD減少，尤其對(duì)股骨頸、髖關(guān)節(jié)的影響更明顯。對(duì)于絕經(jīng)后女性，在TSH抑制治療的同時(shí)應(yīng)接受抗骨質(zhì)疏松的初級(jí)預(yù)防，保證鈣離子攝入。

DTC患者大多預(yù)后良好，隨著TSH抑制水平與時(shí)間的交互作用，對(duì)BMD的遠(yuǎn)期影響不容忽視。DTC患者術(shù)后TSH抑制時(shí)間越長，TSH抑制水平越低，BMD減少越明顯。TSH抑制治療對(duì)股骨頸、髖關(guān)節(jié)BMD的影響較腰椎BMD的影響更加明顯。

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