腹腔鏡胃旁路術(shù)后血清瘦素、脂聯(lián)素變化與胰島素抵抗的關(guān)系

郭曉博，韓 輝，苗 山，張 冶，劉昕偉，高宏凱

腹腔鏡Roux-en-Y胃旁路術(shù)(laparoscopic Roux-en-Y，LRYGB)對(duì)肥胖癥和2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)有確切的治療作用[1，2]，手術(shù)的降糖機(jī)制與胰島素抵抗的改善有關(guān)，但具體機(jī)制尚未完全清楚，該研究方向也是目前代謝外科的研究重點(diǎn)。體內(nèi)脂肪組織異常蓄積是肥胖相關(guān)疾病的病理本質(zhì)，也是T2DM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3,4]。研究表明，脂肪組織是一個(gè)高度活躍的內(nèi)分泌組織和重要的代謝組織，分泌瘦素、脂聯(lián)素等脂肪因子，而瘦素、脂聯(lián)素通路是調(diào)控胰島素抵抗的主要代謝途徑[5,6]。肥胖狀態(tài)下，脂肪因子代謝紊亂，造成了胰島素抵抗，導(dǎo)致T2DM的發(fā)生和發(fā)展[7-9]。因此，提出假設(shè)：LRYGB術(shù)后有助于減輕體內(nèi)脂肪組織的蓄積，重建瘦素、脂聯(lián)素的代謝平衡，是胰島素抵抗緩解的機(jī)制。本研究選取肥胖癥伴T(mén)2DM患者，實(shí)施LRYGB，觀察術(shù)后血清瘦素、脂聯(lián)素水平變化，探討術(shù)后胰島素抵抗改善與血清瘦素、脂聯(lián)素變化的關(guān)系，為臨床診治提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 回顧性分析2011-03至2012-02武警總醫(yī)院普通外科行腹腔鏡胃旁路手術(shù)的肥胖癥伴T(mén)2DM患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)均參照《中國(guó)肥胖和T2DM外科治療指南(2014)》[10]。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)BMI 28～35 kg/m2的T2DM經(jīng)生活方式和藥物治療難以控制血糖且至少符合額外的2個(gè)代謝綜合征組分或存在合并癥；(2)BMI 30～34.9 kg/m2T2DM經(jīng)生活方式和藥物治療難以控制血糖，尤其具有心血管風(fēng)險(xiǎn)因素時(shí)，均建議積極考慮代謝手術(shù)治療；(3)患者手術(shù)治療均得到我院倫理委員會(huì)的同意，術(shù)前行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，告知術(shù)中、術(shù)后可能發(fā)生的情況，患者及家屬簽署麻醉、手術(shù)知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)全身狀況差，難以耐受手術(shù)的患者；(2)胰島B細(xì)胞功能已基本喪失，C肽水平低下或糖負(fù)荷下C肽釋放曲線低平的T2DM患者；(3)妊娠糖尿病及某些特殊類(lèi)型糖尿病。符合要求共入選52例，平均年齡(43.5±11.9)歲，平均 BMI 28～35 kg/m2。52例中有16例口服降糖藥物治療，15例應(yīng)用胰島素治療，12例口服藥物+胰島素聯(lián)合治療，9例未經(jīng)系統(tǒng)治療。建立患者檔案資料，做好術(shù)后隨訪工作，登記入檔，患者基本情況(表1)。

表1 52例2型糖尿病患者術(shù)前基本資料 (n)

1.2 方法 (1)術(shù)前準(zhǔn)備：優(yōu)化術(shù)前血糖，包括健康飲食方案、體育活動(dòng)、藥物治療；糖化血紅蛋白降至6.5%～7.0%，血糖水平控制在8 mmol左右，尿糖(-)，尿酮體(-)[10]。(2)LRYGB手術(shù)方法：建立氣腹，臍部穿刺孔置入30° 腹腔鏡，分別于兩側(cè)鎖骨中線、腋前線的相應(yīng)位置放置5 mm和10 mm Trocar共4個(gè)，于劍突下左側(cè)置入肝葉拉鉤，超聲刀直視下游離胃大彎和胃小彎，腹腔鏡下直線切割閉合器離斷胃底，保留大小約為原胃10%的近端胃小囊，辨別Treitz韌帶。在距Treitz韌帶以遠(yuǎn)100 cm處切斷空腸，將近端胃與遠(yuǎn)段空腸斷端行結(jié)腸前端側(cè)吻合，再將近段空腸斷端與遠(yuǎn)端小腸在距胃腸吻合口以遠(yuǎn)100～150 cm處行側(cè)側(cè)吻合，以此重建消化道。(3)術(shù)后給予抗生素預(yù)防感染、常規(guī)營(yíng)養(yǎng)支持、補(bǔ)充液體維持電解質(zhì)平衡。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo) 術(shù)前、術(shù)后1、3、6、12個(gè)月檢測(cè)血清瘦素、脂聯(lián)素(均采用ELISA檢測(cè)法)、HbA1c、TG、CH和BMI ，并行OGTT和胰島素釋放試驗(yàn)。

1.4 療效評(píng)價(jià) 糖尿病治愈標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[11]。(1) 顯效：FPG<7 mmol/L，2 h PG<10 mmol/L，HbA1c<7%，無(wú)需使用降糖藥物；(2) 好轉(zhuǎn)：FPG、2 h PG值較術(shù)前下降50%；或HbA1c下降值≥1%；或減少50%降糖藥物使用劑量；或可停用胰島素，僅用口服降糖藥即可維持血糖達(dá)標(biāo)；(3) 未愈：FPG無(wú)變化或下降值<50%，或HbA1c下降值<1%，需增加糖尿病藥物種類(lèi)，需增加藥物劑量。肥胖癥治愈標(biāo)準(zhǔn)參照國(guó)際生命科學(xué)學(xué)會(huì)中國(guó)肥胖問(wèn)題工作組定義肥胖癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，選擇BMI<25 kg/m2作為肥胖癥治愈標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié) 果

2.1 術(shù)后一般情況 52例均成功完成手術(shù)，無(wú)中轉(zhuǎn)開(kāi)腹，術(shù)中出血量為(25.0±11.1)ml，手術(shù)時(shí)間為(78±14)min。術(shù)后無(wú)吻合口出血、梗阻，吻合口漏等手術(shù)并發(fā)癥。2例女性患者術(shù)后出現(xiàn)胃腸功能紊亂，經(jīng)非手術(shù)治療后痊愈，住院時(shí)間為(11±2)d。術(shù)后隨訪12個(gè)月，無(wú)失訪病例。

2.2 人體測(cè)量學(xué)變化 術(shù)后隨訪12個(gè)月，肥胖者治愈率67.3%。與術(shù)前BMI(31.8±2.3)kg/m2比較，術(shù)后6個(gè)月最低，與術(shù)前比較，術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。術(shù)前腰臀比(0.96±0.06)，逐漸下降至術(shù)后6個(gè)月(0.89±0.05)，與術(shù)前比較，術(shù)后3、6、9個(gè)月比較均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。

觀察時(shí)間體重(kg)體重指數(shù)(kg/m2)腰臀比術(shù)前87.9±13.431.8±2.30.96±0.06術(shù)后1個(gè)月84.3±11.928.4±3.3①0.92±0.05①術(shù)后3個(gè)月78.9±12.8①27.4±3.5①0.90±0.03①術(shù)后6個(gè)月63.6±6.8①23.8±1.1①0.89±0.05①術(shù)后12個(gè)月71.8±11.4①24.3±1.9①0.90±0.02

注:與術(shù)前相比，①P<0.05

2.3 血脂變化 與術(shù)前TG值(3.50±1.46) mmol/L相比，術(shù)后12個(gè)月TG值(1.14±0.38) mmol/L 下降明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；術(shù)后CH值呈逐漸下降趨勢(shì)，術(shù)后12個(gè)月CH值與術(shù)前CH(5.14±1.18)mmol/L相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表3)。

觀察時(shí)間TG(mmol/L)CH(mmol/L)術(shù)前3.50±1.465.14±1.18術(shù)后1個(gè)月2.71±1.08①4.51±0.98①術(shù)后3個(gè)月1.69±0.40①4.03±1.23①術(shù)后6個(gè)月1.72±0.71①3.70±0.88①術(shù)后12個(gè)月1.14±0.38①4.01±0.49①

注:與術(shù)前相比，①P<0.05

2.4 糖代謝及胰島素功能變化 術(shù)后12個(gè)月的血糖，達(dá)標(biāo)率為86.5%。 與術(shù)前FPG值相比，術(shù)后逐漸下降，術(shù)后6個(gè)月最低，與術(shù)前相比術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；與術(shù)前HbA1c相比，術(shù)后12個(gè)月差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與術(shù)前2 hPG相比，術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)均有所降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表4)。與術(shù)前FIns值相比，術(shù)后呈逐漸下降趨勢(shì)，術(shù)后12個(gè)月達(dá)到最低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義； HOMA-IR與術(shù)前相比，術(shù)后12個(gè)月HOMA-IR下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表4)。

觀察時(shí)間FPG(mmol/L)2hPG(mmol/L)HbA1c(%)FIns(pmol/L)HOMA-IR(FP×FINS/22.5)術(shù)前10.00±3.518.62±4.88.0±1.524.8±9.810.25±5.01術(shù)后1個(gè)月7.82±1.9114.31±5.0①6.7±0.9①15.9±5.9①8.57±5.63術(shù)后3個(gè)月7.63±2.26①11.41±4.4①6.7±1.0①12.7±4.5①6.74±7.26術(shù)后6個(gè)月6.08±0.84①10.17±2.8①7.1±1.410.1±2.7①2.07±2.68術(shù)后12個(gè)月6.48±0.50①10.45±3.2①6.5±0.9①6.9±2.0①2.64±0.98①

注:與術(shù)前相比，①P<0.05

2.5 瘦素及血清脂聯(lián)素變化 與術(shù)前空腹瘦素[(20.60±4.30)ng/ml]相比，術(shù)后空腹瘦素值明顯下降至術(shù)后12個(gè)月[ (5.63±2.91)ng/ml，P=0.005]。與術(shù)前空腹脂聯(lián)素水平[(4.34±2.63) μg/ml]相比，術(shù)后空腹脂聯(lián)素水平下降至術(shù)后3個(gè)月[(2.94±1.18)μg/ml]，而后升高至術(shù)后12個(gè)月[(7.37±2.81)μg/ml，P=0.028]。

3 討 論

脂肪細(xì)胞分泌多種具有生物活性的脂肪因子，參與調(diào)節(jié)葡萄糖代謝、胰島素及能量代謝[9]。減重術(shù)后體重減輕的核心是脂肪細(xì)胞總量的減少。本研究發(fā)現(xiàn)，LRYGB術(shù)后12個(gè)月隨訪期內(nèi)患者BMI明顯下降，同時(shí)TG及CH明顯改善，表明在體重下降的同時(shí)脂肪細(xì)胞功能也發(fā)生了明顯改變。BMI、腰臀比、FPG及2 hPG 等統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)在術(shù)后6個(gè)月最低，術(shù)后12個(gè)月稍有上升，考慮與術(shù)后進(jìn)食，殘余胃囊的擴(kuò)大有關(guān)，需進(jìn)一步加強(qiáng)糖尿病飲食教育，引導(dǎo)健康正確的生活方式[12]。

瘦素是來(lái)源于脂肪組織的蛋白質(zhì)激素, 具有抑制食欲、減少能量攝入、提高機(jī)體代謝率、減少脂肪堆積的生物學(xué)作用。肥胖癥患者脂肪堆積，脂肪細(xì)胞分泌增多，外周血液瘦素水平升高 ,但由于中樞傳導(dǎo)信號(hào)受阻，導(dǎo)致生理劑量的瘦素產(chǎn)生低于正常的生理效應(yīng)，即瘦素抵抗[13]。一方面高水平瘦素通過(guò)促進(jìn)脂肪細(xì)胞的分解，使游離脂肪酸濃度升高而干擾肌肉對(duì)胰島素的敏感性。另一方面，瘦素能削弱胰島素的生物效應(yīng)，即胰島素抵抗的發(fā)生。脂聯(lián)素是一種脂源性的血漿蛋白，對(duì)胰島素具有正向調(diào)節(jié)作用，高脂聯(lián)素水平有助于增強(qiáng)胰島素敏感性、拮抗胰島素抵抗[14]。肥胖狀態(tài)下，患者脂肪容量增大而脂聯(lián)素血漿濃度反而下降，拮抗胰島素抵抗作用減弱，胰島素敏感性降低。本研究發(fā)現(xiàn)，LRYGB術(shù)后瘦素的表達(dá)與IR變化呈同向趨勢(shì)，而脂聯(lián)素的表達(dá)變化與IR呈反向趨勢(shì)。

病理狀態(tài)下，脂肪因子代謝紊亂主要表現(xiàn)是瘦素抵抗和脂聯(lián)素表達(dá)的下調(diào)。這也是胰島素抵抗的病理機(jī)制。手術(shù)重建了脂肪因子的穩(wěn)態(tài)：瘦素抵抗減輕，脂聯(lián)素表達(dá)上調(diào)。其改善IR的可能機(jī)制是，瘦素抵抗減輕，中樞瘦素受體對(duì)瘦素的敏感性增強(qiáng)，食欲減退、促進(jìn)脂肪分解、增加能量代謝，促進(jìn)肝臟、骨骼肌對(duì)葡萄糖的攝取，同時(shí)對(duì)胰腺的控制減弱，對(duì)胰島β細(xì)胞作用減少[15]，直接促進(jìn)胰腺合成和分泌胰島素，而胰島素作用是促進(jìn)血脂的降低，導(dǎo)致胰島素抵抗的減輕。脂聯(lián)素水平升高，抑制肝糖原的輸出作用增強(qiáng)，同時(shí)增加機(jī)體攝取與氧化脂質(zhì)，加強(qiáng)骨骼肌細(xì)胞內(nèi)脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)和氧化，導(dǎo)致脂肪燃燒及能量的釋放增加，同時(shí)促進(jìn)脂質(zhì)向脂肪細(xì)胞聚集，使肝臟骨骼肌免受脂質(zhì)浸潤(rùn)，從而降低血脂水平，增強(qiáng)肝臟和骨骼肌的胰島素敏感性，抑制胰島素抵抗。

綜上所述，肥胖癥、T2DM患者均普遍存在脂聯(lián)素水平降低和瘦素抵抗。LRYGB術(shù)后血清脂聯(lián)素水平的升高及瘦素抵抗的降低，重建瘦素和脂聯(lián)素的代謝平衡，改善了胰島素抵抗，從而達(dá)到改善血糖水平的目的。因此，LRYGB對(duì)肥胖癥伴T(mén)2DM患者有確切的治療作用，脂聯(lián)素升高及瘦素抵抗的改善是手術(shù)治療糖尿病的機(jī)制之一。

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