大劑量瑞舒伐他汀聯(lián)合疏血通注射液對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛患者血清HIF-1α、sCD40L水平變化的影響

孟 斌，王 勝

不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina pectoris，UAP)為冠心病急性心臟缺血事件之一，介于慢性穩(wěn)定型心絞痛和急性心肌梗死之間，其病情較復(fù)雜，30%患者于發(fā)病后3個(gè)月內(nèi)可出現(xiàn)心肌梗死，極大地威脅患者生命[1]。目前普遍認(rèn)為，動(dòng)脈粥樣硬化為該病發(fā)生的主要病理生理基礎(chǔ)，有效穩(wěn)定粥樣硬化斑塊，抑制UAP病情進(jìn)展為臨床治療該病的首要選擇。近年來(lái)有關(guān)研究指出，血液流變學(xué)、血管內(nèi)皮功能及炎性反應(yīng)因子水平變化對(duì)動(dòng)脈粥樣斑塊形成及UAP發(fā)生、進(jìn)展中起著重要作用，如何有效改善上述各因素為治療該病的關(guān)鍵措施[2]。瑞舒伐他汀屬選擇性HMG-CoA還原酶抑制藥之一，具有降脂、抗炎、抗血栓、穩(wěn)定斑塊、抗氧化等作用，但單一應(yīng)用該藥治療療效有限，且不良反應(yīng)較大。疏血通注射液為一種中藥復(fù)方制劑，具有抗凝、抗血栓、改善血液流變學(xué)狀況、抑制動(dòng)脈粥樣斑塊形成等作用，有助于促進(jìn)患者疾病轉(zhuǎn)歸[3]。本研究選擇108例UAP患者進(jìn)行對(duì)比分析，目的在于進(jìn)一步明確大劑量瑞舒伐他汀聯(lián)合疏血通注射液對(duì)其心電圖及血清HIF-1α、sCD40L水平的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2014-07至2017-09我院UAP患者108例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組，各54例。兩組性別、病程、年齡、Braunwald分級(jí)、合并癥等資料均衡可比(P均>0.05，表1)。

表1 兩組不穩(wěn)定型心絞痛患者一般資料對(duì)比 (n=54)

1.2 病例選擇 本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《內(nèi)科學(xué)》中UAP相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；(2)患者近1個(gè)月心絞痛程度加重，發(fā)生頻率增加；(3)臨床資料齊全；(4)知曉本研究并簽訂同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并肝、肺、腎等臟器功能嚴(yán)重不全者；(2)合并血液系統(tǒng)疾病、精神系統(tǒng)疾病、免疫性疾病及內(nèi)分泌疾病者；(3)合并嚴(yán)重感染、甲亢者；(4)合并惡性腫瘤者；(5)入組前曾系統(tǒng)接受抗心絞痛藥物治療者；(6)對(duì)瑞舒伐他汀、疏血通注射液過(guò)敏者；(7)依從性差，無(wú)法配合完成治療者。

1.3 治療方法 兩組均采取吸氧、臥床休息、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥、鈣離子拮抗藥、β-受體阻滯藥、低分子肝素、硝酸酯類藥物、抗血小板藥等進(jìn)行常規(guī)治療，常規(guī)使用其他UAP二級(jí)預(yù)防藥物。(1)對(duì)照組采取大劑量瑞舒伐他汀(南京先聲東元制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20113246)治療：20 mg/次，1次/d，睡前口服。(2)實(shí)驗(yàn)組采取大劑量瑞舒伐他汀聯(lián)合疏血通注射液(牡丹江友搏藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：Z20010100)治療：予以6 ml疏血通注射液+250 ml生理鹽水，靜脈滴注，1次/d；瑞舒伐他汀使用方法、劑量與對(duì)照組一致。兩組治療時(shí)間均為14 d。

1.4 血液指標(biāo)測(cè)定方法 采集受檢者6 ml清晨空腹血樣，取3 ml離心處理，以全自動(dòng)血液流變儀(普利生，LBY-N6Compact)測(cè)定血液流變學(xué)指標(biāo)(纖維蛋白原、白細(xì)胞比容、血漿黏度)水平；另將3 ml離心分離取血清，以酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清低氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)、可溶性CD40配體L(sCD40L)水平，試劑盒均購(gòu)自上海勁馬實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司，有關(guān)操作嚴(yán)格按儀器與試劑盒說(shuō)明書執(zhí)行。

1.5 觀察指標(biāo) (1)臨床效果及心電圖療效，參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]擬定，臨床效果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：治療14 d后患者心絞痛、心悸、胸悶、頭暈等臨床癥狀未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，心絞痛發(fā)作次數(shù)無(wú)明顯下降為無(wú)效；臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)，心絞痛發(fā)作次數(shù)下降50%～80%為有效；臨床癥狀已基本消失，心絞痛發(fā)作次數(shù)下降超過(guò)80%為顯效，總有效率=有效率+顯效率。心電圖療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：治療14 d后心電圖未見(jiàn)明顯改善為無(wú)效；治療14 d后ST段回升超過(guò)0.05 mV，T波變淺超過(guò)25%，但未達(dá)正常水平為有效；心電圖已基本恢復(fù)至正常水平為顯效，總有效率=有效率+顯效率。(2)兩組治療前、治療14 d后血清HIF-1α、sCD40L水平。(3)兩組治療前、治療14 d后血液流變學(xué)指標(biāo)(纖維蛋白原、白細(xì)胞比容、血漿黏度)水平。(4)不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1 臨床效果及心電圖療效 治療14 d后實(shí)驗(yàn)組臨床效果與心電圖療效的總有效率分別為83.33%、87.04%，均高于對(duì)照組的61.11%、68.52%(P<0.05，表2)。

表2 兩組不穩(wěn)定型心絞痛患者治療14 d后臨床效果及心電圖療效對(duì)比 (n=54；%)

注:與對(duì)照組相比，①P<0.05

2.2 血清HIF-1α、sCD40L水平 兩組治療前血清HIF-1α、sCD40L水平對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，實(shí)驗(yàn)組治療14 d后血清HIF-1α、sCD40L水平均低于對(duì)照組，兩組對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表3)。

項(xiàng)目實(shí)驗(yàn)組對(duì)照組tPHIF-1α(pg/ml) 治療前857.54±23.42860.25±21.930.6210.536 治療14 d 426.27±17.40532.43±19.1530.1500sCD40L(μg/L) 治療前19.20±1.7519.43±1.580.7170.475 治療14 d11.03±1.2214.27±1.4012.8210

2.3 血液流變學(xué)指標(biāo)水平 兩組治療前纖維蛋白原、白細(xì)胞比容、血漿黏度水平對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，實(shí)驗(yàn)組治療14 d后纖維蛋白原、血細(xì)胞比容、血漿黏度水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表4)。

項(xiàng)目實(shí)驗(yàn)組對(duì)照組tP纖維蛋白原(g/L)治療前4.97±1.135.08±0.950.5480.585 治療14 d 3.69±0.644.31±0.764.5860血細(xì)胞比容(%) 治療前0.57±0.140.60±0.121.1960.235 治療14 d 0.37±0.080.48±0.106.3120血漿黏度(mPa·s) 治療前2.08±0.352.14±0.310.9430.348 治療14 d 1.40±0.251.63±0.383.7160

2.4 不良反應(yīng) 治療期間，實(shí)驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率14.81%與對(duì)照組11.11%對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表5)。

表5 兩組不穩(wěn)定型心絞痛患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比 (n；%)

3 討 論

目前，UAP已成為臨床常見(jiàn)疾病，多發(fā)于40歲以上男性群體，主要因冠脈粥樣硬化斑塊破裂，血小板大量黏附聚集，局部產(chǎn)生血栓，最終致使部分心肌缺血缺氧而引發(fā)[6，7]。有研究指出，血管內(nèi)皮功能、血液流變學(xué)與炎性反應(yīng)因子水平變化均會(huì)參與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、進(jìn)展過(guò)程，最終引發(fā)UAP[8]。因此探尋有效治療方案以抑制血小板聚集、降低血液黏度、防止血栓生成、改善血管內(nèi)皮功能、抑制炎性反應(yīng)、穩(wěn)定粥樣硬化斑塊為治療該病的關(guān)鍵。

瑞舒伐他汀為一種新型強(qiáng)效他汀類藥物，不僅可有效降低血脂，且能提高外周循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量，改善血管內(nèi)皮功能；同時(shí)可調(diào)節(jié)細(xì)胞因子與蛋白分子表達(dá)水平，緩解機(jī)體炎性反應(yīng)，有效穩(wěn)定斑塊，且具有抑制血小板聚集及促纖溶等作用，有助于改善患者血液流變學(xué)情況，增加缺血心肌供血，改善臨床癥狀[9]。目前，瑞舒伐他汀已被廣泛應(yīng)用于UAP治療中，且有學(xué)者指出，大劑量應(yīng)用該藥可明顯增強(qiáng)藥效，提高治療效果[10]。但臨床實(shí)踐可知，單一采用該藥治療往往療效有限，且長(zhǎng)期大量應(yīng)用易產(chǎn)生頭暈頭痛、乏力、腹痛便秘等不良反應(yīng)。本研究結(jié)果中，單獨(dú)采用大劑量瑞舒伐他汀治療后臨床效果與心電圖療效的總有效率分別為61.11%、68.52%。提示該方法治療療效尚可，但仍有較大提升空間。

近年來(lái)，臨床逐步關(guān)注中醫(yī)輔治UAP的療效，由中醫(yī)學(xué)角度分析，UAP可歸于“心痹”“胸痹”等范疇，病因與陽(yáng)氣虛弱、心氣不足、血行不暢、心血瘀阻等有關(guān)，治療方法應(yīng)遵循活血化瘀、通絡(luò)的原則[11]。本研究對(duì)UAP患者采用大劑量瑞舒伐他汀聯(lián)合疏血通注射液治療，結(jié)果顯示，治療14 d后實(shí)驗(yàn)組臨床效果與心電圖療效的總有效率分別為83.33%、87.04%均高于對(duì)照組，且纖維蛋白原、血細(xì)胞比容、血漿黏度水平分別為(3.69±0.64)g/L、(0.37±0.08)%、(1.40±0.25)mPa/s均低于對(duì)照組。說(shuō)明采取大劑量瑞舒伐他汀聯(lián)合疏血通注射液治療可顯著改善臨床效果及患者心電圖情況，改善血液流變學(xué)狀況。其原因?yàn)槭柩ㄗ⑸湟簩僖环N中藥復(fù)方制劑，主要成分為地龍、水蛭，其中前者性寒，可活血化瘀、通絡(luò)；后者味咸性平，可破血逐瘀通絡(luò)，兩者聯(lián)合可共奏活血化瘀、通絡(luò)等功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，地龍中所含蚓激酶能下調(diào)纖維蛋白原水平，激活纖維蛋白酶原，防止血栓形成，進(jìn)而有效抑制動(dòng)脈粥樣斑塊生成及破裂；水蛭中所含水蛭素可降低纖維蛋白原活性度，改善血液黏度，增加冠脈供血，進(jìn)而緩解患者臨床癥狀[12，13]。因其作用機(jī)制與瑞舒伐他汀不同，聯(lián)合使用可起到協(xié)同增效作用，進(jìn)而提升療效，改善血液流變學(xué)狀況。

HIF-1α為細(xì)胞于缺氧環(huán)境下形成的重要轉(zhuǎn)錄因子之一，可經(jīng)由激活內(nèi)皮源性一氧化氮合酶、內(nèi)皮素-1、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、促紅細(xì)胞生成素等下游靶基因促使細(xì)胞產(chǎn)生一系列缺氧適應(yīng)反應(yīng)，進(jìn)而保持機(jī)體自穩(wěn)平衡，閆振嫻等[14]指出，當(dāng)心肌細(xì)胞缺血缺氧時(shí)，HIF-1α表達(dá)水平可顯著增高，且增高幅度與心肌缺血缺氧嚴(yán)重程度密切相關(guān)。sCD40L為腫瘤壞死因子超基因家族中的一員，于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊新生血管中具有高表達(dá)，可激活動(dòng)脈粥樣斑塊中淋巴細(xì)胞同時(shí)刺激其表達(dá)基質(zhì)金屬蛋白酶、白細(xì)胞介素、血管黏附分子等一系列炎性反應(yīng)因子，參與動(dòng)脈粥樣硬化及UAP發(fā)生、進(jìn)展[15]。本研究實(shí)驗(yàn)組治療后血清HIF-1α、sCD40L水平分別為(426.27±17.40)pg/ml、(11.03±1.22)μg/L均低于對(duì)照組(P<0.05)。表明采用該方案治療可降低血清HIF-1α、sCD40L水平，抑制動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、進(jìn)展，改善心肌缺血缺氧狀況。另由本研究結(jié)果可知，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示采用該方法治療，不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生情況，安全性良好。

綜上所述，給予UAP患者大劑量瑞舒伐他汀聯(lián)合疏血通注射液治療可顯著改善臨床效果及患者心電圖情況，降低血清HIF-1α、sCD40L水平，改善血液流變學(xué)狀況，且安全性良好。但本研究納入樣本量少，仍需增加樣本量進(jìn)行更深入地研究。

【參考文獻(xiàn)】

[1] Zeller T,Keller T,Ojeda F,etal. Assessment of microRNAs in patients with unstable angina pectoris[J]. Eur Heart J,2014,35(31):2106-2114.

[2] 王良國(guó),高 瞻,夏 雪,等. 不同劑量瑞舒伐他汀對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛患者炎性反應(yīng)因子、內(nèi)皮功能及內(nèi)脂素的影響研究[J]. 中華全科醫(yī)學(xué),2016,14(11):1835-1837.

[3] 李子木,佟 玲,趙 剛. 疏血通注射液結(jié)合左卡尼汀治療不穩(wěn)定型心絞痛患者臨床療效研究[J]. 遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2015,17(9):104-106.

[4] 葛均波,徐永健. 內(nèi)科學(xué)[M]. 8版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2013:361-363.

[5] 鄭筱萸. 中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則[M]. 中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2002:272-273.

[6] Nozue T,Yamamoto S,Tohyama S,etal. Comparison of Change in Coronary Atherosclerosis in Patients With Stable Versus Unstable Angina Pectoris Receiving Statin Therapy (from the Treatment With Statin on Atheroma Regression Evaluated by Intravascular Ultrasound With Virtual Histology [TRUTH] St[J]. Am J Cardiol,2013,111(7):923-929.

[7] Schlett C L,Jr N J,Schoepf U J,etal. Differences in coronary artery disease by CT angiography between patients developing unstable angina pectoris vs major adverse cardiac events[J]. Eur J Radiol,2014,83(7):1113-1119.

[8] 柳 青,李慧芳,劉麗鳳,等. 鹽酸地爾硫和硝酸甘油聯(lián)合治療不穩(wěn)定型心絞痛的效果[J]. 武警醫(yī)學(xué),2012,23(8):671-673.

[9] 左芳芳,劇仲華. 不同劑量瑞舒伐他汀鈣對(duì)老年不穩(wěn)定型心絞痛患者臨床療效及血清炎性反應(yīng)因子的影響[J]. 中國(guó)實(shí)用醫(yī)刊,2017,44(16):76-79.

[10] 孫小強(qiáng),何 峰.不同劑量瑞舒伐他汀對(duì)老年不穩(wěn)定型心絞痛患者高敏C反應(yīng)蛋白的影響及安全性[J]. 中國(guó)老年學(xué)雜志,2016,36(22):5599-5600.

[11] 高志剛. 血府逐瘀湯治療冠心病不穩(wěn)定型心絞痛的臨床分析[J]. 中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2015,13(15):1785-1787.

[12] 譚 峰,譚燦燦. 疏血通注射液輔助阿托伐他汀治療不穩(wěn)定型心絞痛療效分析[J].實(shí)用中西醫(yī)結(jié)合臨床,2014,14(5):13-14.

[13] 趙鑫峰. 疏血通注射液聯(lián)合注射用單硝酸異山梨酯治療不穩(wěn)定型心絞痛療效觀察[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2016,14(10):1128-1130.

[14] 閆振嫻,周玉杰,趙迎新,等. 老年冠心病患者血清缺氧誘導(dǎo)因子-1α和血紅素氧化酶-1水平的研究[J]. 心肺血管病雜志,2015,34(5):344-347.

[15] 蘇坤華. 阿司匹林聯(lián)合阿托伐他汀對(duì)UAP患者血清sCD40L和MMP-2的影響[J]. 熱帶醫(yī)學(xué)雜志,2017,17(2):226-229.