未足月胎膜早破研究進(jìn)展

楊雪梅 綜述 尚麗新 審校

未足月胎膜早破(preterm premature rupture of membrane，PPROM)是指妊娠20周以后、未滿37周胎膜在臨產(chǎn)前發(fā)生破裂。單胎PPROM發(fā)生率為2%～4%，雙胎PPROM發(fā)生率可高達(dá)7%～20%[1]。PPROM對母兒危害極大，有15%～25%并發(fā)有臨床癥狀的絨毛膜羊膜炎(chorioamnionitis，CA)，有15%～20%發(fā)生產(chǎn)后感染，且破膜孕周越早，感染的發(fā)生率越高，有2%～5%并發(fā)胎盤早剝[2]；而PPROM最重要的胎兒風(fēng)險就是早產(chǎn)并發(fā)癥，盡管積極保胎，仍有約50%孕婦在破膜發(fā)生1周內(nèi)分娩，約占早產(chǎn)原因的1/3[2,3]。PPROM嚴(yán)重影響母嬰健康[4,5]，并且目前尚無證據(jù)表明，PPROM后立即終止妊娠能避免這些風(fēng)險[2]。因此，了解PPROM的病因，盡早診治及合理預(yù)防管理對于改善母嬰結(jié)局至關(guān)重要。

1 病因及發(fā)病機(jī)制

1.1 感染 感染導(dǎo)致PPROM的機(jī)制包括：(1)病原微生物進(jìn)入羊膜腔后，刺激單核-巨噬細(xì)胞分泌高遷移率族蛋白β1(human high mobility group protein β1, HMGβ1)、白細(xì)胞介素-1β(interleukin 1β, IL- 1β)、腫瘤壞死因子a(tumor necrosis factor-α,TNF-α)等炎性因子，炎性因子與各種受體結(jié)合，激活各種絲裂原活化蛋白激酶通路并引發(fā)炎性反應(yīng)，同時炎性因子通過誘導(dǎo)活性氧、膠原重塑，以及前列腺素的釋放來削弱胎膜強(qiáng)度和彈性[6]。(2)前列腺素(prostaglandin, PGs)合成增多，孕婦細(xì)菌感染后，包括糖多脂(lipopolysaccharides, LPS)在內(nèi)的細(xì)菌產(chǎn)物可以通過改變膜磷脂釋放PG前體花生四烯酸，以增加胎膜PG的合成能力，并降低PG的代謝。而PGs參與子宮頸軟化、子宮肌層收縮及臨產(chǎn)、早產(chǎn)臨產(chǎn)的級聯(lián)瀑布反應(yīng)，同時PGs能上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)在胎膜中的表達(dá)，前列腺素E2(PGE2)和PGF 2a是MMPs生產(chǎn)所需要的，并且LPS也可以增加人胎膜中MMPs的產(chǎn)生，進(jìn)一步加快ECM降解，使胎膜弱化并破[7]。(3)泌乳素和鈣的變化：感染的PPROM孕婦羊水中泌乳素、鈣、納及氯化物等增加，鉀減少；同時，孕婦及胎兒血中分子甲狀旁腺激素、1, 25 -二羥維生素D3大量增加，升高的泌乳素使胎膜通透性改變，羊水中鈉、氯化物等電解質(zhì)紊亂和羊水滲透濃度改變導(dǎo)致胎膜結(jié)構(gòu)受損；另外，羊水中的泌乳素可通過胎膜調(diào)控PGE 2的產(chǎn)生，引起子宮肌收縮。甲狀旁腺激素、1, 25 -二羥維生素D3增加可引起鈣的升高，進(jìn)而引起PGE2的釋放，引發(fā)宮縮。

1.2 胎兒與母體因素 胎兒及母體因素包括，(1)羊膜腔壓力增加：雙胎、巨大兒、羊水過多、腹部受到外力撞擊、長期慢性咳嗽、便秘等。在正常妊娠中，隨著孕齡的增加, 宮腔內(nèi)壓力與胎膜強(qiáng)度也增大并維持一定平衡。覆蓋在子宮頸部位的胎膜相對于其他區(qū)域是一個生理性薄弱部位，并且表現(xiàn)出膠原重塑增加的生物化學(xué)和組織學(xué)特性。生理薄弱區(qū)的組成膜內(nèi)(羊膜、絨毛膜)MMP、凋亡增加，并且細(xì)胞密度也和其他部位有所差別。當(dāng)子宮內(nèi)壓力過高, 超過胎膜所能承受的強(qiáng)度，這種平衡被打破便發(fā)生胎膜早破；由于胎膜破裂區(qū)域經(jīng)過弱區(qū)，所以專家推斷，胎膜破裂由此區(qū)域開始[6]。(2)胎膜受力不均：胎位異?；蝾^盆不稱時，胎先露部不能正常銜接，致使前羊膜囊受力不均；因手術(shù)創(chuàng)傷或先天性宮頸組織結(jié)構(gòu)薄弱，宮頸內(nèi)口松馳，前羊膜囊楔入，受力不均致胎膜早破；宮頸過短(<25 mm)或?qū)m頸功能不全，宮頸錐形切除，胎膜接近陰道，缺乏宮頸粘液的保護(hù)，易受病原微生物感染而致PPROM。(3)吸煙，可能機(jī)制為煙草成分作用于子宮血管使其收縮，導(dǎo)致胎盤供血不足和胎盤組織及胎膜改變，也可能為煙草成分可降低某些金屬的滲透性，如Zn、Cu在吸煙孕母血中及羊水中均有明顯下降，而Zn、Cu與胎膜中的膠原合成有關(guān)。

1.3 維生素缺乏 胎膜的削弱與破裂是膠原的重塑和凋亡所致，而活性氧(reactive-oxygen species，ROS)的產(chǎn)生與組織重塑密切相關(guān)。既往研究表明，妊娠期低維生素C的攝入可能與PPROM風(fēng)險增加相關(guān)，因?yàn)榫S生素C作為抗氧化藥可用于中和ROS，預(yù)防胎膜削弱與重塑，從而預(yù)防PPROM以及由此產(chǎn)生的早產(chǎn)[8]。維生素E是脂溶性抗氧化藥，可以抑制ROS誘導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化物的潛在膜損傷作用，所以可作為預(yù)防有潛在胎膜破裂風(fēng)險的調(diào)節(jié)劑。但最新有研究報道不一樣的觀點(diǎn)，認(rèn)為維生素C不但不能使胎膜強(qiáng)化，反而促進(jìn)其羊膜細(xì)胞凋亡，弱化胎膜，尤其是高劑量下。該研究者認(rèn)為，維生素C不抑制，反而加劇氫過氧化物誘導(dǎo)WISH細(xì)胞、羊膜上皮和間充質(zhì)細(xì)胞凋亡，從而促使胎膜早破的發(fā)生[9]。

1.4 其他 手術(shù)操作(約1.2%羊膜穿刺術(shù)后, 3%～5%診斷性胎兒鏡術(shù)后, 10%手術(shù)性胎兒鏡術(shù)后發(fā)生 PPROM)，與自發(fā)性PPROM相比，手術(shù)操作所致PPROM者，正常羊水量有利于妊娠結(jié)局，一項(xiàng)關(guān)于11例羊膜腔穿刺后PPROM的患者研究中，其中有72%的患者在1個月內(nèi)羊水量都處于正常范圍，最終圍產(chǎn)期存活率為93%[10]。另外，體重指數(shù)<20、孕婦年齡>35 歲或<18歲、妊娠后期性生活、劉易斯血型隱性和非分泌型 Le a(+/-) b(-) 孕婦、精神壓力過大等與 PPROM 的發(fā)生呈正相關(guān)。

2 診 斷

絕大部分PPROM可以通過患者病史(陰道是否流液)及體格檢查(陰道后穹窿是否積液)進(jìn)行診斷。檢查的原則應(yīng)該是將導(dǎo)致感染的發(fā)生率降至最低。經(jīng)陰道婦科檢查會增加感染的風(fēng)險，除非患者已經(jīng)臨產(chǎn)或者即將臨產(chǎn)，否則應(yīng)避免婦科檢查[2]。經(jīng)陰道無菌窺器檢查能觀察宮頸炎、臍帶脫垂的情況，以及宮頸有無擴(kuò)張及消失的情況，還可獲取宮頸陰道分泌物進(jìn)行培養(yǎng)。

PPROM的診斷還可借助一些輔助檢查：(1)陰道液pH測定，如pH≥6.5，提示胎膜早破，其靈敏度85.0%～90.7%，特異度39.7%～81.33%。但血液、尿液、宮頸黏液、精液及細(xì)菌污染可出現(xiàn)假陽性(約為17.4 %)[11]。若破膜時間過長或者殘余液體過少，則檢測結(jié)果可出現(xiàn)假陰性。(2)羊水結(jié)晶法，其靈敏度和特異度分別51.4%～85.0%與70.8%～79.0%。但是當(dāng)樣本混有宮頸黏液或者玻片上有指紋時，可能出現(xiàn)假陽性；當(dāng)樣本混有尿液、 糞便、血液，或者破膜時間超過24 h可能出現(xiàn)假陰性[11]。(3)超聲檢測羊水量變化進(jìn)行PPROM診斷，但由于孕期引起羊水量改變的原因較多，因此超聲診斷PROM的可行性受到質(zhì)疑。(4)羊膜鏡檢查, 看不到前羊膜囊。(5)宮頸-陰道分泌液中的胎兒纖維結(jié)合素、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-1、甲胎蛋白的檢測，該診斷方法靈敏度高，但特異度非常低，如果陰性強(qiáng)烈支持胎膜完整，陽性不能診斷PPROM。(6)以上檢查只能作為PROM診斷輔助，其金標(biāo)準(zhǔn)是超聲介導(dǎo)經(jīng)腹腔滴注靛藍(lán)胭脂紅燃料，隨后將染藍(lán)色液體通入陰道，通過染色的棉塞或臀墊記錄，但應(yīng)該和尿液區(qū)別，尿液遇染藍(lán)色液體也會變藍(lán)。

3 處 理

3.1 終止妊娠的時機(jī) PPROM的處理受孕周及產(chǎn)婦并發(fā)癥等高危因素的影響，準(zhǔn)確核對孕周、明確胎齡、評價孕婦及胎兒情況對做出正確處理十分重要。出現(xiàn)以下情況時需要立刻終止妊娠：胎兒宮內(nèi)情況不佳、臨床CA、明顯胎盤早剝表現(xiàn)、臨產(chǎn)。否則，孕周是PPROM選擇終止妊娠或者期待治療的關(guān)鍵(表1)[2]。

表1 不同孕周未足月胎膜早破的管理[2]

按照國外最新指南，將小于24周的PPROM劃分為無生機(jī)PPROM，發(fā)生率小于1%，40%～50%將在一周內(nèi)分娩，70%～80%在破膜后2～5周分娩[2]。文獻(xiàn)[12]報道，發(fā)生在22周以后的PPROM胎兒存活率大約為57.7%，而發(fā)生在22周以前的PPROM胎兒存活率僅有14.4%。

PPROM妊娠超過34周者建議引產(chǎn)。如果超過34周繼續(xù)期待管理，需要考慮繼續(xù)妊娠的利弊，并與患者交代清楚，期待治療不應(yīng)該超過34周。如果母兒情況穩(wěn)定，小于34周的PPROM可以選擇繼續(xù)期待治療。

3.2 期待治療

3.2.1 宮縮抑制藥的使用 宮縮抑制藥在PPROM治療中的使用尚存在爭議，各專家推薦使用的宮縮抑制藥種類也不一致。宮縮抑制藥的使用可以延長孕周，延長潛伏時間，減少PPROM 48 h內(nèi)的分娩率，能為糖皮質(zhì)激素促胎肺成熟發(fā)揮最大效能，但卻使34周前CA的發(fā)生風(fēng)險增加[2]。宮縮抑制藥能暫時抑制宮縮，但不能防止早產(chǎn)的發(fā)生，雖然其使用證據(jù)不如糖皮質(zhì)激素及抗生素的使用證據(jù)充分，但專家建議，預(yù)計在32周前可能分娩的PPROM孕婦，應(yīng)用硫酸鎂可以保護(hù)胎兒神經(jīng)、降低新生兒患腦癱的風(fēng)險，并且其益處早已被隨機(jī)對照試驗(yàn)證明[13]。另外，有研究表明靜脈注射鎂也有降低早產(chǎn)兒腦性麻痹的風(fēng)險[14]。常用的宮縮抑制藥包括鈣離子拮抗藥、β腎上腺素能受體激動藥、鈣通道阻滯藥、前列腺素合成酶藥抑制藥、縮宮素受體拮抗藥，以及一氧化氮供體。

3.2.2 糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用 Cochrane Meta分析指出無論胎膜是否完整，糖皮質(zhì)激素的使用均有益處，并建議將糖皮質(zhì)激素作為所有早產(chǎn)風(fēng)險的常規(guī)治療[15]。另外，大量研究表明PPROM產(chǎn)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素能明顯降低新生兒死亡、呼吸窘迫綜合征、心室內(nèi)出血及壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)生率，且不增加任何孕周母嬰感染的風(fēng)險[15，16]。妊娠24～34周的PPROM孕婦，以及妊娠23周，估計一周內(nèi)有早產(chǎn)風(fēng)險的PPROM孕婦建議使用糖皮質(zhì)激素[17]。最近的研究數(shù)據(jù)表明，在妊娠34周～36周+6使用倍他米松可以降低新生兒呼吸道發(fā)病率[18]。目前雖然PPROM是否受益了第二療程的糖皮質(zhì)激素治療尚不清楚，但既往有研究報道每周使用糖皮質(zhì)激素治療可導(dǎo)致新生兒出生體重及頭圍減低[19]，而目前又有報道指出重復(fù)糖皮質(zhì)激素治療不會引起新生兒病率及孕婦CA發(fā)病增加[16]。目前常用的糖皮質(zhì)激素標(biāo)準(zhǔn)療程為：倍他米松 12 mg，1次/d，肌內(nèi)注射，共兩次，或地塞米松 6 mg，2次/d，肌內(nèi)注射，共 4 次[15]。

3.2.3 抗生素的應(yīng)用 廣譜抗生素的使用可以延長孕周、減少母嬰感染，還能為PPROM孕婦爭取促胎肺成熟治療的時間，降低孕齡依賴性疾病的發(fā)病率[20]。最佳抗生素治療方案尚不確定，但多種方案已證實(shí)有效，根據(jù)現(xiàn)有資料，為減少母嬰感染及孕齡依賴性疾病的發(fā)病，推薦34周前PPROM者在期待治療時使用氨芐青霉素和紅霉素先靜點(diǎn)后口服7 d療程，即氨芐西林2 g 和 紅霉素 250 mg，靜脈注射， 1次/ 6 h，使用48 h后改為阿莫西林 250 mg 和紅霉素 333 mg， 口服， 1次/ 8 h，連續(xù)使用5 d后停藥[20]。阿莫西林-克拉維酸的使用與壞死性小腸結(jié)腸炎發(fā)病率相關(guān)，所以不推薦使用[20]。盡管對于對β-內(nèi)酰胺抗生素過敏的婦女沒有充分研究的替代方案，但該人群可以合理單獨(dú)使用紅霉素。GBS陽性的PPROM孕婦，無論產(chǎn)前是否已經(jīng)預(yù)防性使用抗生素，均應(yīng)在產(chǎn)時使用抗生素預(yù)防GBS垂直傳播感染[21，22]。

3.3 CA的治療 CA是指羊水、胎膜、胎盤和(或)蛻膜的感染，可導(dǎo)致嚴(yán)重的母嬰妊娠不良結(jié)局，其發(fā)病率與PPROM潛伏時間成正相關(guān)[23]。CA可分為臨床CA及組織學(xué)CA，目前較為嚴(yán)格的診斷標(biāo)準(zhǔn)有賴于胎盤組織學(xué)檢查，即胎盤組織存在中性粒細(xì)胞浸潤。但由于實(shí)驗(yàn)室及分娩前取材的局限性，臨床多采用臨床診斷[24]。CA一經(jīng)診斷，無論孕周大小均應(yīng)盡快終止妊娠。一般診斷CA至分娩的時間為3～5 h，如果胎兒接受了足夠的抗生素治療，此期間將不會改變新生兒的預(yù)后。目前治療CA廣泛采用廣譜抗生素。國外推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是氨芐西林和慶大霉素聯(lián)合靜脈使用，若為剖宮產(chǎn)分娩，則使用克林霉素覆蓋厭氧菌[2]。但最近研究表明，克拉霉素、頭孢曲松和甲硝唑組合使用較既往方案更有效，因?yàn)樵摲桨妇哂懈鼜V的抗菌譜、更長的治療持續(xù)時間，以及更高的抗生素生物利用度[24]。

3.4 羊膜腔封閉療法 對圍產(chǎn)結(jié)局有一定的改善作用，采用生物耦合劑對胎膜破口進(jìn)行封閉可以延長孕周，降低孕齡依賴性疾病、宮內(nèi)感染及產(chǎn)褥感染發(fā)病率。目前常用的封閉劑有生物蛋白膠、膠原補(bǔ)片、羊膜補(bǔ)片、生物基質(zhì)補(bǔ)片、氰基丙烯酸酯等。但有研究報道，數(shù)種封閉劑對胎膜具有一定的毒性，相對而言，生物蛋白膠是較為安全的封閉劑[25]。也有報道指出血小板及冷沉淀物是很好的封閉劑[26]。但羊膜腔封閉療法仍然存在很多難題，例如：如何快速有效地確定胎膜破裂口、高位破膜不易發(fā)現(xiàn)和操作、封閉劑作為外源性物質(zhì)可能存在感染、過敏等風(fēng)險，目前對于羊膜腔封閉療法國際尚無統(tǒng)一的適應(yīng)證，且操作繁雜，費(fèi)用昂貴，在國內(nèi)很難廣泛應(yīng)用。且國內(nèi)相關(guān)病例報道較少。

4 預(yù) 防

(1)做好備孕及避孕，減少不必要的流產(chǎn)及引產(chǎn)。(2)孕期定期產(chǎn)檢，重視生殖泌尿系感染的篩查，對于妊娠合并生殖泌尿系感染的孕婦積極治療[4]。(3)合理補(bǔ)充維生素、a-硫辛酸(LA)。(4)對于既往有過PPROM史的孕婦，應(yīng)該在妊娠16～24周開始提供孕酮以降低復(fù)發(fā)性自發(fā)性早產(chǎn)的風(fēng)險。同時超聲監(jiān)測宮頸長度，對于單胎妊娠、既往有小于34周的自發(fā)早產(chǎn)史、并且在妊娠24周前的宮頸長度變短(小于25 mm)者進(jìn)行宮頸環(huán)扎[2]。(5)針對高危因素進(jìn)行預(yù)防管理，例如，多胎妊娠、羊水過多、巨大胎兒、胎位異常、子宮畸形、前置胎盤、宮頸機(jī)能不全、妊娠期合并癥(糖尿病、高血壓、貧血等)、生殖道感染、慢性咳嗽、便秘，等等。

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