細胞膜偽裝的納米載體用于光熱治療的研究進展

昝明輝，饒 浪，謝 偉，朱道明，郄興旺，董文飛*，劉 威*

(1.武漢大學 物理科學與技術(shù)學院 人工微結(jié)構(gòu)教育部重點實驗室，湖北 武漢 430072；2.中國科學院 蘇州生物醫(yī)學工程技術(shù)研究所 生物醫(yī)學檢驗技術(shù)重點實驗室，江蘇 蘇州 215163)

1 引 言

納米顆粒藥物遞送問題的幾大關(guān)鍵在于免疫系統(tǒng)逃逸、有效量、到達腫瘤組織部位等[1]。通常情況下，人們利用EPR效應(腫瘤組織的滲透和滯留效應)來設(shè)計納米顆粒藥物的被動靶向[2]。為了延長抗腫瘤藥物在體內(nèi)的循環(huán)時間，科研人員使用PEG(聚乙二醇)修飾，此手段在一定程度上可以加強納米顆粒表面親水性，抑制納米顆粒在體內(nèi)循環(huán)時被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)所清除，且減少納米粒子與血液中的某些組分相互作用引發(fā)的免疫進攻與清除的現(xiàn)象[3-7]。此外，人們還通過修飾活性分子靶頭如適配體、穿膜肽等來增強納米顆粒的主動靶向腫瘤部位的能力。盡管納米顆粒在癌癥診斷和治療領(lǐng)域有著革命化的趨勢，然而只有小部分納米顆粒的技術(shù)能夠應用到臨床領(lǐng)域[8-9]。近年來，研究結(jié)果表明體內(nèi)存在抗PEG免疫響應現(xiàn)象，PEG可能會引起血液凝結(jié)和細胞凝結(jié)，不能起到完全避免納米顆粒被清除的作用，而且很多患者在服用含PEG藥物以后出現(xiàn)了加速清除的現(xiàn)象；且單一靶點修飾的納米粒子難以適應體內(nèi)生理微環(huán)境，進入體內(nèi)后很難實現(xiàn)理想的效果。因此，應該發(fā)展無毒且“隱形”的納米技術(shù)，比如表面?zhèn)窝b技術(shù)或者仿生手段[10-11]。

在眾多仿生材料中，細胞膜仿生手段近年來被用來延長納米粒子在體內(nèi)長循環(huán)以及增強納米粒子穩(wěn)定性，相比PEG，細胞膜仿生技術(shù)凸顯了自身優(yōu)點[12]。這種對納米粒子的改造很好的與天然細胞物質(zhì)的功能相結(jié)合，使該系統(tǒng)既擁有納米顆粒的物理化學性質(zhì)，又可繼承細胞復雜高效安全的功能。首先，細胞作為天然存在且可以在體內(nèi)長循環(huán)的天然物質(zhì)，細胞膜表面被許多蛋白質(zhì)、多糖等覆蓋，將細胞膜融合在納米顆粒表面有助抑制體內(nèi)的免疫進攻及清除，很好起到了仿生偽裝效果。同時，經(jīng)過細胞膜包裹的納米顆粒減少了被巨噬細胞吞噬，不易被機體識別，提高了納米粒子或者藥物的穩(wěn)定性，能夠降低藥物毒副作用，還可以利用靶向基團的修飾進而靶向腫瘤細胞[13-20]。因此，這種細胞膜修飾的納米顆粒載體的研究引起了大家越來越多的關(guān)注[21-26]。

光熱治療(photothermal therapy,PTT)是近年來快速發(fā)展的一種新型腫瘤局部治療方法，其原理是利用外源性光熱治療物質(zhì)在腫瘤部位的高度富集，在近紅外光(650～900 nm)激發(fā)下產(chǎn)生光熱效應(hyperthermia)，誘導腫瘤的急性壞死、細胞凋亡以及免疫反應等，從而實現(xiàn)對腫瘤的抑制作用[27-29]。PTT治療發(fā)揮療效的關(guān)鍵在于腫瘤細胞內(nèi)部的溫度梯度變化和周圍組織的變化。當溫度在37～41 ℃范圍內(nèi)，可引起血流加速及細胞膜通透性增加；當溫度在41～48 ℃過高熱范圍時，可引起蛋白質(zhì)的折疊與變形、增加放化療的敏感性以及不可逆損傷；當溫度在48～60 ℃的條件下，在短時間內(nèi)(5 min左右)即可引起不可逆的損傷、嚴重而不可修復的蛋白質(zhì)損傷及DNA的變形和損傷。結(jié)合本課題組多年的細胞膜仿生基礎(chǔ)，本文將從應用領(lǐng)域的視角來介紹國內(nèi)外采用細胞膜偽裝納米載體的用于光熱治療的研究進展。

目前，文獻報道中仿生偽裝納米藥物的細胞膜種類主要有紅細胞、血小板、腫瘤細胞、干細胞和細菌等。下面將綜述以上幾種細胞作為納米藥物載體的研究工作。

2 紅細胞偽裝的納米載體的制備與應用

紅細胞是血液中壽命最長且數(shù)量最多的細胞，有著可降解、長循環(huán)、不易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除以及良好的生物相容性等優(yōu)點，而這些優(yōu)點主要依賴于紅細胞膜的表面蛋白和多糖類物質(zhì)來實現(xiàn)。因此用紅細胞膜包裹的納米粒子體系(RBC-NP)一方面賦予納米粒子一定靶向功能，另一方面可使藥物在體內(nèi)長循環(huán)，且可避免被免疫系統(tǒng)吞噬和清除等。自從張良方團隊開創(chuàng)了此領(lǐng)域，RBC-NP被廣泛應用于抗腫瘤、免疫治療等方面[30]。RBC-NP的制備以低滲和擠壓為主：首先制得納米顆粒和紅細胞膜，然后將兩者混合均勻，反復擠壓得到RBC-NP。

如圖1所示，Rao等人[31]將大約180 nm尺寸的磁性Fe3O4納米粒子和紅細胞膜混合，利用細胞膜的流動性，通過外力反復擠壓使細胞膜包裹在納米顆粒表面。然后通過測試納米粒子表面電荷變化(DLS)以及粒徑大小變化(TEM)來對納米顆粒表征。結(jié)果顯示：TEM圖像明確證明了內(nèi)核磁性Fe3O4粒徑為180 nm，而外層包裹的細胞膜層厚度約為8 nm，充分證明了紅細胞膜包裹在納米粒子表面。同時，DLS結(jié)果也證明了在細胞膜修飾后，F(xiàn)e3O4納米粒子粒徑由172.3 nm(PDI=0.295)增加到188.5 nm(PDI=0.308)，這與TEM結(jié)果相吻合。研究表明，制得的Fe3O4@RBC NPs有著很好的穩(wěn)定性能。實驗表明，F(xiàn)e3O4@RBC NPs延長了納米顆粒的血液循環(huán)時間且未出現(xiàn)ABC(加速血液清除)現(xiàn)象。另外，無論在細胞或是體液水平該納米粒子都沒有引起免疫反應，且對機體未表現(xiàn)出明顯的毒副作用。

圖1 制備和功能化紅細胞偽裝在Fe3O4納米顆粒表面(Fe3O4@RBC NPs)。(a)紅細胞膜偽裝在Fe3O4納米顆粒制備過程。(b)未偽裝的Fe3O4納米顆粒被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬。(c)Fe3O4@RBC NPs能網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬逃逸 Fig.1 Schematic of preparation and functionality of erythrocyte membrane-camouflaged Fe3O4 nanoparticles(Fe3O4@RBC NPs). (a)Preparation process of surface camouflage of Fe3O4 NPs with RBC membranes; (b)uncoated Fe3O4 NPs are phagocytized by the reticuloendothelial system; (c)Fe3O4@RBC NPs can escape the RES uptake

接下來，Rao等人[32]用類似的方法制備了內(nèi)核直徑為70 nm，外層修飾的細胞膜厚度為10 nm的SiO2@TiO2@RBC納米粒子。這種用紅細胞膜偽裝后的納米粒子能顯著提高光催化活性。待負載藥物多西他賽后，該納米粒子表現(xiàn)出在紫外光照射下可控釋放藥物的特點，進而用于癌細胞治療。

在圖2中，Rao等人[33]近期設(shè)計使用微流控電穿孔方法很簡單方便制得紅細胞膜偽裝的磁性納米顆粒。首先將Fe3O4磁性納米粒子(MNs)和紅細胞膜囊泡(RBC-vesicles)共同灌輸入微流控裝置，然后將MNs和RBC-vesicles流體經(jīng)過電穿孔區(qū)，電脈沖能有效促進MNs進入到RBC-vesicles里面，最終在芯片區(qū)收集紅細胞膜包裹的納米粒子(RBC-MNs)并將其用于動物實驗驗證它的體內(nèi)性質(zhì)。因為MN內(nèi)核有著卓越的磁性質(zhì)和光熱性質(zhì)，外層包裹的細胞膜能夠延長血液循環(huán)，所以BRC-MNs能夠用來提高腫瘤部位磁共振成像(MRI)和光熱治療癌癥。由于納米粒子由完整的細胞膜包裹，因此經(jīng)微流控電穿孔策略制備的RBC-MNs與傳統(tǒng)方法相比較展現(xiàn)出優(yōu)越的性質(zhì)。我們相信微流控電穿孔技術(shù)與細胞膜仿生技術(shù)相結(jié)合，能夠在納米仿生材料方面提供一種新技術(shù)。

圖2 微流控電穿孔促進合成RBC-MNs用于提高成像介導的癌癥治療。(a)使用微流控電穿孔合成RBC-MNs。(b)RBC-MNs從微流控芯片收集，經(jīng)過血液循環(huán)后富集在腫瘤部位。(c)仿生RBC-MNs進一步用于提高腫瘤部位MRI核磁共振成像和PTT治療 Fig.2 Microfluidic electroporation-facilitated synthesis of RBC-MNs for enhanced imaging-guided cancer therapy. (a)Microfluidic electroporation facilitates the synthesis of RBC-MNs; (b)subsequently, the RBC-MNs, which are collected from the microfluidic chip, enrich in the tumor site after the blood circulation; (c)biomimetic RBC-MNs are further used for enhanced in vivo tumor MRI and PTT

3 血小板偽裝的納米載體的制備與應用

血小板(PLTs)是血液流中的循環(huán)哨兵，能對血管損傷、入侵微生物做出響應。同時，由于在腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵作用，PLTs和循環(huán)腫瘤細胞(CTCs)之間的識別和相互作用越來越受到關(guān)注。在最新的生物材料研究進展中，研究者們已經(jīng)將血小板膜偽裝到聚合物納米顆粒表面并賦予這些納米粒子多功能優(yōu)勢：例如減少巨噬細胞內(nèi)吞，選擇性黏附在受損血管或腫瘤組織部位等。如圖3所示，Rao等人[34]使用直徑約為200 nm、表面電荷為-28 mV的血小板囊泡與粒徑為80 nm的Fe3O4納米團簇混合，通過200 nm的針孔反復擠壓，最后得到以直徑80 nm的Fe3O4內(nèi)核、外層脂質(zhì)雙分子層為9 nm層厚的PLT-MNs納米粒子。通過SDS-PAGE等表征手段，最終證明血小板膜成功附著在納米粒子表面。由于制得的PLT-MNs具有生物相容性好、優(yōu)異的磁性性質(zhì)、在免疫系統(tǒng)中隱形并且在近紅外區(qū)有著廣泛的吸收光，所以仿生納米材料PLT-MNs能夠應用在增強腫瘤磁共振成像(MRI)和光熱治療(PTT)。此外相對于光熱治療能夠損傷血管，我們有理由相信，PLT-MNs能夠增強PTT光熱治療效果因為PLTs在封閉受損血管扮演著重要角色。

圖3 血小板仿生納米顆粒用來增強癌癥成像和治療。(A)血小板從小鼠血液中分離。(B，C)血小板膜囊泡隨著膜蛋白質(zhì)被收集并進一步包裹在Fe3O4納米顆粒表面。(D)制備的PLT-MNs靜脈注射到小鼠體內(nèi)。(E，F(xiàn))經(jīng)系統(tǒng)循環(huán)后，PLT-MNs通過EPR效應富集在腫瘤部位。(G)由于PLTs的腫瘤靶向特性，PLT-MNs能靶向到腫瘤細胞。(H，I)為了利用MNs磁特性和光學吸收性質(zhì)，我們將仿生PLT-MNs用于MRI和光熱治療 Fig.3 Platelet-mimicking magnetic nanoparticles for enhanced cancer imaging and therapy. (A)Platelets(PLTs) were separated from mice blood; (B,C)PLT membrane-derived vesicles(PLT-vesicles) along with the membrane proteins were collected from the PLTs and further coated onto Fe3O4 magnetic nanoparticles(MNs); (D)subsequently, the resulting PLT membrane-coated MNs(PLT-MNs) were intravenous (i.v.)injected back into the donor mice; (E,F)after systematic circulation, PLT-MNs enriched in the tumor site via the enhanced permeability and retention(EPR) effect; (G)attributed to the cancer targeting ability inherited from PLTs, PLT-MNs closely bonded to cancer cells; (H,I)to exploit the magnetic property and optical absorption ability of MNs, our biomimetic PLT-MNs were then used for enhanced in vivo tumor magnetic resonance imaging(MRI) and photothermal therapy(PTT)

Hu等人[35]報道了一種血小板膜偽裝的核-殼納米載體結(jié)構(gòu)(PM-NV)能用于靶向腫瘤部位并能持續(xù)特異釋放胞外激活蛋白和胞內(nèi)小分子藥物。結(jié)果證明，此體系有著血清穩(wěn)定性、特異性靶向、在腫瘤細胞膜上釋放蛋白(比如西妥昔單抗和曲妥單抗)等優(yōu)勢。

4 癌細胞偽裝納米載體的制備與應用

盡管癌細胞臭名昭著，但是癌細胞卻有著一些獨特和出色的性質(zhì)，比如無限增殖的潛能和抵抗細胞凋亡的能力。另外大部分腫瘤靶向分子都是通過腫瘤表面過表達的抗原進行配體-受體之間的特異性相互作用而識別腫瘤細胞。特別是癌細胞之所以有著免疫逃逸和同源黏附能力，在一定程度上是依靠其癌細胞表面膜蛋白，能克服體內(nèi)免疫清除和非特異性附著等環(huán)境。所以如果將腫瘤細胞偽裝在納米粒子表面，可賦予納米顆粒一些高效且安全的特性。因此，越來越多的研究者關(guān)注著以腫瘤細胞為抗癌藥物載體的研究。

如圖4所示，Rao等人[36]使用UCNPs納米粒子和癌細胞膜混合一起，然后使用200 nm的針孔反復擠壓，最終得到內(nèi)徑約為80 nm外層膜厚為10 nm的癌細胞膜偽裝的核-殼結(jié)構(gòu)的納米粒子(CC-UCNPs)。制備的CC-UCNPs展現(xiàn)出免疫逃逸和同源靶向能力。因為UCNPs有著優(yōu)越的近紅外熒光發(fā)射性質(zhì)，所以CC-UCNPs也同樣有著高強度體內(nèi)特異性腫瘤成像功能。雖然目前的設(shè)計是以上轉(zhuǎn)換納米粒子為核心，但此體系可推廣至許多其他的納米結(jié)構(gòu)，如氧化鐵、硅納米顆粒、聚合物納米粒子還有量子點等。與癌細胞類似，紅細胞、白細胞、血小板、干細胞和細菌等它們的細胞膜都能應用在偽裝納米粒子，且可以傳承源細胞的特性。通過推廣這個平臺，有一天能開發(fā)一系列的多功能納米系統(tǒng)用于診斷和治療。

圖4 CC-NCNPs的制備、功能化和應用示意圖 Fig.4 Schematic diagram of preparation, function and application of CC-UCNPs

Chen等人[21]構(gòu)建了聚合物聚乳酸-羥基乙酸(PLGA)包載吲哚菁綠(ICG)為內(nèi)核，表面包裹MCF-7乳腺癌細胞膜，制得了聚合物-癌細胞膜仿生納米顆粒(ICNPs)。研究表明，該納米顆粒具備靈敏的熒光/光聲信號以及優(yōu)異的光熱響應性質(zhì)。當被乳腺癌細胞膜包裹后，此納米粒子能夠減少腎肝的截留并實現(xiàn)對腫瘤的同源靶向高效富集。在光聲/熒光雙模態(tài)成像的引導下，采用近紅外光激發(fā)能精準控制腫瘤部位的局部溫度，最終實現(xiàn)腫瘤部位精準可視化治療。

5 細菌偽裝納米載體的制備與應用

細菌膜表面含有大量的固有免疫原性抗原物質(zhì)，能表現(xiàn)出不同的病原體相關(guān)分子模型，在刺激先天免疫和促進適應性免疫響應中起著關(guān)鍵作用。因此將細菌膜包裹在人工合成的納米顆粒表面能夠保持細菌的復雜生物學特性，并可模仿細菌對免疫系統(tǒng)的天然抗原表現(xiàn)行為。同時，人工合成的納米顆粒作為核心提供了廣泛可調(diào)的物理化學性質(zhì)，比如納米顆粒的形貌與大小。因此，由細菌膜包裹的納米粒子(bacterial membrane-coated nanoparticle,BM-NP)展現(xiàn)出杰出的優(yōu)勢，有望產(chǎn)生較強的抗菌免疫反應。Gao等人[37]使用大腸桿菌為模型病原菌，收集細菌外膜后，利用離心和物理反復擠壓方法成功將細菌膜包裹在直徑約30 nm的納米金顆粒表面，構(gòu)成了BM-AuNPs體系，制備的BM-AuNPs表現(xiàn)出顯著的生物緩沖液的穩(wěn)定性。當皮下注射納米粒子后，BM-AuNPs能快速誘導激活和成熟免疫小鼠淋巴結(jié)樹突細胞。另外，BM-AuNPs疫苗接種產(chǎn)生的抗體響應比單一的細菌膜體系能保持更持久且更高的活力。這些令人欣喜的結(jié)果表明利用天然的細菌膜偽裝在納米粒子表面在設(shè)計有效的抗菌疫苗方面有著廣闊的前景。但是如今此類研究尚處于初始階段，我們還需要在解決其安全性等重大難題上進一步探索。

6 干細胞偽裝納米載體的制備與應用

干細胞是一類具有自我復制能力的多潛能細胞，在一定條件下，它可以分化成多種功能細胞，其中研究較多的細胞藥物載體為間充質(zhì)干細胞(mesenchymal stem cells,MSCs)。MSCs是一種具有多向分化潛能和免疫調(diào)節(jié)功能的多功能干細胞。干細胞膜是一種新穎的腫瘤靶向材料，不僅由于其易于獲取、培養(yǎng)、純化和擴增，而且由于其還含有大量的分子識別部位。這些在間充質(zhì)干細胞上的識別位點在與腫瘤細胞相互識別時起著重要作用。Gao等人[38]使用骨髓間充質(zhì)干細胞偽裝在明膠水凝膠表面，成功制備了一種高效的腫瘤靶向藥物輸送平臺(SCMGs)。與未涂層覆蓋的納米凝膠相比較，SCMGs顯示出優(yōu)異的間充質(zhì)干細胞體外模擬腫瘤靶向能力和提高在體內(nèi)腫瘤部位累積量的功能。另外，Gao等人[39]設(shè)計了將MSCs偽裝在介孔硅負載的(UCNPs@SiO2)表面，最終制得一種靜脈注射的光動力抗腫瘤模型。由于以UCNP為核心、介孔硅圓柱形孔為殼層的結(jié)構(gòu)，能將兩種光敏劑(ZnPC和MC540)能同時高效負載在其中。體外和體內(nèi)實驗表明此新型模型擁有特異性腫瘤靶向能力，同時顯著累積在腫瘤部位。體內(nèi)光動力腫瘤治療實驗表明，此模型負載的光敏劑能夠具有更好的抑瘤效果。雖然圍繞干細胞偽裝納米載體的研究已經(jīng)取得一些進展，但若將其應用到臨床治療中還存在著許多問題。比如注射入體內(nèi)的干細胞藥物載體是否會促進腫瘤轉(zhuǎn)移或者影響抗癌藥物固有的特性等問題，這些難題還需要進一步探索解答。

7 總結(jié)和展望

目前，在納米顆粒的細胞膜仿生表面修飾領(lǐng)域，具備人工合成納米顆粒體系和天然生物體系兩者的優(yōu)勢，正好彌補了兩者各自的缺點。經(jīng)細胞膜偽裝后的納米顆粒，由于細胞膜的存在賦予了納米顆粒良好的生物相容性和靶向特性，還有著體內(nèi)長循環(huán)、不易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除的優(yōu)勢。這種新穎的納米載體體系可以根據(jù)不同的疾病特征進而選擇不同的納米材料或細胞膜，且改性技術(shù)適用范圍廣泛，操作簡便，具有很高的靈活性。因而制備的納米載體體系不僅能夠發(fā)揮卓越的光熱效果達到治愈腫瘤的目的，而且還能在生物傳感、解毒、物質(zhì)吸附和MRI等方面有著廣泛的應用前景。但是這樣的納米載體體系大多數(shù)還停留在實驗室范圍階段，依然面臨著一些問題：比如生產(chǎn)工藝相對不成熟，細胞或細胞膜載體差異性較大，細胞膜穩(wěn)定性不如人工合成的納米材料，還有其體內(nèi)安全性能也有待進一步探索和論證。展望未來，盡管還存在著諸多問題，但我們相信這些細胞膜仿生納米材料可以為精準診斷治療方向開辟一個令人興奮的新領(lǐng)域，將推動藥物安全高效釋放以及精準診斷治療等方面的進步。

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