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    蛋白組學(xué)有望驅(qū)動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)

    2018-06-21 11:17:10郭瀟雅
    中國(guó)醫(yī)院院長(zhǎng) 2018年9期
    關(guān)鍵詞:彌漫型靶標(biāo)分型

    文/本刊記者 郭瀟雅

    通過(guò)測(cè)量蛋白實(shí)現(xiàn)腫瘤分子分型,進(jìn)而確定腫瘤治療的靶標(biāo)。蛋白組學(xué)使人們看到了下個(gè)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的曙光。

    自21世紀(jì)以來(lái),生命科學(xué)各類計(jì)劃一直由歐美國(guó)家主導(dǎo),由美國(guó)牽頭的人類腫瘤基因組計(jì)劃(TCGA),在過(guò)去十幾年里描繪了數(shù)十種腫瘤的基因組變異圖譜,為人類對(duì)癌癥的理解作出了巨大的貢獻(xiàn),也催生了美國(guó)的“精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃”和“腫瘤登月計(jì)劃”。和基因相比,蛋白質(zhì)作為生命活動(dòng)的執(zhí)行者,與疾病有更直接的關(guān)聯(lián),而作為“后基因組”時(shí)代的蛋白質(zhì)組學(xué)在中國(guó)的發(fā)展一直與國(guó)際齊頭并進(jìn)。

    2018年3月8日,國(guó)際著名學(xué)術(shù)期刊《自然·通訊》在線發(fā)表了由軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院與北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“北大腫瘤”)共同開(kāi)展的“彌漫型胃癌蛋白質(zhì)組研究”最新成果,標(biāo)志著“中國(guó)人類蛋白質(zhì)組計(jì)劃”在國(guó)際上沖出了基因組壟斷的重圍,以蛋白質(zhì)組分型為主要參照標(biāo)準(zhǔn)預(yù)示著“蛋白質(zhì)組驅(qū)動(dòng)的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代”的到來(lái)。

    西湖高等研究院研究員郭天南評(píng)價(jià)道,胃癌在全球腫瘤死亡因素中排名第三。我國(guó)是胃癌發(fā)病和死亡的重災(zāi)區(qū),每年新發(fā)病例約為68萬(wàn)例,占全球發(fā)病病例的一半左右。這項(xiàng)研究對(duì)亞洲發(fā)病率相對(duì)較高的胃癌蛋白質(zhì)組進(jìn)行了最詳盡的分析,是近年來(lái)國(guó)際癌癥蛋白質(zhì)組領(lǐng)域最新成果,也是我國(guó)臨床蛋白質(zhì)組學(xué)迄今為止取得的最好成果。

    科研艱辛

    目前胃癌在臨床應(yīng)用的分型主要是大體分型和病理分型,大體分型也叫borrmann分型,是肉眼按照腫瘤外觀生長(zhǎng)特點(diǎn)來(lái)分型;病理分型包括Lauren分型和WHO分型,是根據(jù)顯微鏡下的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)來(lái)分型。在臨床實(shí)踐中,胃癌真正的差異絕不僅僅是這兩種分型,就能把其所有形態(tài)都覆蓋的,需要進(jìn)一步進(jìn)行分子分型。

    同時(shí),在整個(gè)分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)里,不單純有基因,還包括轉(zhuǎn)錄組和蛋白組,基因突變后通過(guò)轉(zhuǎn)錄,再翻譯成蛋白質(zhì)最終行使功能,只有蛋白質(zhì)能體現(xiàn)出基因的功能性。況且,目前癌癥用藥主要依據(jù)蛋白水平,單純依靠基因是沒(méi)有意義的,如靶向藥物赫賽汀的使用,要先看患者h(yuǎn)er2蛋白有沒(méi)有表達(dá),再結(jié)合基因水平來(lái)用藥。因此,醫(yī)學(xué)界需要在蛋白這個(gè)更高級(jí)的維度上理解腫瘤,揭示更接近臨床真實(shí)的腫瘤分子機(jī)制,尋找治療靶標(biāo)。

    2011年,彌漫型胃癌蛋白質(zhì)組研究正式拉開(kāi)帷幕。北大腫瘤副院長(zhǎng)沈琳教授告訴記者,在基因組學(xué)遭遇瓶頸的時(shí)代,中國(guó)率先開(kāi)展了蛋白組學(xué)的研究。然而,當(dāng)時(shí)國(guó)際上沒(méi)有相關(guān)文獻(xiàn)支持,所以,該研究能否成功對(duì)于每個(gè)科研人員來(lái)說(shuō)都是未知數(shù)。在研究初期,科研團(tuán)隊(duì)遇到了很多難題,但也得到了多方的幫助與支持。

    例如,在篩選同質(zhì)化患者方面,必須要找到符合科研要求的分期、分型樣本。但是,胃癌的樣本數(shù)量巨大,彌漫型胃癌僅占總樣本的30%左右,篩選耗費(fèi)了科研人員較多的時(shí)間和精力。在此情況下,科研團(tuán)隊(duì)得到了北大腫瘤病理科同仁的大力支持,提供了專業(yè)的指導(dǎo)和無(wú)私的協(xié)助。

    又如,蛋白質(zhì)容易降解,與擁有堅(jiān)固雙螺旋結(jié)構(gòu)的DNA相比,蛋白質(zhì)在同等儲(chǔ)存條件下非常不穩(wěn)定,所以最初提取的大部分樣本沒(méi)有實(shí)驗(yàn)成功。好在科研團(tuán)隊(duì)得到了北大腫瘤標(biāo)本庫(kù)的鼎力幫助,不僅提供了大批新鮮蛋白組織,而且改進(jìn)了科研團(tuán)隊(duì)的樣本提取方法、運(yùn)輸冷鏈等,大大提高了成功率。

    北大腫瘤消化腫瘤內(nèi)科醫(yī)師葛賽對(duì)記者說(shuō)道,在各方的幫助下,該項(xiàng)研究搜集了2012年12月至2015年7月在北大腫瘤進(jìn)行手術(shù)的2451例胃癌樣品,篩選得到84對(duì)滿足研究要求的癌和配對(duì)的癌旁組織。自此,科研團(tuán)隊(duì)開(kāi)啟了繪制國(guó)際首個(gè)彌漫型胃癌蛋白質(zhì)組學(xué)圖譜和腫瘤驅(qū)動(dòng)基因變異圖譜的征程。到2016年6月,科研團(tuán)隊(duì)基本完成了84對(duì)樣品的質(zhì)譜測(cè)量工作,共鑒定到11340個(gè)不同的基因產(chǎn)物,這些蛋白質(zhì)覆蓋了腫瘤細(xì)胞及腫瘤微環(huán)境中所有可能表達(dá)的蛋白。

    在數(shù)據(jù)分析過(guò)程中,適逢中國(guó)學(xué)者歷時(shí)5年建立的國(guó)際首個(gè)一站式蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)分析云平臺(tái)Firmiana正式運(yùn)行,該平臺(tái)催生了胃癌表達(dá)譜分子分型工作流、候選藥物靶標(biāo)分析工作流和基因變異與蛋白關(guān)聯(lián)分析工作流的建立,極大地推動(dòng)了該項(xiàng)研究。

    成果豐碩

    2017年,科研團(tuán)隊(duì)欣喜地發(fā)現(xiàn),僅對(duì)84對(duì)胃癌與癌旁組織全蛋白表達(dá)譜進(jìn)行聚類分析,就可以將彌漫型胃癌分為三個(gè)分子亞型(PX1~3),而且這三個(gè)亞型與生存預(yù)后和化療敏感性密切相關(guān)。

    沈琳表示,這是世界上第一次實(shí)現(xiàn)在蛋白層面上對(duì)腫瘤進(jìn)行分子分型,其中PX1型(細(xì)胞周期型),總生存時(shí)間最長(zhǎng);PX2型 (上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化型),生存預(yù)后介于PX1和PX3之間;PX3(免疫通路富集型)患者腫瘤組織高表達(dá),蛋白富集在免疫響應(yīng)相關(guān)通路和EMT相關(guān)蛋白上,總生存時(shí)間最短,并且該組患者對(duì)化療不敏感。令人激動(dòng)的是,此次蛋白分型不依賴于任何基因組信息,體現(xiàn)出作為功能直接執(zhí)行者的蛋白質(zhì),在臨床科學(xué)中所提供信息的重要性和全面性。

    進(jìn)一步研究后,科研團(tuán)隊(duì)篩選出23個(gè)與預(yù)后相關(guān)的胃癌候選蛋白藥物靶標(biāo),并提示彌漫型胃癌在以下四個(gè)通路最有可能找到治療靶標(biāo):經(jīng)典的腫瘤生長(zhǎng)通路、代謝和氧化應(yīng)激過(guò)程、細(xì)胞黏附和侵襲過(guò)程以及腫瘤和腫瘤微環(huán)境中的免疫調(diào)控。

    北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院腫瘤副院長(zhǎng)沈琳教授。

    同時(shí),科研團(tuán)隊(duì)還針對(duì)目前熱度較高的腫瘤免疫治療“地形圖”進(jìn)行了詳盡的分析。發(fā)現(xiàn)最近研究火熱的PD-L1/PD1在彌漫型胃癌中鮮有表達(dá),不太可能適合用作彌漫型胃癌的治療靶標(biāo),而包括IDO1、ARG1和CD47/SIRPA等在內(nèi)的多種免疫相關(guān)蛋白在彌漫型胃癌中表達(dá)較高,尤其是在PX3腫瘤組織中顯著高表達(dá),且表達(dá)量與生存時(shí)間顯著負(fù)相關(guān),有可能作為免疫治療的候選靶標(biāo)。研究提示,腫瘤的臨床試驗(yàn)要利用相應(yīng)的標(biāo)志物,須篩選患者入組以提高臨床試驗(yàn)的成功率。

    此外,科研團(tuán)隊(duì)定向檢測(cè)了276個(gè)腫瘤Driver基因的突變,發(fā)現(xiàn)183個(gè)基因能檢出突變。令人吃驚的是,研究發(fā)現(xiàn)有13%(25/183)基因雖可以檢測(cè)到突變,但在癌與癌旁中均未檢測(cè)到其蛋白表達(dá),在幾例患者的樣品中,研究人員可以檢測(cè)到著名的KRAS和NRAS“激活”突變,在癌旁也可以檢測(cè)到蛋白,但在癌中卻檢測(cè)不到KRAS或NRAS蛋白。這說(shuō)明基于基因測(cè)序作指導(dǎo)的精準(zhǔn)醫(yī)療,在這些患者中或許會(huì)出問(wèn)題,因?yàn)橹委煹牡鞍装悬c(diǎn)在腫瘤中是不存在的。

    “彌漫型胃癌蛋白質(zhì)組研究”可謂成果豐碩,但在葛賽看來(lái),還有許多值得深入探討的地方。談及下一步的科研方向,葛賽說(shuō)道,今后將把該項(xiàng)目擴(kuò)展到所有胃癌患者并細(xì)化分類,比較與現(xiàn)有分型的差異,通過(guò)大量的基礎(chǔ)生物學(xué)實(shí)驗(yàn),來(lái)尋求依靠蛋白指導(dǎo)用藥的方法。

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