成人重癥腺病毒肺炎臨床研究

陳 韋，卓安山，曹玉書(shū)，段蘊(yùn)鈾，韓志海

一般認(rèn)為，呼吸道腺病毒感染常見(jiàn)于嬰幼兒[1-2]，免疫功能正常的成人出現(xiàn)腺病毒呼吸道感染的幾率較小，尤其重癥感染的發(fā)生率較低[3]。但是，近年呼吸道腺病毒感染進(jìn)展成肺炎甚至重癥肺炎的病例逐漸增多，且有死亡病例出現(xiàn)。2014年華東地區(qū)某部發(fā)生7型腺病毒感染聚集性發(fā)病，通過(guò)分析其中24例重癥腺病毒肺炎和42例輕癥腺病毒肺炎患者的臨床表現(xiàn)，總結(jié)診治經(jīng)驗(yàn)，報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象 回顧分析2014年2—3月華東地區(qū)某部24例成人重癥腺病毒肺炎和42例輕癥腺病毒肺炎患者的臨床、影像學(xué)特點(diǎn)以及藥物治療、隨訪情況，對(duì)比分析重癥組和輕癥組的咳嗽癥狀評(píng)分、影像學(xué)特征、生化指標(biāo)、危重癥評(píng)分、住院時(shí)間及并發(fā)癥。所有患者均為男性，年齡17～45歲，均無(wú)慢性基礎(chǔ)疾病。咽拭子和痰的病原學(xué)檢查排除肺結(jié)核、細(xì)菌性肺炎。

1.2 重癥腺病毒肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《腺病毒感染診療指南》，符合肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)具有以下任何一項(xiàng)者診斷為重癥腺病毒肺炎:①持續(xù)高熱(體溫>39 ℃)超過(guò)5 d，且伴有頻繁而劇烈刺激性咳嗽；②心率>100/min和(或)呼吸頻率>30/min；③影像學(xué)表現(xiàn)肺部陰影進(jìn)展快速，累及范圍超過(guò)1個(gè)肺葉；④動(dòng)脈血氧分壓(partial pressure of oxygen,PaO2)<70 mmHg，和(或)血氧飽和度<90%，鼻導(dǎo)管吸氧或面罩吸氧不能改善PaO2[4]。

1.3 咳嗽癥狀評(píng)估及危重癥評(píng)分 咳嗽癥狀評(píng)估根據(jù)咳嗽癥狀積分表,分為0～3共4級(jí)(見(jiàn)表1)。

表1 咳嗽癥狀積分表

危重癥評(píng)分采用國(guó)際通用的急性生理與慢性健康評(píng)分系統(tǒng)。

1.4 治療方案 所有患者給予持續(xù)氧療、補(bǔ)液、不同劑量糖皮質(zhì)激素(甲基琥珀酸潑尼松龍，初始劑量80～1 000 mg/d)抗炎、利巴韋林抗病毒以及加用丙種球蛋白對(duì)癥、支持和保護(hù)性治療。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床特征 66例患者發(fā)病年齡(20.05±6.52)歲，均有發(fā)熱，中高熱為主，熱峰38.8～41.2 ℃，多見(jiàn)稽留熱、弛張熱，其中持續(xù)發(fā)熱時(shí)間<1周15例，1～2周36例，2～3周11例，3～4周2例，>4周2例。所有患者均伴有咳嗽，多為陣發(fā)性咳嗽，干咳為主，咳痰者常見(jiàn)白色粘痰，氣短45例，喘息42例，呼吸困難14例，口唇或四肢遠(yuǎn)端紫紺24例，精神反應(yīng)差15例，抽搐2例，咯血2例，腹瀉12例，納差48例，水腫6例，少尿6例，肺部濕啰音42例，干啰音30例，竇性心動(dòng)過(guò)速40例。重癥組與輕癥組比較發(fā)熱持續(xù)時(shí)間和熱峰差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，住院時(shí)間、危重癥評(píng)分、并發(fā)癥種類、累及肺葉數(shù)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)見(jiàn)表2。

2.2 2組患者并發(fā)癥 呼吸衰竭28例，氣胸5例，胸腔積液8例，肺不張8例，肝功能異常22例，心肌指標(biāo)異常2例，急性腎功能異常3例，電解質(zhì)紊亂38例。

表2 重癥組與輕癥組臨床特征比較

注：與輕癥組比較，*P<0.05

2.3 2組患者輔助檢查結(jié)果

2.3.1 病原學(xué)檢查 66例患者病毒檢測(cè)RT-PCR結(jié)果均為7型腺病毒，且其余常見(jiàn)病毒抗原(流感A型病毒、流感B型病毒、呼吸道合胞病毒、鼻病毒、柯薩奇病毒)均為陰性，同時(shí)痰液抗酸染色、細(xì)菌、真菌培養(yǎng)和支原體、衣原體PCR也為陰性。

2.3.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 白細(xì)胞計(jì)數(shù)<4×109/L 22例，>10×109/L 15例；中性粒細(xì)胞百分比>65% 25例。C反應(yīng)蛋白>8 mg/L 38例，PaO2(mmHg)/FIO2(%)<200 45例，其中PaO2(mmHg)/FIO2(%)<100 15例，PaO2<50 mmHg 24例，PaCO2>50 mmHg 18例，Lac>2 mmol/L 28例,低血鉀25例，低血鈉22例，酸堿失衡28例,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine transaminase，ALT)>40 U/L 12例，門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)>40 U/L 15例，乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)升高10例，白蛋白(albumin，ALB)降低12例，心肌酶升高4例，肌酐及尿素氮升高7例。重癥組LDH、AST水平與輕癥組比較顯著升高(P<0.05)，P/F比值、ALB、血小板數(shù)量重癥組水平顯著降低(P<0.05)，其他指標(biāo)無(wú)顯著性差異，見(jiàn)表3。

表3 重癥組與輕癥組生化指標(biāo)比較

注：與輕癥組比較，*P<0.05

2.3.3 胸部CT表現(xiàn) 66名患者均行胸部CT檢查，早期影像學(xué)CT可見(jiàn)沿支氣管束分布的小斑片狀滲出影。隨病情進(jìn)展，小斑片狀陰影融合，表現(xiàn)為多發(fā)片狀中等致密實(shí)變影，邊緣模糊，多沿葉、段分布，其中CT表現(xiàn)以雙肺病變?yōu)橹鞯?1例，右肺病變?yōu)橹鞯?例，左肺病變?yōu)橹鞯?7例。實(shí)變影中可見(jiàn)支氣管充氣征18例，部分肺野呈毛玻璃影及索條影29例，節(jié)段性肺不張8例，氣胸5例，縱隔氣腫1例，皮下氣腫1例，胸腔積液8例，胸膜增厚3例，伴有馬賽克征象者12例(見(jiàn)圖1)。

左圖雙肺多發(fā)片狀中等致密實(shí)變影，內(nèi)可見(jiàn)支氣管充氣征，沿支氣管分布；右圖右側(cè)高密度實(shí)變，邊緣模糊可見(jiàn)毛玻璃影

2.3.4 胸部CT表現(xiàn)與臨床特征相關(guān)性 66例腺病毒肺炎胸部CT表現(xiàn)與臨床特征相關(guān)性分析見(jiàn)表4。

表4 66例患者CT影像學(xué)表現(xiàn)與臨床特征相關(guān)性(r值/P值)

2.4 2組患者預(yù)后情況 66例患者全部治愈，住院時(shí)間(15.97±9.14)d。在1年內(nèi)均定期復(fù)診并復(fù)查CT，出現(xiàn)股骨頭無(wú)菌性壞死12例，繼發(fā)肺部慢性條索樣病變6例，早期支氣管擴(kuò)張1例，可疑閉塞性細(xì)支氣管炎1例。

3 討論

腺病毒是從手術(shù)切除的扁桃體組織分離培養(yǎng)得到的一種DNA病毒。腺病毒常引起人呼吸道、胃腸道、眼睛和膀胱等部位感染，并可造成世界范圍暴發(fā)流行，在大規(guī)模流行過(guò)程中病死率較高。各個(gè)年齡段人群均能被腺病毒感染，在免疫功能低下的患者?？梢饑?yán)重甚至致死性感染。Berciauda等[5]報(bào)道腺病毒肺炎的好發(fā)年齡以2歲以下的嬰幼兒為主。以往免疫功能正常的成人感染病例尤其重癥感染鮮有報(bào)道[6]。本組病例均為免疫功能正常成人，經(jīng)RT-PCR檢測(cè)確診為7型腺病毒感染，其中重癥感染占36.36%，提示呼吸道腺病毒感染出現(xiàn)新的臨床特征和趨勢(shì)。

呼吸道腺病毒感染早期的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，多以發(fā)熱、咳嗽、氣促等癥狀起病，與其他呼吸道感染性疾病鑒別困難，需借助有效病原學(xué)檢測(cè)方法[7]。本研究66例患者，腺病毒肺炎患者體溫峰值較高，多在39～41 ℃，發(fā)熱時(shí)程較長(zhǎng)，1周以上達(dá)59例，占89.40%，以稽留熱及弛張熱為主，多伴有精神萎靡、乏力、納差等表現(xiàn)，病情可在短期內(nèi)迅速進(jìn)展，臨床出現(xiàn)明顯的喘息、氣短、紫紺、呼吸困難及干、濕啰音等呼吸系統(tǒng)癥狀體征，肺外并發(fā)癥亦不罕見(jiàn)，影像學(xué)累及范圍也可迅速擴(kuò)展。盡早行病原學(xué)檢測(cè)是早期診斷腺病毒肺炎的主要手段。

Guo等[8]提出，腺病毒肺炎的肺部影像學(xué)主要表現(xiàn)雙肺實(shí)變影、斑片影及毛玻璃影像等。本研究發(fā)現(xiàn)，重癥腺病毒肺炎以雙肺多發(fā)節(jié)段實(shí)變影為主，實(shí)變以支氣管束、肺亞段為中心，密度較高，邊緣模糊，當(dāng)病灶累及多個(gè)肺葉時(shí)實(shí)變范圍可融合成片，內(nèi)多可見(jiàn)支氣管充氣征，部分病例周?chē)橛虚g質(zhì)損害甚至以間實(shí)質(zhì)改變?yōu)橹?，也可伴有肺不張、氣胸及胸腔積液，隨病情加重逐漸出現(xiàn)肺部馬賽克征象、遠(yuǎn)端通氣比例失調(diào)、細(xì)支氣管壁增厚及早期支氣管擴(kuò)張表現(xiàn)，治療不及時(shí)或病情嚴(yán)重可進(jìn)展為慢性肺病損害或閉塞性毛細(xì)支氣管炎。相對(duì)于胸片，肺CT對(duì)評(píng)估肺間質(zhì)改變、肺實(shí)變、胸腔積液、胸膜增厚等肺部損傷更細(xì)致[9]，因此建議所有可疑腺病毒肺炎患者行胸部CT檢查。

本研究發(fā)現(xiàn)，重癥腺病毒肺炎患者出現(xiàn)的肺內(nèi)并發(fā)癥包括呼吸衰竭、胸腔積液、氣胸、肺不張，肺外并發(fā)癥包括電解質(zhì)紊亂、膿毒癥休克、心肌損害、肝功能損害、中毒性腦病等。呼吸道癥狀重，受累肺葉數(shù)及肺內(nèi)外并發(fā)癥種類數(shù)多的患者病情進(jìn)展較快，較早出現(xiàn)臟器功能衰竭。重癥組的LDH、AST水平比輕癥組顯著升高，重癥組的血小板數(shù)量、血清ALB水平比輕癥組顯著降低。因此，推測(cè)早期的LDH、AST、血清ALB水平、血小板數(shù)量可能可以作為腺病毒肺炎預(yù)后的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)。重癥肺炎通常因?yàn)榉尾吭l(fā)病灶導(dǎo)致全身炎性反應(yīng)綜合征或膿毒血癥進(jìn)而引起肺外臟器功能障礙[10]。本研究顯示，重癥組患者P/F比值顯著低于輕癥組，而肺葉受累數(shù)量顯著高于輕癥組，進(jìn)一步觀察，輕癥組患者消化系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥隨著病情控制逐漸恢復(fù)。因此，臨床上要重視肺內(nèi)病變嚴(yán)重、合并急性肺損傷及膿毒癥的患者，此類患者常進(jìn)展至嚴(yán)重臟器功能衰竭，而腺病毒肺炎其他的肺外系統(tǒng)并發(fā)癥隨著病情控制會(huì)逐漸恢復(fù)。

重癥腺病毒肺炎病死率高，抗病毒方面無(wú)針對(duì)性治療[11]，有研究提示早期床旁持續(xù)血液凈化治療可能有助于改善病情[12]。另外丙種球蛋白能夠中和抗體，調(diào)節(jié)免疫，促進(jìn)疾病恢復(fù)，病情初期使用有一定療效，推薦用量400 mg/(kg·d)連用3～5 d或1 g/(kg·d)連用2 d。關(guān)于糖皮質(zhì)激素使用，目前仍存在爭(zhēng)議，靜脈短期使用大劑量糖皮質(zhì)激素療法對(duì)于改善中毒癥狀及減少肺部滲出有益，早期激素治療可能能夠阻斷肺纖維化或閉塞性細(xì)支氣管炎疾病的進(jìn)程。Lai等[13]報(bào)道腺病毒肺炎病死率高達(dá)22%，生存者有23%遺留不同程度的后遺癥，包括呼吸系統(tǒng)后遺癥和神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。腺病毒肺炎常遺留的呼吸系統(tǒng)后遺癥多見(jiàn)閉塞性細(xì)支氣管炎、單側(cè)透明肺、支氣管擴(kuò)張、間質(zhì)纖維化等。本研究無(wú)死亡病例，考慮與所有患者免疫功能正常，以及早期大劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療相關(guān)。隨訪患者66例，股骨頭無(wú)菌性壞死12例，無(wú)其他肺外系統(tǒng)后遺癥，呼吸系統(tǒng)后遺癥包括閉塞性細(xì)支氣管炎1例，慢性肺部病變6例，早期支氣管擴(kuò)張1例，后遺癥發(fā)生率為30.30%。重癥腺病毒肺炎以及其藥物治療方案的后遺癥發(fā)生率較高，影響患者生活質(zhì)量，值得進(jìn)一步關(guān)注。

腺病毒肺炎不同的CT影像學(xué)特征與臨床表現(xiàn)具有相關(guān)性[14]。一般發(fā)病2～3 d后出現(xiàn)CT影像學(xué)改變，肺炎早期為斑片狀病灶，大葉性實(shí)變常伴有嚴(yán)重發(fā)熱和咳嗽癥狀，熱程長(zhǎng)。不同形態(tài)的病灶之間變化快，重癥患者短期內(nèi)病灶即可出現(xiàn)顯著變化。影像變化的范圍和程度與發(fā)熱和咳嗽的程度有不同水平的相關(guān)性，反映了此類患者的影像異常和癥狀嚴(yán)重程度具有一定的一致性和同步性，也反映器質(zhì)性病灶對(duì)發(fā)熱和咳嗽2大呼吸系統(tǒng)主要癥狀影響的比重。咳嗽是腺病毒肺炎較為突出的癥狀，咳嗽評(píng)分同樣與病灶大小、病灶性質(zhì)正相關(guān)，也是反映病情的重要癥狀。相對(duì)于咳嗽癥狀，發(fā)熱持續(xù)時(shí)間是反應(yīng)CT病灶改變主要的相關(guān)因素，對(duì)病情判斷更為重要。病灶數(shù)量與發(fā)熱時(shí)間正相關(guān)，與發(fā)熱、咳嗽程度之間相關(guān)性差，表明病灶數(shù)量隨發(fā)熱時(shí)間延長(zhǎng)而增加，而早期的多發(fā)病灶并非病情嚴(yán)重的標(biāo)志。毛玻璃影是病毒性肺炎較具特征性的影像征象，也是腺病毒肺炎病灶早期的表現(xiàn)之一，而葉段性的大片病灶見(jiàn)于新發(fā)病灶和重癥患者病情進(jìn)展階段。以毛玻璃影為主的病例相對(duì)病程短，癥狀更重，毛玻璃影大小與發(fā)熱程度正相關(guān)，如緊密隨訪可發(fā)現(xiàn)毛玻璃病變常迅速實(shí)變，提示毛玻璃病變反映病情嚴(yán)重程度，標(biāo)志著肺部病變的進(jìn)展。

目前，免疫功能正常的成人重癥腺病毒肺炎的臨床診治仍處于經(jīng)驗(yàn)積累的起步階段，缺乏有效的治療手段，經(jīng)驗(yàn)性治療方案例如床旁持續(xù)血液凈化、大劑量糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白等多數(shù)應(yīng)用于疾病晚期[15]，不可避免導(dǎo)致并發(fā)癥或后遺癥[16]。因此，重視疾病臨床事件和臨床變化趨勢(shì)，建立量化的病情評(píng)估系統(tǒng)，有助于重癥腺病毒病毒性肺炎的早期識(shí)別、早期治療，對(duì)重癥腺病毒肺炎的防治具有重要意義。

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