尿微量白蛋白與尿肌酐比值的應(yīng)用研究

曹玉康 楊波

摘 要：尿微量白蛋白/尿肌酐比值是目前臨床常用于早期發(fā)現(xiàn)糖尿病、高血壓對腎臟損害情況的診斷指標(biāo)，亦能客觀呈現(xiàn)出機(jī)體腎臟損害狀況的發(fā)展跡象。近些年，國內(nèi)外研究在其危險因素、評估多系統(tǒng)疾病、提高準(zhǔn)確性、治療等方面有了新的進(jìn)展，為我們進(jìn)一步認(rèn)識和使用提供了新思路。

關(guān)鍵詞：尿微量白蛋白/尿肌酐；早期腎損害；診斷價值；心血管風(fēng)險；血管受損

中圖分類號：R446.12 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.06.011

文章編號：1006-1959（2018）06-0030-04

Study on the Ratio of Urine Microalbumin to Urine Creatinine

CAO Yu-kang，YANG Bo

（Department of Cardiology，General Hospital of PLA，Beijing 100853，China）

Abstract：Urine microalbumin/urine creatinine ratio is currently used clinically for the early detection of diabetes，hypertension diagnosis of kidney damage，can also objectively show signs of development of the body's kidney damage.In recent years，research at home and abroad has made new progresses in its risk factors，assessment of multi-system diseases，improvement of accuracy，and treatment，providing new ideas for our further understanding and use.

Key words：Urine microalbumin/urine creatinine；Early renal impairment；Diagnostic value；Cardiovascular risk；Vascular damage

臨床上檢測尿白蛋白有定性及定量兩類方法，24 h尿白蛋白尿是檢測的金標(biāo)準(zhǔn)，但24 h尿留存復(fù)雜、耗時，可操作性低，研究表明選擇晨尿、二次晨尿或隨機(jī)尿測定尿微量白蛋白/尿肌酐比值（mALB/Cr）能準(zhǔn)確預(yù)測24 h尿蛋白的排泄情況[1]，并將mALB/Cr參考范圍定義為0～30 mg/g[2]，該比值作為腎臟早期損害的重要標(biāo)志，是反應(yīng)腎小球受損的敏感指標(biāo)，具有敏感度高、特異性強(qiáng)等特點[3]，普遍用于評估高血壓、糖尿病是否早期損傷腎血管。近些年研究發(fā)現(xiàn)其在腦血管、心力衰竭、子癇前期、風(fēng)濕疾病病情評估上也具有重要作用。

1 早期發(fā)現(xiàn)糖尿病、高血壓對腎功能的損害

1.1與高血壓腎損害 高血壓患者早期全身細(xì)小動脈痙攣，管壁缺血缺氧，進(jìn)而引起腎小球囊內(nèi)壓升高，出現(xiàn)微量蛋白尿。微量蛋白尿已被視為高血壓患者亞臨床型腎功能損害的重要標(biāo)志[4]。有國內(nèi)研究得出高血壓病患者血壓變異性參數(shù)、24 h平均收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差和變異系數(shù)與尿微量白蛋白存在統(tǒng)計學(xué)上正相關(guān)[5]。在總體風(fēng)險的準(zhǔn)確評估被認(rèn)為是高血壓患者的優(yōu)化管理的先決條件下，ACR已經(jīng)成為常規(guī)的評價高血壓患者亞臨床器官損傷的重要指標(biāo)。在有效的降壓治療，亞臨床器官損傷的變化隨著時間的推移，尤其是左心室肥大的回歸，是平行的風(fēng)險狀況和可能的修改作為中間端點進(jìn)行治療[6]。

1.2與糖尿病腎損害 對于2型糖尿病患者而言，長期高血糖會引起微血管并發(fā)癥，導(dǎo)致尿中尿微量白蛋白/肌酐比值增加，目前已被常規(guī)用于糖尿病腎病的早期篩查。有統(tǒng)計分析表明微量蛋白尿主要危險人群為高血糖人群，其次為高血壓人群，再者為肥胖，尤其是腹型肥胖，危險因素越多，ACR值增高的風(fēng)險越高。及早干預(yù)血糖、血壓、體重，可能有利于減少蛋白尿發(fā)生，延緩腎損害。有研究提示，脂肪炎癥和內(nèi)皮功能紊亂可能是中心性肥胖致腎損傷的機(jī)制之一[7]。一項薈萃分析比較隨機(jī)尿樣檢測白蛋白濃度（UAC）與尿微量白蛋白/尿肌酐（ACR）在篩查糖尿病（DM）患者的診斷性能方面ACR具有優(yōu)勢，建議將ACR作為首選的篩查糖尿病患者的工具[8]。亦有研究表明C反應(yīng)蛋白（CRP）、尿白蛋白/尿肌酐（UALB/UC）、血胱抑素C（CysC）以及視黃醇結(jié)合蛋白（RBP）等多項生化指標(biāo)聯(lián)合檢測可顯著提高早期糖尿病腎病診斷效果[9]。

2 評估多個系統(tǒng)疾病

2.1與心臟疾病 尿微量白蛋白/尿肌酐比值（UACR）與心臟疾病相關(guān)性得到較多研究證實，甚至指明UACR成為心血管疾病的獨立危險因素。微量白蛋白尿（MAU）是高心血管病風(fēng)險的標(biāo)志，大量MAU和心血管事件相關(guān)性研究證實，MAU的出現(xiàn)與患者全因死亡率升高顯著相關(guān)[10]。在心血管事件（不穩(wěn)定心絞痛、非ST段抬高性心肌梗死、ST段抬高性心肌梗死、接受冠脈成形術(shù)、充血性心力衰竭等）中UACR值明顯增高，因此認(rèn)為其有獨立預(yù)警心血管事件的價值[11]。

在心力衰竭方面，心力衰竭時UACR、胱抑素 C（Cystatin C，Cys-C）、BNP會出現(xiàn)同步升高。國外研究表明，T2DM患者測24 h A/C與心臟功能障礙具有緊密聯(lián)系，對預(yù)測患者心力衰竭有較高的準(zhǔn)確度，臨床可將其作為病情診斷的重要指標(biāo)之一[12]。有研究發(fā)現(xiàn)，接受短時間的ASV模式呼吸機(jī)治療的心力衰竭患者蛋白尿，尿去甲腎上腺素，hs-CRP水平降低。ASV模式通氣療法下的抗炎作用可能使、部分減少蛋白尿的出現(xiàn)[13]。而有研究認(rèn)為，在預(yù)測和預(yù)防無糖尿病的高血壓患者舒張功能不全方面，肥胖、高體重指數(shù)相比尿微量白蛋白更有意義。

盡管ACR與心血管事件相關(guān)性在低體重人群中顯的更強(qiáng)烈，但有分析這種聯(lián)系往往不是因為尿肌酐濃度的差異。總的來說，ACR與心血管事件的關(guān)聯(lián)似乎主要由尿白蛋白濃度而更少由于尿肌酐濃度[14]。現(xiàn)在研究將UACR趨向于一個強(qiáng)有力的預(yù)測心血管疾病的指標(biāo)。此外，蛋白尿已被證明是與腎外器官損傷的早期跡象如左心室肥厚、頸動脈動脈粥樣硬化。最近，蛋白尿的變化也被提出，以反映變化的心血管事件的風(fēng)險。如果這是證實了大型精心設(shè)計的研究，微蛋白尿可能不僅僅被視為風(fēng)險預(yù)測但本身成為一個獨立的治療目標(biāo)。

2.2與神經(jīng)系統(tǒng)疾病 研究發(fā)現(xiàn)尿微量白蛋白與腦小血管疾病密切相關(guān)，尤其糖尿病患者，而腦小血管病變是導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的重要原因之一[15]，因此尿微量白蛋白是T2DM患者認(rèn)知功能損害的危險因素。T2DM患者出現(xiàn)MAU陽性、ACR比值增高應(yīng)早期評價認(rèn)知功能，早期發(fā)現(xiàn)認(rèn)知障礙。從機(jī)制上講目前支持大型動脈僵硬、微血管損傷、微循環(huán)障礙引起的認(rèn)知障礙[16]。此外有研究表明TIA患者微量尿白蛋白水平微量與頸動脈粥樣硬化有關(guān)[17]。

2.3與妊娠疾病 24 h尿蛋白是子癇前期重要的診斷標(biāo)準(zhǔn)，也是決定分娩時機(jī)的重要指標(biāo)，隨機(jī)尿白蛋白/肌酐（A/Cr）和點時間尿蛋白/肌酐（P/Cr）克服了因生理性波動和腎臟血流量改變 等因素引起的不穩(wěn)定性結(jié)果，是目前臨床上替代24 h尿蛋白定量（UPRO） 的簡易方法。國內(nèi)外文獻(xiàn)報道其與UPRO相關(guān)性結(jié)果不一[18]，國內(nèi)有研究評價2 種方法在子癇前期患者中的實際應(yīng)用價值，得出點時間尿 P/Cr 在同相關(guān)性和替代診斷界點效率上均優(yōu)于隨機(jī)尿A/Cr，更能準(zhǔn)確 替代的結(jié)論。因此點時間P/C在子癇前期應(yīng)用價值優(yōu)于隨機(jī)尿A/Cr，更能全面、準(zhǔn)確替代UPRO，是子癇前期診斷和病情監(jiān)測中簡單可靠的方法[19]。有研究表明，隨機(jī)尿蛋白/肌酸比率與試紙法評估高血壓孕婦蛋白尿相比是值得信賴的方法，但臨床實驗室需要對此進(jìn)一步標(biāo)準(zhǔn)化[20]。

2.4與免疫類疾病 24 h尿白蛋白測定有助于了解SLE患者是否有早期腎損害，但是有薈萃分析結(jié)果表明尿白蛋白/尿肌酐不能有效替代24 h尿蛋白，不建議SLE患者使用ACR比值[21]。一項評價試驗顯示24 h尿蛋白水平和尿蛋白/尿肌酐比率可能會決定過敏性紫癜性腎炎（HPSN）Ⅱb級，Ⅲa，和Ⅲb發(fā)病率，尿蛋白/尿肌酐>0.97，預(yù)測敏感性和特異性分別為65.5%和67.2%，分開的話變成了57.4%和80.0%，分別比超過1.2。因而24 h-UPRO水平和尿蛋白/肌酐比值可能預(yù)測HSPN的病理分類[22]。一項統(tǒng)計結(jié)果示非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者蛋白尿的發(fā)生率是15.2%。UPCR增高病人死亡率顯著高于沒有尿蛋白的患者，考慮分析為蛋白尿是一個簡單的信號共存的系統(tǒng)性炎癥，預(yù)示著預(yù)后不良[23]。

2.5與全身血管受損情況 微量白蛋白尿（MAU）是全身血管包括腎臟和腦血管等全身血管損害的標(biāo)志，同時可反映全身血管內(nèi)皮細(xì)胞受損情況。因此，微量蛋白尿與高血壓患者全身靶器官損害密切相關(guān)，監(jiān)測微量蛋白尿還可對高血壓患者進(jìn)行更為精細(xì)的危險評估并作出及早干預(yù)，降低嚴(yán)重靶器官損害的危險性[24]。有研究表明，ACR和hsCRP在T2DM患者中有良好正相關(guān)，二者反映微血管炎性反應(yīng)，可作為微血管病變預(yù)測指標(biāo)。有研究表明，尿微量白蛋白在原發(fā)性高血壓患者中與大動脈硬化有獨立相關(guān)性，但在尚未治療的新診斷的2型糖尿病或者原發(fā)性高血壓患者中尿微量白蛋白與評價大血管僵硬程度的IMT（頸動脈內(nèi)膜中層厚度）未見明顯關(guān)系，在這些新診斷高血壓糖尿病人群中，查尿微量白蛋白是更重視動脈粥樣硬化累及小血管并發(fā)癥的體現(xiàn)。

3 及早發(fā)現(xiàn)并治療有逆轉(zhuǎn)可能

早有研究表明在糖尿病患者UARC出現(xiàn)異常時應(yīng)用ARB類藥物干預(yù)可逆轉(zhuǎn)出現(xiàn)尿微量白蛋白[25]，亦有研究在老年高血壓患者中，適時應(yīng)用厄貝沙坦氫氯噻嗪，既可控制血壓，還可以降低微量蛋白尿患者的UACR。原因可能在于ARB能降低腎小球灌注壓，緩解腎小球病變進(jìn)程中出現(xiàn)高灌注、高濾過狀態(tài)，保護(hù)腎功能或延緩其進(jìn)展[26]。此外，ARB對血管也具有保護(hù)作用[27]。亦有隨機(jī)對照試驗的薈萃分析包括>25000例，替米沙坦治療可能有效地改善UACR的進(jìn)展[28]。而有隨機(jī)試驗的薈萃分析分析在原發(fā)性高血壓中ACEI或ARB減少尿蛋白排泄方面都有相似有效的效果，未見明顯差異[29]。

4 不足與爭議

相比較尿微量白蛋白研究較多，目前對于尿肌酐的更新研究和認(rèn)識不足，并且多集中于腎臟病損傷領(lǐng)域，因此雖然目前新指南支持使用ACR代替24 h尿白蛋白排泄量，但針對個體尿肌酐排泄不同會不會影響準(zhǔn)確性，有研究使用前瞻性隊列研究結(jié)果認(rèn)為ACR與24 h UAE還是高度相似的，兩者之間都可以起到預(yù)示心血管事件以及預(yù)測預(yù)后的作用[30]。與之對應(yīng)的研究表明UACR比值精度會受尿液狀態(tài)影響，當(dāng)尿液濃縮時出現(xiàn)一個模棱兩可的蛋白尿的結(jié)果，其來自UPCR低尿肌酐濃度進(jìn)行解釋時應(yīng)特別謹(jǐn)慎，可能會導(dǎo)致錯誤的診斷，甚至進(jìn)行一個不正確的CKD的分期[31]。UACR的概念是使用尿肌酐消除尿液的濃度的影響地位。雖然尿肌酐與尿比重呈正相關(guān)，它也受到肌肉的影響、動物蛋白攝入量、劇烈運(yùn)動，或某些藥物使用比重相比[32]。有改進(jìn)性研究設(shè)計表明UPCR乘以eUCr可以改善只用UPCR預(yù)測的24 h尿蛋白準(zhǔn)確性。在UPCR和24 h-UP之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性和一致性，尤其是使用尿肌酐排泄量（eUCr）乘以UPCR值后會更具有一致性。被發(fā)現(xiàn)改進(jìn)更大的在測量的每日尿肌酐排泄≤0.8 g/d組和≥1.2 g/d組[33]。有研究選取慢性腎功能不全的患者測尿蛋白/尿肌酐、24 h尿蛋白排泄量、24 h尿肌酐排泄量，經(jīng)過結(jié)果對比認(rèn)為PCR/ACR不適合腎功不全患者準(zhǔn)確監(jiān)測尿中蛋白量，可以推薦考慮PCR乘以24 h尿肌酐排泄量作為改良方法[34]。也有報道ACR受到身體身高和性別的密切影響。尿肌酐隨體表面面積變化而變化，孩子使用ACR、PCR估計時需要考慮孩子的身高和性別[35]。

5 總結(jié)

筆者認(rèn)為總體風(fēng)險的準(zhǔn)確評估不僅僅是高血壓、糖尿病等慢性疾病，特別是亞臨床器官損傷的評價，即左心室肥大、周圍動脈粥樣硬化和腎功能，在多個系統(tǒng)疾病中發(fā)現(xiàn)的UACR的相關(guān)性使優(yōu)化治療目標(biāo)和戰(zhàn)略成為可能。其準(zhǔn)確度在國內(nèi)外研究中得到較多肯定，但再需要相對精準(zhǔn)要求尿蛋白定量的疾病尚不能達(dá)到，UACR乘以24 h尿肌酐排泄量值得進(jìn)一步驗證。雖然不甚完美，但該指標(biāo)作為一種低成本、快速和易于使用的測試在未來多學(xué)科預(yù)防預(yù)測中應(yīng)該有很大前途。

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收稿日期：2017-12-19；修回日期：2017-12-27

編輯/成森