非小細(xì)胞肺癌靶向治療的研究進(jìn)展

孫佳穎　曲洪瀾

【摘要】 人表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）的出現(xiàn)，給表皮生長因子受體（EGFR）基因敏感突變患者帶來巨大的臨床獲益。本文對2017年現(xiàn)有的EGFR-TKI藥物臨床研究進(jìn)展進(jìn)行概述。

【關(guān)鍵詞】 非小細(xì)胞肺癌； 表皮生長因子受體拮抗劑； 靶向治療

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.3.098 文獻(xiàn)標(biāo)識碼 A 文章編號 1674-6805（2018）03-0186-03

The Research Progress of Targeted Therapy in Non-small Cell Lung Cancer/SUN Jiaying，QU Honglan.//Chinese and Foreign Medical Research，2018，16（3）：186-188

【Abstract】 The emergence of human epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors（EGFR-TKIs） brings sensitive EGFR gene mutations in clinical benefit for patients.In this review，we summarize the latest research development about existing EGFR-targeted drugs in 2017.

【Key words】 Non-small-cell； EGFR inhibitors； Targeted therapy

First-authors address：Inner Mongolia University for Nationalities，Tongliao 028000，China

肺癌在眾多腫瘤疾病中，不僅發(fā)病率高、預(yù)后不良，而且其起病隱匿、不易察覺，當(dāng)發(fā)現(xiàn)時(shí)絕大多數(shù)患者已經(jīng)處于疾病終末期。2015年流行病學(xué)顯示，我國肺癌發(fā)病例數(shù)達(dá)73萬，死亡例數(shù)達(dá)61萬，可以說是惡性腫瘤之首[1]。其中約占所有肺癌患者80%～85%的病理類型為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），絕大多數(shù)患者由于初診時(shí)就已處于癌癥晚期，失去了手術(shù)的指征，內(nèi)科治療成為該類患者首選方式[2]。鑒于含鉑類等化療方案研究發(fā)展及臨床應(yīng)用結(jié)果趨于平臺，隨著2015年精準(zhǔn)化治療這一新興概念的出現(xiàn)，驅(qū)動基因的發(fā)現(xiàn)及越來越多靶向藥物在肺癌中的應(yīng)用，肺癌治療進(jìn)入了一個(gè)全新的治療時(shí)代。

EGFR（epithelial growth factor receptor）是一個(gè)巨大的跨膜糖蛋白，具有配體誘導(dǎo)的酪氨酸蛋白激酶活性，它屬于ErbB受體家族，這個(gè)家族主要包括HER2/Neu/ErbB2，HER3/ErbB3和HER4/ErbB4[3]。小分子選擇性酪氨酸激酶抑制劑可阻斷EGFR的磷酸化，目前TKI（tyrosine kinase inhibitor）是肺癌患者應(yīng)用最多的小分子EGFR酪氨酸激酶受體拮抗[4]，文獻(xiàn)[5-8]研究均表明，對于EGFR基因敏感型的患者TKI的療效明顯優(yōu)于常規(guī)化療藥物。然而隨著TKI的廣泛應(yīng)用，不可避免地出現(xiàn)了耐藥，現(xiàn)將治療非小細(xì)胞肺癌的基因敏感型的最新靶向藥物研究進(jìn)展綜述如下。

1 第一代EGFR拮抗劑

第一代EGFR拮抗劑為可逆性TKIs，這類藥物作用原理是苯胺喹唑啉類小分子化合物，以共價(jià)鍵與EGFR激酶區(qū)結(jié)合，阻礙三磷酸腺苷（ATP）與該酶結(jié)合，阻斷下游信號通路，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡[9]。其代表藥為吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特羅凱）、?？颂婺幔▌P美納）等。國內(nèi)文獻(xiàn)[10]臨床研究顯示，自2010年7月-2013年12月共入組了50例接受吉非替尼和厄洛替尼治療的晚期非小細(xì)胞肺癌的患者，其基因型均為EGFR基因突變敏感型，按著隨機(jī)原則將患者分為吉非替尼組和厄洛替尼組；應(yīng)用易瑞沙的患者，其近期療效的客觀緩解率（objective response rate，ORR）及疾病控制率（disease control rate，DCR）分別為55.6%和85.2%；厄洛替尼組ORR為60.9%，DCR為87.0%；吉非替尼組和厄洛替尼組的遠(yuǎn)期療效的無病進(jìn)展期（progression free survival，PFS）分別為8.0個(gè)月[95%CI（6.1，9.9）]和8.5個(gè)月[95%CI（6.9，13.1）]；兩者之間的客觀緩解率和疾病控制率及生存期比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）[10]。?？颂婺崾俏覈哂歇?dú)立知識產(chǎn)權(quán)的一種小分子TKI藥物，近期一項(xiàng)針對應(yīng)用?？颂婺岬幕仡櫺匝芯匡@示，共選入了6 087例（2011年8月-2012年8月）接受?？颂婺岚邢蛑委煹耐砥诜切〖?xì)胞肺癌的患者，其中989人接受了EGFR基因突變檢測，該基因敏感突變者共有738例，他們的ORR、DCR分別為49.2%及92.3%；其中在將?？颂婺釕?yīng)用于一線治療的患者共有144例，其ORR為56.3%、DCR為95.1%[11]。在2016年美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）上公布的?？颂婺釋Ρ然熞痪€治療EGFR基因敏感突變的晚期肺腺癌患者的CONVINCE研究結(jié)果顯示，?？颂婺犸@著改善患者DCR和ORR有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，?？颂婺峤M患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為70.3%，明顯低于化療組88.3%（P<0.05），埃克替尼的不良反應(yīng)主要為肝功能異常（29.1%）、皮疹/丘疹（17.6%）和胃腸功能紊亂（9.5%），而化療組與以往的報(bào)道沒有明顯差異[12]。然而，不論一代EGFR-TKI藥物已經(jīng)顯示出怎樣優(yōu)越的療效，耐藥的出現(xiàn)仍不可避免，絕大部分EGFR-TKI一線治療10～13個(gè)月后即出現(xiàn)疾病進(jìn)展[13]。耐藥后該如何治療，仍是目前臨床研究關(guān)注的難點(diǎn)。

2 第二代EGFR拮抗劑

第二代為不可逆性泛ErbB家族抑制劑，其代表藥物為阿法替尼（Gilotrif）、來那替尼、達(dá)克替尼等。阿法替尼是一種EGFR及人表皮生長因子受體2（HER2）酪氨酸激酶的強(qiáng)效、不可逆的雙重抑制劑[14]。一項(xiàng)Ⅳ期臨床研究顯示，285名患者治療（靶向：148，化療：137）；靶向?qū)Ρ然熃M顯著改善中位無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）9.9個(gè)月[95%CI（8.5，11.2）] vs 7.3個(gè)月[95%CI（6.0，8.0）]；阿法替尼最常見的不良事件咳嗽（17.6%）、皮疹/粉刺（15.5%）、轉(zhuǎn)氨酶升高（10.1%）和惡心（49.0%）、白細(xì)胞減少癥（45.3%）、中性粒細(xì)胞減少（35.0%）[15]。LUX-LUNG4研究顯示ⅢB到Ⅳ期肺腺癌患者在接受厄洛替尼和（或）吉非替尼治療12周后病情發(fā)生進(jìn)展，改服用阿法替尼后，在61位受試病人中，5位達(dá)部分緩解，中位無PFS為4.4個(gè)月，中位總生存期（OS）為19.0個(gè)月，其中2位T790M突變的患者疾病穩(wěn)定期分別為9個(gè)月（L858R+T790M）和1個(gè)月（19外顯子缺失+T790M）[16]。以上可得出，第二代EGFR拮抗劑在治療肺腺癌上療效優(yōu)于第一代。

3 第三代EGFR拮抗劑

第一代TKIs獲得性耐藥的普遍存在及第二代TKIs對抗獲得性耐藥的有限療效，促使第三代TKIs研發(fā)。應(yīng)用EGFR-TKI治療的NSCLC患者在出現(xiàn)獲得性耐藥的患者中，50%可檢測到T790M突變[17]。耐藥機(jī)制中最常見的是20號外顯子上的T790M突變，突變率可高達(dá)49%～68%[18-19]。第三代TKI代表藥為奧希替尼（Osimertinib，AZD9291）和HM61713。其中AZD929l是第一個(gè)在2015年由美國批準(zhǔn)上市的第三代TKI藥物，是一種同時(shí)針對EGFR及T790M突變的選擇性高效不可逆TKIs[20]。臨床前期試驗(yàn)表明其對于L858R/T790M突變患者的效力為EGFR野生型患者的200倍[21]。針對AZD9291的AURA的Ⅰ期的前期劑量遞增階段的研究，主要是為了確定AZD9291的安全性和有效性。納入標(biāo)準(zhǔn)是患者有疾病進(jìn)展并且經(jīng)影像學(xué)確認(rèn)；之前應(yīng)用過其他EGFR-TKI，并且經(jīng)影像學(xué)確認(rèn)疾病進(jìn)展；通過基因檢測確定有EGFR基因突變；次級目標(biāo)包括確定與可接受的不良事件相關(guān)的最大劑量，以及測定該藥的藥代動力學(xué)和抗腫瘤活性。這項(xiàng)研究包括劑量遞增和劑量擴(kuò)大隊(duì)列。劑量遞增組劑量是20 mg/d，每次劑量為前一次的一倍，直至240 mg/d。劑量擴(kuò)展隊(duì)列分五組。共納入253例患者，其中31人在劑量遞增隊(duì)列和222人在擴(kuò)展隊(duì)列，跨越33個(gè)地點(diǎn)在日本、韓國、法國、西班牙、德國、澳大利亞、英國、美國等，總共有62%（156/253）的患者為女性，62%（156/253）來自亞洲，96%（242/253）的患者通過病理檢查確診為腺癌。所有患者之前應(yīng)用過其他EGFR-TKI，80%例之前接受過化療。在擴(kuò)展治療組222個(gè)患者中，138（62%）人檢測到EGFR T790M突變，62例（28%）沒有檢測突變，還有22例（10%）狀況不明。納入劑量遞增隊(duì)列組的31名患者中，沒有發(fā)生劑量限制毒性效應(yīng)。另外222名患者在五個(gè)擴(kuò)展隊(duì)列中接受治療。最常見的不良反應(yīng)是腹瀉、皮疹、惡心和食欲減退。總體目標(biāo)腫瘤反應(yīng)率為51%[95%CI（45，58）]。在127例證實(shí)EGFR T790M突變的人可以評估回應(yīng)，回應(yīng)率為61%[95%CI（52，70）]。在61例無集中檢測EGFR T790M突變的人可以評估回應(yīng)，回應(yīng)率為21%[95%CI（12，34）]。中位無進(jìn)展生存期為9.6個(gè)月，在EGFR T790M突變陽性的患者和2.8個(gè)月[95% CI（2.1，4.3）]EGFR T790M陰性患者。在另一項(xiàng)針對奧希替尼的名為AURA2Ⅱ期臨床研究中，納入了對EGFR-TKIs耐藥的EGFR敏感突變型患者，并確認(rèn)其為T790M突變陽性。結(jié)果提示，ORR及DCR分別為64%、90%；不良反應(yīng)包括胃腸功能紊亂（34%）和皮疹/丘疹（40%），且有4例（1.9%）受試患者出現(xiàn)間質(zhì)性肺病。可見，AZD9291突變陽性者的有效率明顯優(yōu)于基因表達(dá)陰性者[22-23]。

4 第四代EGFR拮抗劑

AZD9291應(yīng)用1年左右不可避免出現(xiàn)耐藥，大部分患者是因?yàn)镋GFR這個(gè)基因又產(chǎn)生了更嚴(yán)重的獲得性突變：所以第三代抑制劑耐藥性的主要機(jī)制是表皮生長因子受體C797S突變。目前為止，第一個(gè)針對T790M及C797S突變設(shè)計(jì)的變構(gòu)抑制劑是EAI045[24]。研究證實(shí)，對于二聚體缺陷的EGFR突變類型，EAI045具有更強(qiáng)的活性。在小鼠模型中，EAI045與西妥昔單抗（可以阻止EGF與配體結(jié)合從而阻斷EGFR二聚體化的單抗）聯(lián)合，有效率高達(dá)80%，EAI045顯著抑制了具有L858R/T790M突變的Ba/F3細(xì)胞系的增殖。在帶有L858R/T790M突變的肺癌轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，分別單獨(dú)應(yīng)用或與西妥昔單抗聯(lián)合應(yīng)用以測試EAI045的效果，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用的小鼠中腫瘤顯著縮小，而單獨(dú)應(yīng)用EAI045的小鼠組未見有效。在帶有L858R/T790M/C797S突變的細(xì)胞系和小鼠模型中也有類似的現(xiàn)象，這些結(jié)果可以證明EAI045只有在與愛必妥（西妥昔單抗）聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，能夠克服T790M/C797S突變導(dǎo)致的獲得性耐藥，而單獨(dú)用該藥效果不佳[25]。除此之外，在NSCLC患者的治療中，EAI045正處于臨床研究階段，其有效性與安全性尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。

5 結(jié)語與展望

靶向治療的出現(xiàn)對于精準(zhǔn)化治療有著非比尋常的意義，基因測序技術(shù)和臨床水平已取得空前發(fā)展，但是隨之而來的耐藥與副作用問題也給科研人員帶來新的挑戰(zhàn)。近年來，針對EGFR T790M突變的第三代EGFR-TKIs研發(fā)及應(yīng)用取得了令人欣喜且突破的進(jìn)展。多項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)研究表明，第三代EGFR-TKIs對治療NSCLC的患者具有明顯的療效，有很大希望用作于一線藥物治療；針對所有TKIs的通?。退巻栴}），需要對第三、四代EGFR-TKIs的耐藥機(jī)制通過應(yīng)用多種檢測方法，進(jìn)一步地深入研究。

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（收稿日期：2017-07-03）