小核糖核酸病毒科病毒細(xì)胞受體研究進(jìn)展

王興隴，馮若飛

(1.西北民族大學(xué) 生物工程與技術(shù)國家民委重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，甘肅 蘭州 730030；2.甘肅省動(dòng)物細(xì)胞工程技術(shù)研究中心，甘肅 蘭州 730030；3.西北民族大學(xué) 生命科學(xué)與工程學(xué)院，甘肅 蘭州 730030)

小核糖核酸病毒家族是一個(gè)古老多變的家族，也是人畜較為重要的病原體，該病毒可能導(dǎo)致人和動(dòng)物的亞臨床感染，從輕度發(fā)熱疾病到心臟、肝臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的嚴(yán)重疾病.近年來，該科病毒的感染機(jī)制、受體等逐漸成為學(xué)術(shù)界研究的熱點(diǎn).隨著研究的不斷深入，其家族數(shù)目持續(xù)上漲，2012年曾被分為17個(gè)屬[1]，目前已經(jīng)增加為40個(gè)屬.

1 小核糖核酸病毒

1.1 定義

由病毒學(xué)組設(shè)立的國際病毒分類委員會(huì)(The International Committee on Taxonomy of Viruses，ICTV)可知小核糖核酸病毒科病毒包含60個(gè)原體，病毒顆粒的直徑在30～32nm之間，形狀為二十面體，沉降系數(shù)為140～165，表面光滑，沒有包膜覆蓋[2，3，4]，其RNA多為6.7-10.1kb的帶poly-A尾的正義非分節(jié)RNA，RNA合成發(fā)生在重組的細(xì)胞質(zhì)復(fù)制細(xì)胞器中，該細(xì)胞器含有來源于編碼多蛋白的2BC-P3區(qū)域的非結(jié)構(gòu)蛋白，基因組5'和3'末端的RNA結(jié)構(gòu)直接啟動(dòng)RNA合成，并且尿苷化的3B用作合成兩條RNA鏈的引物。這些小核糖核酸病毒顆粒的單鏈RNA含有可分為三個(gè)區(qū)域的開放式閱讀框架，這三個(gè)區(qū)域分別為P1區(qū)、P2區(qū)和P3區(qū).P1區(qū)編碼衣殼蛋白，P2區(qū)和P3區(qū)編碼的蛋白參與病毒的各項(xiàng)生命活動(dòng)[3，4，5].

小核糖核酸病毒七類中至少有五類的宿主是脊椎動(dòng)物，小核糖核酸的天然宿主多為一種物種或者極少數(shù)的幾種物種，但是口蹄疫病毒(FMDV)和腦心肌炎病毒(EMCV)例外.大多數(shù)物種的成員可以在細(xì)胞培養(yǎng)中生長.通過用裸露的感染性RNA轉(zhuǎn)染，抗性宿主細(xì)胞(例如在靈長類動(dòng)物特異性脊髓灰質(zhì)炎病毒情況下的小鼠細(xì)胞)通?？梢员桓腥?。傳播是水平的，主要通過糞便，口腔或空氣路線傳播。近年來，口蹄疫病毒、甲型肝炎病毒、腦心肌炎病毒和脊髓灰質(zhì)炎病毒的相關(guān)研究報(bào)道比較多見[6].

1.2 分類

小核糖核酸病毒科屬于小核糖核酸病毒目，同屬于小核糖核酸病毒目的還有雙順反子病毒科(Dicistroviridae)，植物小核糖核酸病毒科(Secoviridae)和海洋核糖核酸病毒科.根據(jù)國際病毒分類委員會(huì)(International Committee on Taxonomy of Viruses，ICTV)關(guān)于病毒學(xué)的最新分類(截至2018年3月)，小核糖核酸病毒科病毒分為40個(gè)屬94個(gè)種。這40個(gè)屬為：類鴨甲肝病毒屬(Aalivirus)、Ampivirus病毒屬、口蹄疫病毒屬(Aphthovirus)、Aquamavirus病毒屬、禽星狀病毒屬(Avihepatovirus)、Avisivirus病毒屬、Bopivirus病毒屬、心病毒屬(Cardiovirus)、Cosavirus病毒屬、Crohivirus病毒屬、Dicipivirus病毒屬、腸道病毒屬(Enterovirus)、馬鼻病毒屬(Erbovirus)、Gallivirus病毒屬、Harkavirus病毒屬、肝病毒屬(Hepatovirus)、Hunnivirus病毒屬、嵴病毒屬(Kobuvirus)、Kunsagivirus病毒屬、Limnipivirus病毒屬、Megrivirus病毒屬、Mischivirus病毒屬、Mosavirus病毒屬、Oscivirus病毒屬、Orivirus病毒屬、副腸孤病毒屬(Parechovirus)、Pasivirus病毒屬、Passerivirus病毒屬、Potamipivirus病毒屬、Rabovirus病毒屬、Rosavirus病毒屬、Sakobuvirus病毒屬、Salivirus病毒屬、類腸病毒屬(Sapelovirus)、西尼卡谷病毒(Senecavirus)、Shanbavirus病毒屬、Sicinivirus病毒屬、捷申病毒屬(Teschovirus)、Torchivirus病毒屬、禽腦脊髓炎病毒(Tremovirus).

該家族所有成員的特征是具有β桶形折疊的三種衣殼蛋白，由病毒編碼的半胱氨酸蛋白酶進(jìn)行多蛋白加工以及通過RNA依賴性RNA聚合酶與YGDD序列基序復(fù)制.這個(gè)家族包括40個(gè)屬，含有94個(gè)種，但目前許多病毒正在等待分類.

2 病毒受體的概念及重要作用

病毒為征服宿主細(xì)胞已經(jīng)發(fā)展出獨(dú)特的機(jī)制來破壞細(xì)胞表面屏障以啟動(dòng)病毒感染.病毒要進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)環(huán)境首先便是吸附于宿主細(xì)胞上，吸附過程可分為兩種情況，一種是能夠發(fā)生可逆反應(yīng)的非特異性靜電吸附，另一種便是不能可逆反應(yīng)的特異性受體吸附.病毒受體實(shí)際上就是一種細(xì)胞表面的正常結(jié)構(gòu)，本質(zhì)是蛋白質(zhì)，由宿主細(xì)胞的基因調(diào)控，參與正常的生理功能.受體通常介導(dǎo)病毒顆粒附著到宿主細(xì)胞表面并積極促進(jìn)內(nèi)化.但是，并非所有病毒都遵循這個(gè)過程.一些病毒利用大量表達(dá)的表面蛋白來初始附著于細(xì)胞，但需要不同的受體進(jìn)入細(xì)胞.病毒與宿主受體相互作用是高度特異性的，并且對(duì)于建立病毒感染至關(guān)重要.

病毒受體的鑒定擴(kuò)大了我們對(duì)病毒進(jìn)入的了解，并提供了對(duì)細(xì)胞內(nèi)吞途徑復(fù)雜性的深入了解.它還闡明宿主中病毒感染的遺傳決定因素.受體基因中天然存在的多態(tài)性可能有助于個(gè)體對(duì)病毒感染的易感性.在人群中，病毒受體基因多態(tài)性的陽性自然選擇已被多種病毒所證實(shí)，這突出了它們?cè)诓《景l(fā)病機(jī)制中的重要性.病毒受體是組織和宿主嗜性的關(guān)鍵決定因素，受體識(shí)別充當(dāng)宿主屏障，防止新出現(xiàn)病毒引起的人畜共患病.這是有益的，因?yàn)樗梢员Ｗo(hù)我們免受致病性動(dòng)物病毒的侵襲，然而，由于受體不相容性，它有時(shí)會(huì)使小動(dòng)物模型的發(fā)育復(fù)雜化.因此，受體識(shí)別在創(chuàng)建易感動(dòng)物模型方面是有價(jià)值的，這些動(dòng)物模型允許我們進(jìn)一步研究病毒并測(cè)試抗病毒療法.

隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，提高了病毒受體識(shí)別的靈敏度和精確度，使我們能夠了解一些更復(fù)雜的病毒進(jìn)入機(jī)制.幾種病毒受體的鑒定已經(jīng)闡明了病毒進(jìn)化以獲得細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)進(jìn)入的復(fù)雜的分子機(jī)制，并且這樣做提供了進(jìn)一步理解病毒發(fā)病機(jī)理的機(jī)會(huì).

3 受體研究方法及意義

病毒感染細(xì)胞的第一步便是吸附宿主細(xì)胞，這一吸附的過程與細(xì)胞受體密不可分，所以要弄清病毒的作用機(jī)理，首先要研究病毒受體.隨著分子生物學(xué)及其相關(guān)技術(shù)的高速發(fā)展，各種病毒受體的研究越來越深入，方法越來越多.先前人們對(duì)病毒受體只是進(jìn)行定位、定性的研究，現(xiàn)在已經(jīng)深入到分子結(jié)構(gòu)和構(gòu)象的研究.

3.1 親和層析技術(shù)

親和層析技術(shù)類似于酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定，利用病毒和細(xì)胞受體的特異性結(jié)合的這樣一種分離技術(shù)便是親和層析技術(shù).該技術(shù)的技術(shù)路線為：首先將病毒偶聯(lián)到瓊脂糖載體上，作為固定相放置在層析柱中，同時(shí)將細(xì)胞膜或者整個(gè)細(xì)胞裂解；接著用裂解后的產(chǎn)物流過層析柱，使細(xì)胞受體蛋白與病毒進(jìn)行專一性結(jié)合，非細(xì)胞受體由于不被吸附，直接流出；最后選用適當(dāng)?shù)南疵撘合疵?，洗脫下來的即為?xì)胞受體[7].

3.2 病毒鋪覆蛋白印跡技術(shù)

研究病毒受體最經(jīng)典的方法——病毒鋪覆蛋白印跡技術(shù)(VOPBA)，首先提取靶細(xì)胞膜蛋白，接著將提取到的細(xì)胞膜蛋白溶解物進(jìn)行SDS凝膠電泳分離，將得到的蛋白條帶轉(zhuǎn)膜，轉(zhuǎn)膜后加入純化的病毒孵育，孵育后洗膜，洗去沒有結(jié)合的病毒粒子，然后顯色.該技術(shù)抗干擾、靈敏性高，但是進(jìn)行蛋白質(zhì)電泳時(shí)會(huì)對(duì)蛋白造成不同程度的變性[8，9].

3.3 免疫共沉淀技術(shù)(Co-IP)

免疫共沉淀技術(shù)(Co-IP)其原理是分子與抗體特異性結(jié)合，產(chǎn)生沉淀并提取出來進(jìn)行檢測(cè)，與該分子能發(fā)生特異性結(jié)合的其他分子也會(huì)被一起沉淀出來.該方法操作復(fù)雜并且敏感性不高[10].

3.4 噬菌體展示技術(shù)

噬菌體展示技術(shù)(PSDT)的原理是將外源基因?qū)胧删w中，使之在噬菌體的衣殼上進(jìn)行表達(dá)，用以研究配體與受體之間的關(guān)系.為了使目的基因編碼的蛋白能夠在衣殼表面表達(dá)，研究人員會(huì)將這段基因插入到噬菌體衣殼蛋白基因PⅢ和PⅧ中與衣殼蛋白融合并且表達(dá).該方法可以快速的從大容量文庫中篩選出與病毒特異性結(jié)合的蛋白，但是檢測(cè)到的蛋白可能不是細(xì)胞膜受體而是細(xì)胞內(nèi)蛋白，因此在該方法的基礎(chǔ)上，還要進(jìn)一步驗(yàn)證[11，12].

3.5 特異性單克隆抗體篩選

該方法是制備對(duì)病毒感染易感細(xì)胞有抑制作用的單克隆抗體，驗(yàn)證單克隆抗體與病毒是否存在一種競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系，如果有競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系，那么就能說明單抗與病毒競(jìng)爭(zhēng)一個(gè)受體.這個(gè)單抗識(shí)別的蛋白便是細(xì)胞受體[13，14].

3.6 酵母雙雜交技術(shù)

當(dāng)DNA結(jié)合域和轉(zhuǎn)錄激活域分開時(shí)，DNA結(jié)合域還能與其調(diào)節(jié)序列結(jié)合，而轉(zhuǎn)錄激活域在靠近轉(zhuǎn)錄起點(diǎn)時(shí)仍能啟動(dòng)效應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄.因此對(duì)報(bào)告基因表型進(jìn)行驗(yàn)證，便能知道兩個(gè)待檢測(cè)蛋白是否發(fā)生了相互作用.該方法避免了傳統(tǒng)體外試驗(yàn)中各種因素對(duì)蛋白的影響，靈敏度高且特異性強(qiáng)，但是容易出現(xiàn)假陽性或者假陰性[15].

4 各屬病毒的受體研究

小核糖核酸病毒科中還有很多病毒未被分類，大多數(shù)病毒研究還處于初級(jí)階段，并未對(duì)其受體進(jìn)行深入研究.因此本文對(duì)已有相關(guān)報(bào)道的小核糖核酸病毒的細(xì)胞膜表面受體進(jìn)行綜述，其他未提到的小核糖核酸病毒屬受體還有待研究.

4.1 口蹄疫病毒受體

4.1.1 口蹄疫病毒整聯(lián)蛋白受體

在多種哺乳動(dòng)物細(xì)胞上均含有αvβ3、αvβ6、αvβ1和αvβ8四種整聯(lián)蛋白，它們?cè)诩?xì)胞間的結(jié)合和細(xì)胞外基質(zhì)的應(yīng)答中起重要作用.這四種蛋白被鑒定為口蹄疫病毒整聯(lián)蛋白受體[16-20]，其通路為口蹄疫病毒結(jié)構(gòu)蛋白VP1的G-H環(huán)上基序RGD與整聯(lián)蛋白受體結(jié)合，該結(jié)合體利用網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞路徑感染細(xì)胞，然后利用早期核內(nèi)體轉(zhuǎn)運(yùn)到循環(huán)核內(nèi)體中釋放病毒[21].

4.1.2 口蹄疫病毒硫酸乙酰肝素(HS)受體

硫酸乙酰肝素(HS)是一種硫酸葡萄胺，該受體入侵途徑是HS與口蹄疫病毒結(jié)構(gòu)蛋白VP3上的56位精氨酸結(jié)合，該結(jié)合體通過小窩蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞途徑入侵細(xì)胞.核內(nèi)體中pH比較低，待口蹄疫病毒進(jìn)入核內(nèi)體后，低pH環(huán)境誘導(dǎo)病毒衣殼裂解，然后穿過核內(nèi)體膜上的小孔來釋放病毒遺傳物質(zhì)[22，23，24].

4.1.3 口蹄疫病毒未知受體

大量研究表明，除了已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的兩類受體外，還有第三類受體的存在，這種未知受體參與了口蹄疫病毒的吸附和內(nèi)化[25，26].但是這種未知受體介導(dǎo)的入侵路徑尚不明確，有待進(jìn)一步研究.

4.2 腦心肌炎病毒(心病毒屬)受體

4.3 豬薩佩羅病毒(類腸病毒屬)受體

當(dāng)前豬薩佩羅病毒的研究主要還在流行病學(xué)方面，關(guān)于豬薩佩羅病毒的細(xì)胞受體、入侵途徑和傳播機(jī)制等的研究鮮有報(bào)道.目前豬薩佩羅病毒識(shí)別GD1a神經(jīng)節(jié)苷脂的末端2，3糖苷鍵連接的唾液酸受體已有初步研究[33].

4.4 腸道病毒屬受體

4.4.1 脊髓灰質(zhì)炎病毒受體

脊髓灰質(zhì)炎病毒受體(PVR)是免疫球蛋白超家族成員，其本質(zhì)是糖蛋白，分子量為67kD[34].脊髓灰質(zhì)炎病毒受體是一種跨膜蛋白，由胞漿到胞外依次是短的胞漿區(qū)，一個(gè)跨膜區(qū)，三個(gè)胞外免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)和一個(gè)假定的前導(dǎo)肽.脊髓灰質(zhì)炎病毒進(jìn)入機(jī)體后，首先與脊髓灰質(zhì)炎病毒受體結(jié)合，由受體介導(dǎo)穿過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞，脫殼酶和受體雙重作用下，病毒脫去核衣殼，進(jìn)行復(fù)制、裝配、釋放病毒.

4.4.2 柯薩奇B組病毒受體

目前柯薩奇B組病毒受體發(fā)現(xiàn)有兩種，分別是衰變加速因子(DAF)和柯薩奇B組病毒和腺病毒共受體(CAR，Coxsackie B virus-Adenovirus receptor)[35]，同屬于免疫球蛋白超家族成員.柯薩奇B組病毒和腺病毒共受體分子量為46kDa，含有365個(gè)氨基酸，具有3個(gè)結(jié)構(gòu)域，是一種I型跨膜糖蛋白；衰變加速因子是糖磷脂-磷脂酰肌醇錨著糖蛋白，其分子量為70kDa，主要存在于與血清相接觸的多種細(xì)胞表面[36].柯薩奇B組病毒進(jìn)入機(jī)體后，首先與衰變加速因子和柯薩奇B組病毒和腺病毒共受體結(jié)合，通過其介導(dǎo)進(jìn)入宿主細(xì)胞進(jìn)行復(fù)制、裝配、釋放病毒，引起發(fā)熱、腦炎和心肌組織的病變[37，38].

4.5 肝病毒屬受體

4.5.1 甲型肝炎病毒受體

甲型肝炎病毒(HAV)的細(xì)胞受體被命名為甲型肝炎病毒受體-1(HAV Cellular Receptor-1，HAVcr-1)，該受體不是刻意研究發(fā)現(xiàn)的，而是培養(yǎng)甲型肝炎病毒時(shí)發(fā)現(xiàn)的.人甲型肝炎病毒受體-1(humanHAV Cellular Receptor-1，huHAVcr-1)又稱為粘蛋白域蛋白-1、T細(xì)胞免疫球蛋白域或者腎損傷分子-1，是一種含有359個(gè)氨基酸的膜結(jié)合糖蛋白，該蛋白在所有人體器官中均有表達(dá)，其中在腎臟與睪丸中蛋白表達(dá)量高，人甲型肝炎病毒受體與猴甲型肝炎病毒受體具有較高的同源性(79%).甲型肝炎病毒進(jìn)入機(jī)體后，首先與甲型肝炎病毒受體-1結(jié)合，在受體的介導(dǎo)下，病毒粒子由于細(xì)胞發(fā)生內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，接著細(xì)胞表殼構(gòu)象發(fā)生改變，病毒脫衣殼進(jìn)行復(fù)制、裝配、釋放病毒.

4.5.2 禽乙型肝炎病毒受體

禽乙型肝炎病毒(AHBV)的細(xì)胞受體是羧基肽酶D(gp180)，是一種跨膜蛋白，C端位于胞外，禽乙型肝炎病毒進(jìn)入機(jī)體后首先與羧基肽酶D的C末端結(jié)合，從而進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)環(huán)境.

4.5.3 丙型肝炎病毒

近年來，發(fā)現(xiàn)的丙型肝炎病毒(HCV)的受體有五種，分別是表面抗原分化簇81受體(CD81)、低密度脂蛋白受體(LDLR)、B族I型清道夫受體(scavenger receptor class B type 1，SR-BI)、CLDN1(claudin-1)和OCLN(occluding)[36，39].

表面抗原分化簇81受體是四跨膜蛋白(Tetraspanin)超家族的成員，含有236個(gè)氨基酸，分子質(zhì)量約為38kDa.表面抗原分化簇81受體蛋白的N端和C端都在胞漿內(nèi)，有兩個(gè)胞外區(qū)域，分別是EC-1與EC-2.丙型肝炎病毒與受體特異性結(jié)合可能是EC-2區(qū)域上的一個(gè)二硫鍵，這個(gè)機(jī)制還有待進(jìn)一步驗(yàn)證.

低密度脂蛋白受體主要存在于肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞，其生理功能是調(diào)節(jié)血液中膽固醇水平.丙型肝炎病毒進(jìn)入機(jī)體，首先與極低密度脂蛋白(VLDL)或者低密度脂蛋白(LDL)結(jié)合形成復(fù)合物，然后經(jīng)由低密度脂蛋白受體介導(dǎo)進(jìn)入細(xì)胞.

5 結(jié)語

新興和重新出現(xiàn)的病毒不斷威脅全球人類健康，特別是小核糖核酸病毒具有易變異的特性僅通過疫苗很難控制，因此需要靈活而快速的方法來評(píng)估哪些因素是病毒感染所必須的，通過阻斷這些因素以便控制或消滅病毒。病毒感染細(xì)胞的第一步便是與細(xì)胞膜表面受體發(fā)生特異性結(jié)合，病毒侵染細(xì)胞的主要因素便是細(xì)胞表面的受體蛋白.

綜上，小核糖核酸病毒科病毒受體研究顯得尤為重要，但是小核糖核酸病毒科中還有很多病毒未被分類，大多數(shù)病毒研究還處于初級(jí)階段，并未對(duì)其受體進(jìn)行深入研究.因此，深入研究小核糖核酸病毒細(xì)胞膜受體的結(jié)構(gòu)、構(gòu)象、組織定位等生物學(xué)特性，對(duì)于研究小核糖核酸病毒的侵入機(jī)制、解釋小核糖核酸病毒的宿主范圍和組織嗜性現(xiàn)象以及制備有效的預(yù)防和治療藥物等都具有重要的意義，為病毒的防治提供一些新的思路.

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