HA-CS復(fù)合物界面作用與力學(xué)性能模擬

袁秋華，萬 磊，石 鑫，林亞寧，徐安平，張自強(qiáng)，陳澤匯，張培新

1)深圳大學(xué)化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院，廣東深圳 518060；2)中國電子科技集團(tuán)公司第九研究所，四川綿陽621000

羥基磷灰石(hydroxyapatite, HA；Ca10(PO4)6OH2)是目前應(yīng)用最廣泛的骨修復(fù)材料，它是自然骨的主要成分，約占人體骨質(zhì)量的60%[1]．其他的骨修復(fù)材料，比如不銹鋼和鈦合金等，由于其惰性不能很好地與生物體本身產(chǎn)生相容性，作為硬組織植入材料，它們與骨之間只是一種機(jī)械嵌連的骨整合，而非化學(xué)骨性結(jié)合，致使植入后與骨組織之間結(jié)合較差，常引起植入失效．羥基磷灰石具有良好的生物相容性和生物活性[2-3]，它在人體內(nèi)可分解出Ca元素和P元素修復(fù)骨骼或牙齒．但羥基磷灰石機(jī)械性能不佳，抗彎強(qiáng)度和斷裂韌性指標(biāo)均低于人體致密骨，限制了它們單獨(dú)在人體負(fù)重部位的使用．然而，羥基磷灰石可以與多種材料進(jìn)行復(fù)合來改善它的力學(xué)性能[4-5]，因此，近年來羥基磷灰石及其復(fù)合物的研究受到了廣泛關(guān)注．

殼聚糖(chitosan, CS)是生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用十分廣泛的一種材料，它具有優(yōu)異的生物相容性、生物活性和生物可降解性[6]．同時(shí)它也是一種優(yōu)秀的骨修復(fù)材料．LEE等[7]采用殼聚糖/磷酸三鈣作為三維支架體外培養(yǎng)成骨細(xì)胞，掃描電鏡檢查顯示骨細(xì)胞與材料吸附較好，細(xì)胞生長良好，證明了殼聚糖的復(fù)合物可作為骨細(xì)胞培養(yǎng)的支架材料．PAL等[8]以羥基磷灰石復(fù)合殼聚糖材料作為骨移植的生物材料修復(fù)兔脛骨缺損，實(shí)驗(yàn)證明，羥基磷灰石中加入殼聚糖可增加羥基磷灰石顆粒的賦形型．

分子動(dòng)力學(xué)(molecular dynamics，MD)模擬為研究無機(jī)材料與高聚物的相互作用提供了一個(gè)有效的方法．MD是一種計(jì)算機(jī)輔助實(shí)驗(yàn)技術(shù)，它利用計(jì)算機(jī)以原子水平的分子模型來模擬分子的結(jié)構(gòu)與行為，該方法主要是依靠牛頓力學(xué)來模擬分子體系的運(yùn)動(dòng)，以在由分子體系的不同狀態(tài)構(gòu)成的系統(tǒng)中抽取樣本，從而計(jì)算體系的構(gòu)型積分，并以構(gòu)型積分的結(jié)果為基礎(chǔ)進(jìn)一步計(jì)算體系的熱力學(xué)量和其他宏觀性質(zhì)，是當(dāng)前分子模擬的重要研究手段．ZHANG等[9]利用分子動(dòng)力學(xué)模擬研究了在沒有耦合劑作用的條件下，羥基磷灰石與其他高聚物組成的復(fù)合材料界面的相互作用，比較分析了聚合物在3個(gè)不同平面的約束能，對人工骨制造具有一定的指導(dǎo)作用．SANDOVAL等[10]運(yùn)用分子動(dòng)力學(xué)模擬研究CS分別與聚乙烯醇(polyvinyl alcohol,PVA)、聚甲基丙烯酸羥乙酯(hydroxyethyl methacrylate，HEMA)共混物中基團(tuán)間的相互作用，以確定這兩種共混物中PVA和HEMA的羥基在與CS的羥基相互作用中占主導(dǎo)地位，還與CS中的氨基作用占主導(dǎo)地位．

本文采用分子動(dòng)力學(xué)計(jì)算方法，研究HA和CS復(fù)合物的界面作用及力學(xué)性質(zhì)，以期發(fā)現(xiàn)一種優(yōu)良的HA-CS復(fù)合結(jié)構(gòu)．

1 實(shí) 驗(yàn)

1.1 羥基磷灰石-殼聚糖復(fù)合膜的制備

采用化學(xué)沉淀法合成羥基磷灰石粉體. 以Ca(NO3)2·4H2O和Na2HPO4為原料，按n(Ca)∶n(P)=1.67分別配成0.5 mol/L的溶液，用恒流滴定泵以2 mL/min滴定速度將Na2HPO4溶液滴加到Ca(NO3)2·4H2O溶液中，用1 mol/L NaOH溶液調(diào)整pH值在10～11，在40 ℃下磁力攪拌，攪拌速度為300 r/min，待反應(yīng)完全，恒溫?cái)嚢? h，靜置沉化24 h，將沉淀物真空抽濾、洗滌，至pH值呈中性，得到的濾餅置于90 ℃烘箱中干燥12 h.烘干的樣品經(jīng)研磨后置于700 ℃馬弗爐中煅燒3 h，得到羥基磷灰石粉體.合成HA的反應(yīng)式為

10Ca(NO3)2·4H2O+6Na2HPO4+2NaOH=

Ca10(PO4)6(OH)2+14NaNO3+

6HNO3+40H2O

(1)

采用溶液混合法制備HA-CS懸浮液.取1.0 g殼聚糖(脫乙酰度≥95%)溶于30 mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2%的醋酸溶液中，50 ℃條件下磁力攪拌2 h.待CS完全溶解后，加入1.5 g經(jīng)200目(約75 μm)篩子過篩后的HA粉末，超聲分散0.5 h，恒溫?cái)嚢? h，得到HA-CS懸浮液.

采用旋涂法制備HA-CS復(fù)合膜.將處理過的不銹鋼板光滑面朝上吸附于SC-1B勻膠機(jī)旋轉(zhuǎn)臺(tái)上，用膠頭滴管取配好的HA-CS懸浮液在鋼板表面滴加1～2滴，以800和2 500 r/min的啟動(dòng)速度和恒定速度分別轉(zhuǎn)動(dòng)10和30 s.如此重復(fù)涂膜3～5次，然后取出鋼板，分別在25和37 ℃條件下干燥12 h，最終得到成型的HA-CS復(fù)合膜．

1.2 掃描電子顯微鏡測試

采用日本日立S-3400N(Ⅱ)型掃描電子顯微鏡(scanning electron microscopy,SEM)觀測復(fù)合膜表面形貌，結(jié)果如圖1. 其中，圖1(a)和(c)為25 ℃條件下干燥制得的HA-CS復(fù)合膜的不同放大倍率SEM照片；圖1(b)和(d)是37 ℃條件下干燥制得HA-CS復(fù)合膜的SEM圖. 圖1(a)和(b)是放大500倍復(fù)合膜的表面形貌，可以看出CS與HA黏結(jié)較好， 結(jié)合致密， 復(fù)合膜表面無裂紋， 無機(jī)相均勻地分散在有機(jī)相中，且無明顯界限.此外，圖1(b)中復(fù)合膜表面較圖1(a)更為平整、均勻，游離的HA顆粒相對較少.圖1(c)和(d)是放大5 000倍的復(fù)合膜表面微結(jié)構(gòu)圖，可以清晰看到CS包覆HA顆粒形成的致密結(jié)構(gòu)，HA顆粒團(tuán)聚較少，并且復(fù)合膜表面形成許多微孔結(jié)構(gòu)，有利于引導(dǎo)成骨細(xì)胞黏附和生長，這也是骨替代材料的一個(gè)必要特性.相比圖1(c)，圖1(d)中HA晶粒尺寸更小，在CS中分散更加均勻，并且復(fù)合膜表層的CS相對減少，更多融入內(nèi)層，表明接近人體溫下(37 ℃)的干燥條件更適宜理想的HA-CS復(fù)合膜成型.

圖1 不同干燥條件下HA-CS復(fù)合膜的SEM圖Fig.1 SEM images of HA-CS composite coatings under different drying conditions

2 模擬方法及模型

COMPASS(condensed-phase optimized molecular potential for atomistic simulation studies)力場具有較好的普適性，是第1個(gè)基于量子力學(xué)從頭計(jì)算和經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)參數(shù)化的力場，已經(jīng)被證明能應(yīng)用于研究有機(jī)和無機(jī)體系[11]．相關(guān)研究表明，COMPASS力場能夠用于準(zhǔn)確預(yù)測多種孤立分子和凝聚相的結(jié)構(gòu)、物理和化學(xué)性質(zhì)[12-13]．本研究通過原子模擬凝聚態(tài)優(yōu)化分子勢能力場(condensed-phase optimized molecular potentials for atomistic simulation studies, COMPASS)在Material Studio(MS)模擬平臺(tái)(Accerly, San Diego, CA)上進(jìn)行模擬．COMPASS力場中的相互作用如式(2)[14]．

Epot=E1+E2+…+E13

(2)

其中，

Epot為鍵合物的能量；E1為鍵伸縮能；E2為鍵彎曲能；E3為鍵扭轉(zhuǎn)能；E4為鍵角面外彎曲能；E5～E11為相互耦合能；E12為庫侖能；E13為范德華能相互作用；θ和θ0分別為鍵角和平衡鍵角；i為電荷受體，j為電荷給體；K、H、F、m和V為力場參數(shù)，b、h和φ分別為鍵長、彎曲角和扭轉(zhuǎn)角[12];rij為相互作用電荷間的范德華半徑．COMPASS力場已成功應(yīng)用于各種材料研究，如LI等[14]對于Al2O3界面上的正構(gòu)烷烴的吸附性能的研究；TUNG等[15]通過分子動(dòng)力學(xué)模擬技術(shù)研究了溶劑種類對無規(guī)聚甲基丙烯酸甲酯鏈在溶液中的動(dòng)力學(xué)的影響；PRATHAB等[16]研究的聚合物-金屬氧化物的相互作用．同時(shí)，COMPASS已經(jīng)成功地應(yīng)用于納米級系統(tǒng)的研究，如FERNANDO等[17]報(bào)道的氧化鈦納米粉體的相態(tài)變化，TOTH等[18]研究的聚合物納米復(fù)合材料體系的相變．

由于HA空間群為p21/b空間群，其晶胞參數(shù)為a=b=0.943 2 nm，c=0.688 1 nm[19]．在HA晶體中，OH-沿著c軸方向排成一列，每個(gè)OH-同3個(gè)Ca原子配位從而構(gòu)成位于同一平面的三角形．該Ca原子三角形沿著c軸平移1/4軸長度后旋轉(zhuǎn)60°即可與另一平面的Ca原子三角形重合，沿著c軸俯視HA晶體，可觀察到Ca原子構(gòu)成的六邊形．基于COMPASS力場對研究中HA晶胞中所有原子力場參數(shù)進(jìn)行賦值，參考文獻(xiàn)[20]研究成果對HA晶胞中其余部分原子電荷進(jìn)行賦值(正負(fù)電荷參數(shù))如下：Ca2+為+2.0，P5+為+2.6，H+為+0.6，PO43-中O為-1.4，OH-中O為-1.6(單位晶胞含有10個(gè)Ca2+、6個(gè) PO3-和2個(gè)OH-)．為驗(yàn)證模擬的準(zhǔn)確性，將基于COMPASS力場的MD模擬得到的HA晶胞參數(shù)及磷原子的坐標(biāo)值與文獻(xiàn)報(bào)道理論值對比．MD模擬后的晶胞的晶格長度a=b=0.948 6 nm，c=0.677 8 nm；a與b之間夾角為 90°，a與c之間夾角為 120°，這與文獻(xiàn)[19]報(bào)道的數(shù)值非常接近．MD模擬后HA晶胞中P原子的分子內(nèi)坐標(biāo)為(0.382,0.377,0.248)，與文獻(xiàn)[19]報(bào)道的數(shù)據(jù)(0.399,0.369,0.250)也非常接近．該結(jié)果表明，利用COMPASS力場對HA的模擬是有效的．

在MD模擬中，沿著(001)、(100)和(110)三個(gè)平面切割，并將最小化周期邊值的無鍵截?cái)嗑嚯x設(shè)置為0.95 nm，從而建立HA晶體表面模型[21]．最小化周期邊值的過程中依次采用收斂標(biāo)準(zhǔn)為4.184×104kJ/(mol·nm)的最速下降法、收斂標(biāo)準(zhǔn)為4.184×102kJ/(mol·nm)共軛梯度法以及收斂標(biāo)準(zhǔn)為4.184 kJ/(mol·nm)的BFGS算法對模型進(jìn)行優(yōu)化．優(yōu)化后所得HA表面尺寸參數(shù)分別為，HA(001)：3.2 nm×2.8 nm×1.1 nm；HA(100)為2.8 nm×2.0 nm×1.0 nm；HA(110)為3.2 nm×2.0 nm×1.1 nm．HA表面模擬結(jié)果如圖2．

圖3 優(yōu)化后的CS的模型結(jié)構(gòu)Fig.3 Optimized CS simulated structure

殼聚糖鏈?zhǔn)褂肕aterials Studio 模擬平臺(tái)中的Amorphous 模塊建立．殼聚糖密度設(shè)為1.4 g/cm3，與殼聚糖的實(shí)際密度相符．殼聚糖鏈由80個(gè)單體組成，建好模型后，采用分子動(dòng)力學(xué)對其進(jìn)行優(yōu)化以得到穩(wěn)定的殼聚糖鏈?zhǔn)浇Y(jié)構(gòu)．在計(jì)算中采用等溫等容系統(tǒng)，時(shí)間步長為0.1 fs，在300 K的溫度下進(jìn)行50 ps的分子動(dòng)力學(xué)計(jì)算．圖3展示了優(yōu)化后的殼聚糖鏈模型．

在建立并優(yōu)化好殼聚糖鏈和羥基磷灰石晶體基礎(chǔ)上，建立羥基磷灰石-殼聚糖的復(fù)合結(jié)構(gòu)．首先將殼聚糖鏈置于羥基磷灰石的表面上，然后在復(fù)合層的表面上添加10 nm厚的真空層，以保證殼聚糖鏈只與羥基磷灰石的一個(gè)面反應(yīng)．建好復(fù)合模型后對其進(jìn)行了分子動(dòng)力學(xué)模擬，系綜設(shè)為等溫等容系統(tǒng)，時(shí)間步長為0.01 fs，總步數(shù)時(shí)間長為30 ps．圖4和圖5分別展示了HA-CS復(fù)合物進(jìn)行MD模擬前后的狀態(tài)．

圖4 HA各晶面與CS在MD模擬前結(jié)構(gòu)Fig.4 Interactions between HA surfaces and CS before MD simulation

圖5 HA各晶面與CS在MD模擬后結(jié)構(gòu)Fig.5 Interactions between HA surfaces and CS after MD simulation

3 結(jié)果與討論

HA-CS復(fù)合物之間的附著力可通過計(jì)算HA晶體表面和CS分子之間的結(jié)合能得到．由式(3)計(jì)算得到的CS聚合物鏈和HA表面的結(jié)合能Ebinding， 如表1．

Ebinding=(EHA+ECS-EHA-CS)/N

(3)

其中，EHA為HA表面的能量；ECS為CS聚合鏈的能量；EHA-CS為HA-CS復(fù)合物的能量；N為每個(gè)聚合物鏈上的原子數(shù)．Ebinding越大，表示復(fù)合物之間的結(jié)合能越大[22]．研究發(fā)現(xiàn)，對于HA-CS體系，CS與HA(110)表面的結(jié)合能最大，與HA(001)表面的結(jié)合能最小．這是因?yàn)镠A(110)面表面的原子密度最大，也導(dǎo)致其對CS的結(jié)合能最大．因此，HA(110)面是HA與CS復(fù)合的最優(yōu)表面．

對固體材料而言，彈性性能是材料基礎(chǔ)的固態(tài)性質(zhì)，且與硬度、塑性和晶界能等參數(shù)密切相關(guān)，是了解材料“脾氣”的重要參數(shù)．

表1 HA各晶面與殼聚糖復(fù)合后結(jié)合能的大小

應(yīng)力分為正應(yīng)力和切應(yīng)力，根據(jù)合金受力情況的不同可以把彈性模量分為楊氏模量(E)、 剪切模量(G)和體積模量(B)． 所有模量的定義都采用比值的方式．把正應(yīng)力(沿縱向拉應(yīng)力和壓應(yīng)力的總稱)與正應(yīng)變的比值稱為楊氏模量，所以，楊氏模量是縱向的彈性模量，表征了合金對壓應(yīng)力和拉應(yīng)力的抵抗能力，其值越小說明材料越易拉伸．

切應(yīng)力與切應(yīng)變的比值定義為剪切模量． 它反映了材料對切應(yīng)力抵抗能力的強(qiáng)弱．其值越小說明抵抗切應(yīng)力的能力越弱，材料越易發(fā)生切應(yīng)變．體積應(yīng)力與體積應(yīng)變的比值即為體積模量． 其中體積應(yīng)力是指材料整體受到的壓強(qiáng)，體積應(yīng)變是指材料變化的體積與原體積的比值．體積模量較小，說明材料的體積應(yīng)變越容易．

根據(jù)晶體彈性力學(xué)的理論，應(yīng)力和應(yīng)變滿足矩陣關(guān)系．直觀上看在彈性常數(shù)的矩陣中有36個(gè)彈性常數(shù)，由于晶體的結(jié)構(gòu)和對稱性密切相關(guān)，所以很多物理特性都與對稱性有關(guān)，彈性常數(shù)也是這樣，在彈性常數(shù)矩陣中Cij=Cji， 所以最多有21個(gè)獨(dú)立的彈性常數(shù)，由于不同晶系的對稱性不同，獨(dú)立的彈性常數(shù)的個(gè)數(shù)也不相同．其獨(dú)立的彈性常數(shù)的個(gè)數(shù)，隨著晶系對稱性的提高而減少．對六角晶系的HA而言，有5個(gè)獨(dú)立的彈性常數(shù)C11、C12、C13、C33和C44． 計(jì)算得到的HA(001)、HA(100)和HA(110)面結(jié)構(gòu)與HA-CS復(fù)合膜的彈性性能值如表2．式(4)為立方晶系彈性矩陣，其中，σ1～σ3和τ4～τ6為應(yīng)力分量；ε1～ε3和γ4～γ6為應(yīng)變分量．

表2 HA各晶面和HA-CS復(fù)合結(jié)構(gòu)的彈性性能

(4)

Voigt-Reuss-Hill(V-R-H)是常用的計(jì)算材料彈性模量方法．對立方晶體來說，式(5)至(7)為V-R-H方法下的剪切模量表達(dá)式．

(5)

(6)

(7)

體積模量是一種十分重要的彈性模量，可以表征材料的多種性能．而且楊氏模量E、 泊松比ν與體積模量B及剪切模量G之間也存在一定的關(guān)系，見式(8)和式(9)．

(8)

(9)

HA各晶面及HA各晶面與CS結(jié)合后在三維方向上的楊氏模量如圖6．

由于羥基磷灰石的機(jī)械性能不佳，抗彎強(qiáng)度和斷裂韌性均較差，不能滿足人體骨的強(qiáng)度需求．從羥基磷灰石的彈性性能分析，這是由于HA的剪切模量和楊氏模量相對較低．

從表1可見，3個(gè)面的楊氏模量均呈現(xiàn)較大的各向異性，不利于羥基磷灰石的應(yīng)用．從表2中列出的羥基磷灰石不同表面和殼聚糖鏈復(fù)合模型的彈性性能分析，可以看出HA(001)、HA(100)和HA(110)3個(gè)面的彈性性能相似，HA(001)的剪切模量G較大，但是在x方向上楊氏模量偏?。?dāng)羥基磷灰石與殼聚糖復(fù)合后， HA(001)面出現(xiàn)了負(fù)的彈性常數(shù)(C13和C44)，說明該復(fù)合結(jié)構(gòu)的機(jī)械結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定．對楊氏模量來說，在x方向上的楊氏模量增大，但是z方向上E減小，整體的各向異性沒有改善．對于HA(100)面，彈性性能出現(xiàn)了明顯的下降，各項(xiàng)彈性常數(shù)減小50%以上，楊氏模量也大幅度下降，雖然各向異性較低，但是楊氏模量太小，機(jī)械性能極差．對于HA(110)面，發(fā)現(xiàn)復(fù)合結(jié)構(gòu)的剪切模量由29.2 GPa升至42.4 GPa，楊氏模量由92.0、62.7和57.0 GPa分別升至95.6、102.2和97.5 GPa，3個(gè)方向上的楊氏模量差量最大值由46.7%到7.0%，因此可克服因材料各向異性而導(dǎo)致的材料缺陷．通過以上分析，可以看出CS能夠?qū)A(110)面的力學(xué)性能起到明顯的加強(qiáng)作用，即在應(yīng)用HA-CS復(fù)合材料時(shí)，需要選擇HA(110)面與CS進(jìn)行復(fù)合，以期達(dá)到最好的效果．

結(jié) 語

本研究采用分子動(dòng)力學(xué)模擬的方法對HA-CS復(fù)合膜體系的性質(zhì)進(jìn)行研究．分析發(fā)現(xiàn)，羥基磷灰石不同表面與殼聚糖的結(jié)合能大小不同，其大小關(guān)系為HA(110)>HA(100)>HA(001)，結(jié)合能大小與表面原子密度相關(guān)：表面原子密度越大，其結(jié)合能也越大，即原子密度的大小可以反應(yīng)結(jié)合能的大?。?/p>

HA(110)面與殼聚糖復(fù)合后力學(xué)性能最佳，復(fù)合結(jié)構(gòu)的剪切模量由29.2 GPa升高到42.4 GPa，楊氏模量由92.0、62.7和57 GPa分別升高到95.6、102.2和97.5 GPa，并且3個(gè)方向上的楊氏模量差量最大值由46.7%到7.0%，各向異性較低．因此，殼聚糖組分能夠?qū)αu基磷灰石的力學(xué)性能起到明顯的加強(qiáng)作用，且 HA-CS混合體系在各個(gè)方向的力學(xué)性能較單組分HA更為接近，從而可以克服因材料各向異性而導(dǎo)致的材料缺陷．綜上可見，本研究可對羥基磷灰石和殼聚糖的復(fù)合結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)起到借鑒和理論指導(dǎo)作用．

基金項(xiàng)目：深圳市科技基礎(chǔ)研究計(jì)劃資助項(xiàng)目(JCYJ20150525092941007)；國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(21471102)

作者簡介：袁秋華(1967—)，男，深圳大學(xué)副教授、博士．研究方向：無機(jī)仿生材料．E-mail：yuanqiuh@szu.edu.cn

引文：袁秋華，萬 磊，石 鑫，等．HA-CS復(fù)合物界面作用與力學(xué)性能模擬[J]. 深圳大學(xué)學(xué)報(bào)理工版，2018，35(3)：299-306.

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