SREBPs天然小分子抑制劑的藥理學研究進展Δ

謝治深，趙振彪，張振強，王輝（河南中醫(yī)藥大學藥學院，鄭州450046）

肥胖癥、高脂血癥、脂肪肝等代謝性疾病的發(fā)病率逐年攀升，已經(jīng)成為21世紀威脅人類健康的重要原因，其發(fā)生、發(fā)展與體內(nèi)糖脂代謝的紊亂密切相關(guān)。機體脂質(zhì)的穩(wěn)態(tài)主要是通過調(diào)節(jié)外源性脂質(zhì)的吸收、機體內(nèi)源性脂質(zhì)的合成、脂質(zhì)的降解轉(zhuǎn)化等3個方面的平衡來維持，當機體吸收、合成的脂質(zhì)多于降解轉(zhuǎn)化的脂質(zhì)，則易誘發(fā)肥胖癥、高脂血癥、脂肪肝等疾病[1]。膽固醇是脂質(zhì)的重要組成部分，在肝臟合成的內(nèi)源性膽固醇占體內(nèi)膽固醇總量的比例高達70%，因此抑制膽固醇的合成成為降脂藥物研發(fā)的熱點。固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（SREBPs）幾乎涉及了游離脂肪酸和膽固醇從頭合成的全過程，在脂代謝的調(diào)節(jié)過程中有著舉足輕重的作用[2]。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，以殼聚糖將二甲雙胍和SREBPs的小干擾RNA制成納米粒傳遞至小鼠體內(nèi)，能夠提升二甲雙胍的降糖作用[3]；另有大量研究表明，SREBPs抑制劑能有效抑制游離脂肪酸和膽固醇的合成、促進棕色脂肪燃燒、緩解胰島素抵抗，從而改善肥胖癥、糖尿病、動脈粥樣硬化等多種糖脂代謝紊亂性疾病[2]，成為了降脂藥物研發(fā)的新方向。由于天然小分子化合物因具有較好的生物相容性、豐富的結(jié)構(gòu)多樣性而成為藥物先導化合物的主要來源。近年來，SREBPs天然小分子抑制劑的研究迅速發(fā)展。基于此，筆者以“SREBPs”“Inhibitor”“Compound”“Natural products”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2012年1月-2017年10月在PubMed、Web of Science數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻。結(jié)果，共檢索到文獻82篇，其中有效文獻52篇，通過總結(jié)酚酸類、生物堿類、萜類、黃酮類、揮發(fā)油類等SREBPs天然小分子抑制劑的藥理學研究進展，以期為脂代謝紊亂性疾病治療藥物的研發(fā)提供參考。

1 SREBPs調(diào)節(jié)糖脂代謝的分子機制

SREBPs是位于細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的膽固醇敏感性轉(zhuǎn)錄因子，是調(diào)節(jié)膽固醇和脂肪酸從頭合成的關(guān)鍵蛋白家族，其亞型分為SREBP-1a、SREBP-1c和SREBP-2，其中SREBP-1主要調(diào)節(jié)游離脂肪酸的合成和胰島素介導的糖代謝，SREBP-2主要調(diào)節(jié)膽固醇的合成[2]。SREBPs在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中合成并與SREBPs剪切激活蛋白（SCAP）特異性結(jié)合形成復合體后，被胰島素誘導基因蛋白（INSIG）錨定于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中形成前體SREBPs（pre-SREBPs）；pre-SREBPs在低膽固醇或胰島素的刺激下，被轉(zhuǎn)運至高爾基體中，通過S1P和S2P蛋白剪切形成成熟SREBPs（m-SREBPs）；m-SREBPs被轉(zhuǎn)運至細胞核中發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用，從而促進羥甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMGCR）、脂肪酸合成酶（FASN）、乙酰-輔酶A羧化酶（ACC）、硬脂酰-輔酶A脫氫酶1（SCD-1）、低密度脂蛋白受體（LDLR）等脂質(zhì)合成關(guān)鍵酶的基因表達[4-5]。在轉(zhuǎn)錄階段，SREBPs受多種轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控：SREBPs本身會受到核內(nèi)轉(zhuǎn)錄的調(diào)控；胰島素信號通路和肝X受體（LXR）的激活都能夠強烈上調(diào)SREBP-1c的表達[6-7]；雷帕霉素靶蛋白C1（mTORC1）的激活也能促進SREBP-1的表達[8]；此外，miRNA-33也能負向調(diào)控SREBP-1的表達[9]。在剪切階段，SREBPs主要受到哺乳動物雷帕霉素靶蛋白-S6核糖體蛋白激酶（mTOR-S6K）通路的負向調(diào)控[6]，而這一通路又受到蛋白激酶B（PKB，又稱為AKT）和5′-磷酸腺苷依賴的蛋白激酶（AMPK）的調(diào)控[8]。m-SREBPs形成后，或被泛素化降解[10]，或在輸入蛋白β（Importinβ）等蛋白的作用下被轉(zhuǎn)運至細胞核內(nèi)，在雷帕霉素靶蛋白-脂素蛋白（mTOR-lipin）的調(diào)控下發(fā)揮轉(zhuǎn)錄活性[11]。SREBPs抑制劑通過抑制SREBPs的合成、剪切、轉(zhuǎn)運全過程的不同環(huán)節(jié)，從而抑制其轉(zhuǎn)錄活性，繼而起到抑制脂質(zhì)合成關(guān)鍵酶表達、降低體內(nèi)脂質(zhì)水平的作用。

2 各類SREBPs天然小分子抑制劑的藥理學研究進展

2.1 酚酸類

酚酸類化合物是一類含有酚環(huán)的有機酸，由于具有明顯的抗氧化、抗炎等作用而備受關(guān)注，主要代表化合物為鼠尾草酸、3-咖啡酰-4-二氫咖啡?？鼘幩帷⒍∠闼岬龋ńY(jié)構(gòu)見圖1）。

鼠尾草酸廣泛存在于鼠尾草、丹參、迷迭香中[12]。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，迷迭香的主要有效成分鼠尾草酸能夠顯著改善西式飲食誘導的小鼠血脂紊亂；同時還發(fā)現(xiàn)，鼠尾草酸對膽固醇的吸收以及吸入氧氣/呼出二氧化碳的比例并無顯著影響，但體內(nèi)外均能抑制SREBPs的活性和進入細胞核中的表達量，且不升高SREBP-1c的表達；進一步研究分子機制發(fā)現(xiàn)，鼠尾草酸降低三酰甘油和膽固醇含量的作用依賴于抑制SREBPs[13]；采用放射性同位素示蹤實驗發(fā)現(xiàn)，鼠尾草酸能抑制膽固醇和游離脂肪酸的從頭合成[14]。以上結(jié)果表明，鼠尾草酸主要是通過26S蛋白酶體降解了剪切成熟后的m-SREBPs從而發(fā)揮作用[14]，其機制不同于經(jīng)典的SREBPs抑制劑，這為尋找新型SREBPs抑制劑提供了新思路。

Pil Hwang Y等[15]通過小干擾RNA試驗研究發(fā)現(xiàn)，3-咖啡酰-4-二氫咖啡?？鼘幩釋REBPs的調(diào)節(jié)作用是依賴于肝臟激酶B1（LKB1）和沉默信息調(diào)節(jié)因子1（SIRT1）調(diào)節(jié)AMPK來實現(xiàn)的，從而能減少高糖誘導的HepG2細胞的脂質(zhì)合成。

Ham JR等[16]研究發(fā)現(xiàn)，丁香酸可通過抑制肥胖模型小鼠的炎癥相關(guān)因子及基因的表達、促進脂質(zhì)的氧化分解、抑制脂肪酸合成基因SREBP-1c以及靶基因等多種途徑，緩解高脂飲食引起的小鼠脂代謝紊亂。

2.2 萜類

萜類化合物廣泛存在于植物體內(nèi)，是目前最熱門也是作用機制研究最深入的一類SREBPs天然小分子抑制劑，主要代表化合物為維生素D、白樺脂酸、白樺脂醇、穿心蓮內(nèi)酯等（結(jié)構(gòu)見圖2）。

圖2 萜類SREBPs小分子抑制劑代表化合物結(jié)構(gòu)

Asano L等[17]研究發(fā)現(xiàn)，維生素D的體內(nèi)代謝產(chǎn)物25-羥基維生素D能直接結(jié)合SCAP的C端，并促進其泛素化降解，從而抑制SREBPs的轉(zhuǎn)運和剪切。這一方面解釋了維生素D降脂的作用機制，同時也解釋了膳食中缺乏維生素D以及體內(nèi)缺乏維生素D羥化酶（細胞色素P450R1、7A1）容易誘發(fā)脂肪肝的原因。

Quan HY等[18]研究發(fā)現(xiàn)，白樺脂酸和白樺脂醇在體內(nèi)外均能抑制SREBPs活性，改善糖脂代謝紊亂；當有STO-609（鈣調(diào)素依賴蛋白激酶抑制劑）或Compound C（AMPK抑制劑）存在時，白樺脂酸未能表現(xiàn)出對SREBP-1的調(diào)節(jié)作用及降脂作用，提示白樺脂酸的降脂作用依賴于AMPK-mTOR-SREBPs途徑。然而Tang JJ等[19]發(fā)現(xiàn)，白樺脂醇能夠與SCAP結(jié)合從而抑制SREBPs被轉(zhuǎn)運至高爾基體中剪切這一過程，從而改善高脂血癥和動脈粥樣硬化；當小鼠體內(nèi)SCAP編碼基因被沉默后，白樺脂醇亦未能表現(xiàn)出降脂作用。白樺脂醇與白樺脂酸的分子結(jié)構(gòu)僅在于28位上的羥基和羧基，且對28位結(jié)構(gòu)修飾后并沒有發(fā)現(xiàn)活性差異，提示28位可能是非必需的藥效基團[19]。

穿心蓮內(nèi)酯是穿心蓮的主要有效成分，被譽為天然抗生素，在體內(nèi)外均能抑制SREBPs并下調(diào)膽固醇和游離脂肪酸合成的相關(guān)靶基因，從而改善高脂誘導的小鼠肥胖癥、高脂血癥、脂肪肝等[20]。羽扇豆醇能通過多種途徑抑制脂質(zhì)合成，涉及IGR-1R/PI3K/AKT/SREBP-1通路[21]。甘草酸能下調(diào)SREBP-1，改善高脂或甲硫氨酸、膽堿缺乏引起的小鼠非酒精性脂肪肝[22]。此外，蟹甲草酚[23]、羊毛甾烷[24]均被發(fā)現(xiàn)具有抑制SREBPs的作用。

2.3 生物堿類

生物堿類化合物廣泛存在于植物體內(nèi)，是一類含氮的堿性有機化合物，是目前研究較多的一類SREBPs天然小分子抑制劑，主要代表化合物為小檗堿、咖啡因、槐果堿、羅希吐堿等（結(jié)構(gòu)見圖3）。

圖3 生物堿類SREBPs小分子抑制劑代表化合物結(jié)構(gòu)

近年來，小檗堿由于其不同于他汀類降脂藥物的獨特作用機制而備受學界關(guān)注。Jang J等[25]研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿能夠呈時間和濃度依賴性地激活AMPK，從而促進SREBP-1c的磷酸化并減少后者與靶DNA的結(jié)合，進而降低相關(guān)靶基因的表達量。此外，小檗堿可通過AMPKSREBPs途徑逆轉(zhuǎn)奧氮平引起的細胞內(nèi)脂質(zhì)增加[26]。Quan HY等[27]研究發(fā)現(xiàn)，咖啡因也能夠呈劑量依賴性地激活AMPK從而下調(diào)FAS、ACC、HMGCR、LDLR等基因的表達，而AMPK的抑制劑Comound C能夠逆轉(zhuǎn)這一作用，表明咖啡因抑制SREBPs從而產(chǎn)生的降脂作用依賴于激活AMPK。此外，槐果堿也能通過激活AMPK調(diào)節(jié)脂質(zhì)的合成，改善脂肪肝[28]；羅希吐堿則通過激活過氧化物酶體增殖劑激活受體γ（PPARγ）和LXR，從而體內(nèi)外抑制SREBP-1c和SREBP-2的表達，改善脂肪肝[29]。

2.4 黃酮類

黃酮類SREBPs天然小分子抑制劑的主要代表化合物有黃腐醇、異黃腐醇、柚皮素、8-異戊烯基柚皮素、木犀草素、芒柄花素等（結(jié)構(gòu)見圖4）。

圖4 黃酮類SREBPs小分子抑制劑代表化合物結(jié)構(gòu)

Miyata S等[30]研究發(fā)現(xiàn)，黃腐醇能夠直接結(jié)合在Sec23/24蛋白上，阻止SCAP-SREBP復合物與衣被蛋白Ⅱ（COPⅡ）蛋白的相互作用，繼而阻斷SCAP-SREBP復合物從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向高爾基體的轉(zhuǎn)運和剪切，從而改善體內(nèi)外脂代謝紊亂；同時還發(fā)現(xiàn)，結(jié)構(gòu)相似的異黃腐醇、柚皮素、8-異戊烯基柚皮素也有相似的作用機制。Zheng ZG等[31]研究發(fā)現(xiàn)，脫水淫羊藿素及其類似物通過體內(nèi)外調(diào)節(jié)LKB1/AMPK/mTOR途徑，從而阻斷SCAP-SREBPs復合物與Sec23/Sec24的相互作用，繼而抑制SREBPs的剪切，發(fā)揮減少脂質(zhì)合成的作用。

有研究發(fā)現(xiàn)，木犀草素能夠抑制PI3K/AKT/mTOR/SREBPs通路從而起到降脂作用，并具有抗人絨毛膜癌細胞的作用[32]。異槲皮素[33]、染料木黃酮[34]能夠激活AMPK，從而抑制SREBPs活性，減少脂質(zhì)在細胞中堆積。

細胞成脂和成骨之間的分化平衡是肥胖和骨質(zhì)疏松疾病進程之間的重要環(huán)節(jié)。Gautam J等[35]研究發(fā)現(xiàn)，芒柄花素能穩(wěn)定β-聯(lián)蛋白（β-catenin），激活AMPK以下調(diào)SREBPs的表達，激活PPARγ以減少三酰甘油在3T3-L1細胞中蓄積并抑制其成脂分化，從而改善高脂誘導的肥胖和骨流失。

2.5 皂苷類

皂苷類SREBPs小分子抑制劑的代表化合物有人參皂苷Re[36]、牛蒡子苷[37]、連翹苷[38]（結(jié)構(gòu)見圖5），三者在體內(nèi)外均能激活AMPK、抑制SREBP-1c，從而減少脂質(zhì)的蓄積。人參皂苷Re對脂代謝和SREBP-1c的調(diào)控能夠被AMPK的抑制劑Compound C所逆轉(zhuǎn)，說明該調(diào)控作用依賴于AMPK激活。此外，獐牙菜苦苷[39]、虎杖苷[40]對SREBP-1c也有調(diào)節(jié)作用；采用免疫熒光法測定發(fā)現(xiàn)，虎杖苷能使SREBP-1蓄積在細胞質(zhì)中，而使細胞核中的SREBP-1顯著減少[41]。

圖5 皂苷類SREBPs小分子抑制劑代表化合物結(jié)構(gòu)

2.6 其他類

其他類SREBPs小分子抑制劑主要代表化合物有姜黃素、厚樸酚、和厚樸酚、川芎嗪、白藜蘆醇、褐藻糖、紅曲等（結(jié)構(gòu)見圖6）。

圖6 其他類SREBPs小分子抑制劑代表化合物結(jié)構(gòu)

姜黃素以往以其突出的抗癌、抗氧化等藥理活性備受關(guān)注，而近年來發(fā)現(xiàn)其還具有突出的降脂活性，如Ding L等[42]發(fā)現(xiàn)姜黃素能顯著抑制SREBP-1c和SREBP-2的mRNA及蛋白質(zhì)的表達，以及相應(yīng)靶基因FAS、ACC、HMGCR、LDLR的表達，同時發(fā)現(xiàn)LXR的靶基因腺苷三磷酸結(jié)合盒蛋白G5與G8（ABCG5、ABCG8）并沒有顯著改變，且pre-SREBP-1的表達也并未顯著變化，提示姜黃素能抑制SREBPs但不激活LXR，是效果優(yōu)良的SREBPs抑制劑。

厚樸酚、和厚樸酚均為中藥厚樸的藥效成分，二者依賴于磷酸化LKB1激活AMPK，從而阻斷LXR誘導的SREBP-1c升高，改善脂肪肝[43]。

川芎嗪是川芎的有效成分之一，是目前心腦血管疾病研究的熱點化合物，其能夠抑制SREBPs、改善載脂蛋白E基因敲除（ApoE-/-）模型小鼠的動脈粥樣硬化、抑制磷酸化AKT（p-AKT）和磷酸化mTOR（p-mTOR）的表達，因此推測PI3K/AKT/mTORC1可能是其作用途徑[44]。

Andrade JM等[45]發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇能抑制脂質(zhì)合成，抑制SREBP-1c及其靶基因，從而改善脂肪肝；Tang LY等[46]發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇能通過激活AMPK-Lipin-1通路，抑制SREBP-1c，從而改善脂代謝紊亂；然而Yashiro T等[47]卻發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇能通過激活SREBPs，從而上調(diào)LDLR的表達、促進肝細胞攝取代謝膽固醇，這一結(jié)論與其他研究截然相反。因此，白藜蘆醇對SREBPs的作用還有待進一步深入探究。

此外，多糖類化合物褐藻糖在體內(nèi)能夠有效抑制SREBP-2及其靶基因，改善糖脂代謝紊亂[48]。紅曲可以應(yīng)用于他汀類藥物耐受的患者，又能夠避免他汀類的肝損傷、肌纖維溶解等副作用；從中分離得到的紅曲霉素和紅曲黃色素均能夠激活PPARγ和AMPK，并能夠抑制SREBP-1c，從而改善非酒精脂肪肝[49-50]。薟萜四醇在激活Wnt/β-catenin信號通路的同時，能夠抑制SREBP-1c，從而抑制3T3-L1細胞的成脂分化[51]。

3 結(jié)語

SREBPs作為降脂的潛在靶點，因為涉及游離脂肪酸和膽固醇從頭合成的全過程，因而比起其他眾多單一靶點而言更具優(yōu)勢。SREBPs抑制劑作為潛在的調(diào)脂藥，引起了醫(yī)藥研發(fā)人員的關(guān)注。然而目前經(jīng)典的SREBPs抑制劑如25-羥膽固醇在抑制SREBPs的同時也激活了LXR，繼而激活SREBP-1c基因，使游離脂肪酸合成基因表達增強、血漿中三酰甘油的含量升高，因此極大限制了其成藥性[52]。綜合本文論述，筆者發(fā)現(xiàn)近年來研究者發(fā)現(xiàn)了大量在體內(nèi)外均能抑制SREBPs、有強降脂作用的天然小分子化合物，其中有些化合物在作用于SREBPs的同時不影響LXR，可作為調(diào)脂藥研發(fā)的先導化合物，還有不少化合物在抑制膽固醇合成的同時能夠降低血漿中三酰甘油的含量，極大地鼓舞了研究者的信心。有部分天然小分子化合物在激活AMPK的同時還能夠促進葡萄糖的糖酵解過程，從而同時降低血脂和血糖，對改善糖脂代謝紊亂有積極意義，筆者建議對這部分化合物重點關(guān)注。此外，雖然部分已發(fā)現(xiàn)的天然小分子化合物對SREBPs的調(diào)控機制已經(jīng)明晰，研究也較為深入，但還有很大一部分化合物是否依賴于AMPK調(diào)節(jié)SREBPs、如何通過AMPK調(diào)節(jié)SREBPs等作用機制問題尚未研究清楚，有待進一步深入探討。

[1] REISS AB，VOLOSHYNA I，DE LEON J，et al.Cholesterol metabolism in CKD[J].Am J Kidney Dis，2015，66（6）：1071-1082.

[2] XIAO X，SONG BL.SREBP：a novel therapeutic target[J].Acta Biochim Biophys Sin：Shanghai，2013，45（1）：2-10.

[3] WANG FZ，XIE ZS，XING L，et al.Biocompatible polymeric nanocomplexes as an intracellular stimuli-sensitive prodrug for type-2 diabetes combination therapy[J].Biomaterials，2015，73：149-159.

[4] HORTON JD，GOLDSTEIN JL，Brown MS.SREBPs：activators of the complete program of cholesterol and fatty acid synthesis in the liver[J].J Clin Invest，2002，109（9）：1125-1131.

[5] HORTON JD.Sterol regulatory element-binding proteins：transcriptional activators of lipid synthesis[J].Biochem Soc Trans，2002，30（Pt 6）：1091-1095.

[6] OWEN JL，ZHANG Y，BAE SH，et al.Insulin stimulation of SREBP-1c processing in transgenic rat hepatocytes requires p70 S6-kinase[J].Proc Natl Acad Sci USA，2012，109（40）：16184-16189.

[7] YOSHIKAWA T，SHIMANO H，AMEMIYA-KUDO M，et al.Identification of liver X receptor-retinoid X receptor as an activator of the sterol regulatory element-binding protein 1c gene promoter[J].Mol Cell Biol，2001，21（9）：2991-3000.

[8] PORSTMANN T，SANTOS CR，GRIFFITHS B，et al.SREBP activity is regulated by mTORC1 and contributes to Akt-dependent cell growth[J].Cell Metab，2008，8（3）：224-236.

[9] FERNANDEZ-HERNANDO C，SUáREZ Y，RAYNER KJ，et al.MicroRNAs in lipid metabolism[J].Curr Opin Lipidol，2011，22（2）：86-92.

[10] BENGOECHEA-ALONSO MT，ERICSSON J.A phosphorylation cascade controls the degradation of active SREBP1[J].J Biol Chem，2009，284（9）：5885-5895.

[11] PETERSON TR，SENGUPTA SS，HARRIS TE，et al.mTOR complex 1 regulates lipin 1 localization to control the SREBP pathway[J].Cell，2011，146（3）：408-420.

[12] BEGUM A，SANDHYA S，SHAFFATH ALI S，et al.An in-depth review on the medicinal flora Rosmarinus officinalis（Lamiaceae）[J].Acta Sci Pol Technol Aliment，2013，12（1）：61-73.

[13] XIE ZS，ZHONG LJ，WAN XM，et al.Petroleum ether sub-fraction of rosemary extract improves hyperlipidemia and insulin resistance by inhibiting SREBPs[J].Chin J Nat Med，2016，14（10）：746-756.

[14] XIE ZS，WAN XM，ZHONG LJ，et al.Carnosic acid alleviates hyperlipidemia and insulin resistance by promoting the degradation of SREBPs via the 26S proteasome[J].J Funct Foods，2017，31：217-228.

[15] PIL HWANG Y，GYUN KIM H，CHOI JH，et al.3-Caffeoyl，4-dihydrocaffeoylquinic acid from Salicornia herbacea attenuates high glucose-induced hepatic lipogenesis in human HepG2 cells through activation of the liver kinase B1 and silent information regulator T1/AMPK-dependent pathway[J].Mol Nutr Food Res，2013，57（3）：471-482.

[16] HAM JR，LEE HI，CHOI RY，et al.Anti-steatotic and antiinflammatory roles of syringic acid in high-fat diet-induced obese mice[J].Food Funct，2016，7（2）：689-697.

[17] ASANO L，WATANABE M，RYODEN Y，et al.Vitamin D metabolite，25-hydroxyvitamin D，regulates lipid metabolism by inducing degradation of SREBP/SCAP[J].Cell Chem Biol，2017，24（2）：207-217.

[18] QUAN HY，KIM DY，KIM SJ，et al.Betulinic acid alleviates non-alcoholic fatty liver by inhibiting SREBP1 activity via the AMPK-mTOR-SREBP signaling pathway[J].Biochem Pharmacol，2013，85（9）：1330-1340.

[19] TANG JJ，LI JG，QI W，et al.Inhibition of SREBP by a small molecule，betulin，improves hyperlipidemia and insulin resistance and reduces atherosclerotic plaques[J].Cell Metab，2011，13（1）：44-56.

[20] DING L，LI J，SONG B，et al.Andrographolide prevents high-fat diet-induced obesity in C57BL/6 mice by suppressing the SREBP pathway[J].J Pharmacol Exp Ther，2014，351（2）：474-483.

[21] KWON HH，YOON JY，PARK SY，et al.Activity-guided purification identifies lupeol，a pentacyclic triterpene，as a therapeutic agent multiple pathogenic factors of acne[J].J Invest Dermatol，2015，135（6）：1491-1500.

[22] WANG C，DUAN X，SUN X，et al.Protective effects of glycyrrhizic acid from edible botanical glycyrrhiza glabra against non-alcoholic steatohepatitis in mice[J].Food Funct，2016，7（9）：3716-3723.

[23] LIU W，F(xiàn)URUTA E，SHINDO K，et al.Cacalol，a natural sesquiterpene，induces apoptosis in breast cancer cells by modulating AKT-SREBP-FAS signaling pathway[J].Breast Cancer Res Treat，2011，128（1）：57-68.

[24] LEE I，KIM J，RYOO I，et al.Lanostane triterpenes from Ganoderma lucidum suppress the adipogenesis in 3T3-L1 cells through down-regulation of SREBP-1c[J].Bioorg Med Chem Lett，2010，20（18）：5577-5581.

[25] JANG J，JUNG Y，SEO SJ，et al.Berberine activates AMPK to suppress proteolytic processing，nuclear translocation and target DNA binding of SREBP-1c in 3T3-L1 adipocytes[J].Mol Med Rep，2017，15（6）：4139-4147.

[26] LI Y，ZHAO X，F(xiàn)ENG X，et al.Berberine alleviates olanzapine-induced adipogenesis via the AMPK alpha-SREBP pathway in 3T3-L1 cells[J].Int J Mol Sci，2016，17（11）：e1865.

[27] QUAN HY，KIM DY，CHUNG SH.Caffeine attenuates lipid accumulation via activation of AMP-activated protein kinase signaling pathway in HepG2 cells[J].BMB Rep，2013，46（4）：207-212.

[28] SONG CY，SHI J，ZENG X，et al.Sophocarpine alleviates hepatocyte steatosis through activating AMPK signaling pathway[J].Toxicol in Vitro，2013，27（3）：1065-1071.

[29] VARSHNEY S，SHANKAR K，BEG M，et al.Rohitukine inhibits in vitro adipogenesis arresting mitotic clonal expansion and improves dyslipidemia in vivo[J].J Lipid Res，2014，55（6）：1019-1032.

[30] MIYATA S，INOUE J，SHIMIZU M，et al.Xanthohumol improves diet-induced obesity and fatty liver by suppressing sterol regulatory element-binding protein（SREBP）activation[J].J Biol Chem，2015，290（33）：20565-20579.

[31] ZHENG ZG，ZHOU YP，ZHANG X，et al.Anhydroicaritin improves diet-induced obesity and hyperlipidemia and alleviates insulin resistance by suppressing SREBPs activation[J].Biochem Pharmacol，2016，122：42-61.

[32] LIM W，YANG C，BAZER FW，et al.Luteolin inhibits proliferation and induces apoptosis of human placental choriocarcinoma cells by blocking the PI3K/AKT pathway and regulating sterol regulatory element binding protein activity[J].Biol Reprod，2016，95（4）：82.

[33] ZHOU J，YOSHITOMI H，LIU T，et al.Isoquercitrin activates the AMP-activated protein kinase（AMPK）signal pathway in rat H4ⅡE cells[J].BMC Complement Altern Med，2014，14：42.

[34] LIU H，ZHONG H，YIN Y，et al.Genistein has beneficial effects on hepatic steatosis in high fat-high sucrose diettreated rats[J].Biomed Pharmacother，2017，91：964-969.

[35] GAUTAM J，KHEDGIKAR V，KUSHWAHA P，et al.Formononetin，an isoflavone，activates AMP-activated protein kinase/beta-catenin signalling to inhibit adipogenesis and rescues C57BL/6 mice from high-fat diet-induced obesity and bone loss[J].Br J Nutr，2017，117（5）：645-661.

[36] QUAN HY，YUAN HD，JUNG MS，et al.Ginsenoside Re lowers blood glucose and lipid levels via activation of AMP-activated protein kinase in HepG2 cells and high-fat diet fed mice[J].Int J Mol Med，2012，29（1）：73-80.

[37] MIN B，LEE H，SONG JH，et al.Arctiin inhibits adipogenesis in 3T3-L1 cells and decreases adiposity and body weight in mice fed a high-fat diet[J].Nutr Res Pract，2014，8（6）：655-661.

[38] DO MT，KIM HG，CHOI JH，et al.Phillyrin attenuates high glucose-induced lipid accumulation in human HepG2 hepatocytes through the activation of LKB1/AMP-activated protein kinase-dependent signalling[J].Food Chem，2013，136（2）：415-425.

[39] PATEL TP，SONI S，PARIKH P，et al.Swertiamarin：an active lead from enicostemma littorale regulates hepatic and adipose tissue gene expression by targeting PPAR-γ and improves insulin sensitivity in experimental NIDDM rat model[J].Evid Based Complement Alternat Med，2013.DOI：10.1155/2013/358673.

[40] ZHANG J，TAN Y，YAO F，et al.Polydatin alleviates nonalcoholic fatty liver disease in rats by inhibiting the expression of TNF-α and SREBP-1c[J].Mol Med Rep，2012，6（4）：815-820.

[41] HAO J，CHEN C，HUANG K，et al.Polydatin improves glucose and lipid metabolism in experimental diabetes through activating the AKT signaling pathway[J].Eur J Pharmacol，2014，745：152-165.

[42] DING L，LI J，SONG B，et al.Curcumin rescues high fat diet-induced obesity and insulin sensitivity in mice through regulating SREBP pathway[J].Toxicol Appl Pharmacol，2016，304：99-109.

[43] LEE JH，JUNG JY，JANG EJ，et al.Combination of honokiol and magnolol inhibits hepatic steatosis through AMPK-SREBP-1c pathway[J].Exp Biol Med：Maywood，2015，240（4）：508-518.

[44] ZHANG Y，REN P，KANG Q，et al.Effect of tetramethylpyrazine on atherosclerosis and SCAP/SREBP-1c signaling pathway in ApoE-/-mice fed with a high-fat diet[J].EvidBasedComplement AlternatMed，2017.DOI：10.1155/2017/3121989.

[45] ANDRADE JM，PARAISO AF，DE OLIVEIRA MV，et al.Resveratrol attenuates hepatic steatosis in high-fat fed mice by decreasing lipogenesis and inflammation[J].Nutrition，2014，30（7/8）：915-919.

[46] TANG LY，CHEN Y，RUI BB，et al.Resveratrol ameliorates lipid accumulation in HepG2 cells，associated with down-regulation of lipin1 expression[J].Can J Physiol Pharmacol，2015.DOI：10.1139/cjpp-2015-0125.

[47] YASHIRO T，NANMOKU M，SHIMIZU M，et al.Resveratrol increases the expression and activity of the low density lipoprotein receptor in hepatocytes by the proteolytic activation of the sterol regulatory element-binding proteins[J].Atherosclerosis，2012，220（2）：369-374.

[48] SEO MS，KIM JH，KIM HJ，et al.Honokiol activates the LKB1-AMPK signaling pathway and attenuates the lipid accumulation in hepatocytes[J].Toxicol Appl Pharmacol，2015，284（2）：113-124.

[49] HSU WH，CHEN TH，LEE BH，et al.Monascin and ankaflavin act as natural AMPK activators with PPARalpha agonist activity to down-regulate nonalcoholic steatohepatitis in high-fat diet-fed C57BL/6 mice[J].Food Chem Toxicol，2014，64：94-103.

[50] LEE BH，HSU WH，HUANG T，et al.Monascin improves diabetes and dyslipidemia by regulating PPARγ and inhibiting lipogenesis in fructose-rich diet-induced C57BL/6 mice[J].Food Funct，2013，4（6）：950-959.

[51] KIM MB，SONG Y，KIM C，et al.Kirenol inhibits adipogenesis through activation of the Wnt/β-catenin signaling pathway in 3T3-L1 adipocytes[J].Biochem Biophys Res Commun，2014，445（2）：433-438.

[52] LEHMANN JM，KLIEWER SA，MOORE LB，et al.Activation of the nuclear receptor LXR by oxysterols defines a new hormone response pathway[J].J Biol Chem，1997，272（6）：3137-3140.