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    大黃黃芩配伍對內(nèi)毒素血癥模型大鼠血清中炎癥因子的影響研究

    2018-06-13 08:41:14向麗王沛明胡櫻凡王平孟憲麗
    中藥與臨床 2018年1期
    關鍵詞:內(nèi)毒素黃芩血癥

    向麗,王沛明,胡櫻凡,王平,孟憲麗

    內(nèi)毒素血癥是由細菌內(nèi)毒素(LPS)進入血液后引發(fā)的一系列生理病理改變,嚴重時甚至危及生命。研究表明LPS進入機體后,經(jīng)過一系列的炎癥反應最終導致炎癥因子如TNF-α、IL-1β、IL-6及NO的大量釋放,這些炎癥因子的大量釋放又會進一步加重炎癥反應,造成機體的炎性損傷[1]。

    大黃-黃芩作為方劑中的經(jīng)典藥對,兩者合用瀉火解毒,多用于熱毒證的治療。現(xiàn)代研究表明大黃、黃芩單味藥對炎癥和內(nèi)毒素血癥有良好的緩解和改善作用[2],然而有關二者配伍使用的相關研究卻報道較少。本研究擬通過建立內(nèi)毒素血癥大鼠模型,觀察大黃黃芩配伍后對LPS誘導的血清中TNF-α、IL-1β、IL-6及NO影響,初步探討大黃-黃芩配伍后對內(nèi)毒素血癥大鼠的保護作用及作用機制。

    1 材料

    1.1 實驗動物

    SPF級健康雄性SD大鼠50只,體重200~240 g。由四川成都達碩科技有限公司所提供,實驗動物生產(chǎn)許可證號:SCXK(川)2013-24。飼養(yǎng)于成都中醫(yī)藥大學中醫(yī)臟腑病癥實驗室動物房(22±3℃,40% ~70%),SPF級,動物使用許可證號:SCXK(川)2012-179。

    1.2 藥物與試劑

    大黃與黃芩藥材購自北京本草方源藥業(yè)有限公司,經(jīng)成都中醫(yī)藥大學藥學院嚴鑄云教授鑒定分別為藥用大黃Rheum officinale Baill.的干燥根和唇形科植物黃芩Scutellaria baicalensis Georgi.的干燥根。LPS(美國Sigma公司,Ecoli O55:B5); TNF-α ELISA 試劑盒(上海依科賽科技股份有限公司,批號141202);IL-1β ELISA 試劑盒(上海依科賽科技股份有限公司,批號:141202);IL-6 ELISA試劑盒(上海依科賽科技股份有限公司,批號:141128);NO測試盒(南京建成生物工程研究所,批號:141024)。

    1.3 儀器

    D-37520低溫高速離心機(ThermoFisher);Varioskan 全波長多功能酶標儀(Thermo Fisher Scientific)。

    2 方法

    2.1 藥對水提物制備

    大黃黃芩藥對配伍比例依據(jù)源于經(jīng)典方三黃瀉心湯中的大黃黃芩2:1的配比。準確稱取大黃30 g、黃芩15 g,加水約300 mL,浸泡0.5 h,用武火煎至沸騰后改用文火煎40 min。傾出藥液,加水約240 mL再煎25 min。合并藥液濃縮至100 mL,得0.45 g(生藥)/mL,置4 ℃ 冰箱保存?zhèn)溆? 于給藥前用蒸餾水以1∶0.5的倍比稀釋成0.45 g(生藥)/mL 和0.225 g(生藥)/mL。地塞米松片(陽性藥)用蒸餾水稀釋成0.75 mg﹒mL-1。

    2.2 給藥、造模及取樣

    雄性SD大鼠50只,適應性飼養(yǎng)1周后,隨機分為5 組,每組10只,分別為空白組、模型組、地塞米松組、4.5和2.25 g﹒kg-1大黃-黃芩藥對組。各給藥組動物灌胃預防性給藥連續(xù)7 d,每日早晚各1次,空白組和模型組給予等體積的蒸餾水。末次給藥前禁食不禁水8 h,末次給藥結束后,除空白組外各組大鼠經(jīng)尾靜脈注射5 mg﹒kg-1LPS建立內(nèi)毒素血癥模型,空白組注射等體積的生理鹽水。大鼠注射LPS 6 h后,用20% 烏拉坦(1.0 g﹒kg-1體重)進行麻醉,股動脈取血,室溫放置半小時后,以3500 rpm離心15 min,分離上層血清并分裝保存于-80℃超低溫冰箱,待檢。

    2.3 ELISA法檢測血清中TNF-α、IL-1β和IL-6的含量

    采用ELISA法,嚴格按照試劑盒說明書的操作步驟檢測大鼠血清中TNF-α、IL-1β和IL-6的含量。

    2.4 化學比色法檢測血清中NO的含量

    采用化學比色法,嚴格按照測試盒說明書的操作步驟檢測大鼠血清中NO的含量。

    2.5 數(shù)據(jù)處理

    采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學處理,數(shù)據(jù)以x±S表示,組間顯著性差異采用單因素方差分析。

    3 結果

    3.1 大黃-黃芩藥對對內(nèi)毒素血癥模型大鼠血清中TNF-α的影響

    由表1可知,與空白組比較,模型組大鼠血清中TNF-α的含量明顯升高(P<0.01);與模型組比較,4.5 g﹒kg-1大黃-黃芩藥對組可顯著降低模型大鼠血清中TNF-α的水平(P<0.05)。

    表1 大黃黃芩藥對對內(nèi)毒素血癥模型大鼠TNF-α的影響(x±S,n=10)

    3.2 大黃-黃芩藥對對內(nèi)毒素血癥模型大鼠血清中IL-1β的影響

    由表2可知,與空白組比較,模型組大鼠血清中IL-1β的含量明顯升高(P<0.01);與模型組比較,4.5和2.25 g﹒kg-1大黃-黃芩藥對組可顯著降低模型大鼠血清中IL-1β的含量(P<0.05)。

    表2 大黃黃芩藥對對內(nèi)毒素血癥模型大鼠IL-1β的影響(x±S,n=10)

    3.3 大黃-黃芩藥對對內(nèi)毒素血癥模型大鼠血清中IL-6的影響

    由表3可知,與空白組比較,模型組大鼠血清中IL-6的含量明顯升高(P<0.01);與模型組比較,4.5和2.25 g﹒kg-1大黃-黃芩藥對組可明顯降低模型大鼠血清中IL-6的水平(P<0.05)。

    表3 大黃黃芩藥對對內(nèi)毒素血癥模型大鼠IL-6的影響(x±S,n=10)

    注:與模型組比較,* P<0.05,**P<0.01

    3.4 大黃-黃芩藥對對內(nèi)毒素血癥模型大鼠血清中NO的影響

    由表4可知,與空白組比較,模型組大鼠血清中NO的含量明顯升高(P<0.01);與模型組比較,4.5和2.25 g﹒kg-1大黃-黃芩藥對組可明顯降低模型大鼠血清中NO的水平(P<0.01或P<0.05)。

    表4 大黃黃芩藥對對內(nèi)毒素血癥模型大鼠NO的影響(x±S,n=10)

    4 討論

    內(nèi)毒素血癥是由LPS入侵機體后引起的一類綜合性疾病,嚴重時甚至危及生命[3]。LPS進入機體后,經(jīng)過一系列的炎癥反應最終導致炎癥因子TNF-α、IL-1β、IL-6及NO的大量釋放,這些炎癥因子的大量釋放反過來又會進一步加重炎癥反應,造成機體的炎性損傷[4]。因此,通過抑制炎癥因子的釋放,是治療內(nèi)毒素血癥的有效途徑之一。

    大黃-黃芩是方劑中的經(jīng)典藥對之一,兩者合用瀉火解毒,多用于的熱毒證的治療。研究發(fā)現(xiàn)大黃素可通過阻斷NF-κB炎癥通路,來減少炎癥因子的釋放達到緩解內(nèi)毒素血癥的作用[5~6]。大黃酸也可通過抑制IκBα降解和p65蛋白的轉位來減少炎癥因子的分泌[7]。黃芩苷可減少炎癥因子的釋放[8]。黃芩素亦可抑制TNF-α、IL-6等炎癥因子的釋放[9]?,F(xiàn)代研究表明,中醫(yī)熱毒證證型與內(nèi)毒素血癥初期癥狀相似。因此大黃-黃芩藥對可用于內(nèi)毒素血癥初期的治療。

    本次實驗結果表明大黃-黃芩藥對能不同程度地減少內(nèi)毒素血癥模型大鼠血清中TNF-α、IL-1β、IL-6和NO的釋放。研究表明過量表達的TNF-α可損傷內(nèi)皮細胞和組織,誘導其他炎癥細胞因子表達,進一步刺激炎癥反應[10]。IL-1β和IL-6是白細胞介素的重要成員,機體組織內(nèi)IL-1β和IL-6水平的過量升高能誘發(fā)多種炎性疾病[11~12]。NO是內(nèi)毒素血癥中的重要炎癥介質,過量的NO也可促進炎癥反應的加劇以及多種炎癥因子的進一步釋放[13]。因此,抑制機體內(nèi)TNF-α、IL-1β、IL-6和NO的產(chǎn)生對于炎性疾病的治療和控制具有重要的意義。大黃-黃芩藥對對TNF-α、IL-1β、IL-6和NO的抑制作用表明其具有良好的保護炎癥的作用。提示大黃黃芩配伍使用改善內(nèi)毒素血證炎性損傷的作用機制可能是通過抑制TNF-α、IL-1β、IL-6和NO的水平來實現(xiàn)的。

    綜上所述,大黃-黃芩配伍后對內(nèi)毒素血癥模型大鼠的炎性損傷有較好的保護作用,其作用機制可能是通過抑制炎癥因子TNF-α、IL-1β、IL-6和NO釋放來實現(xiàn)的。

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