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    三七二醇皂苷含量測定方法建立及其固有穩(wěn)定性研究

    2018-06-13 08:41:10余佳麗唐曉章周菲林美斯林大勝曹科
    中藥與臨床 2018年1期
    關(guān)鍵詞:二醇皂苷人參

    余佳麗,唐曉章,周菲,林美斯,林大勝,曹科

    三七二醇皂苷 (Panaxadiolsaponins,PDS)是三七藥材經(jīng)乙醇提取、大孔吸附樹脂分離純化后得到的一類結(jié)構(gòu)類似的原人參二醇型皂苷,具有較強(qiáng)的藥理活性,其中人參皂苷Rb1和人參皂苷Rd為其主要活性成分[1],占PDS總組分的50% 以上。基于PDS在心腦血管系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)及抗腫瘤等方面體現(xiàn)出的良好的藥用價(jià)值[2-5],課題組擬將其作為候選藥物,開發(fā)PDS新制劑。本實(shí)驗(yàn)選取人參皂苷Rb1和Rd作為代表性成分,建立同時(shí)測定PDS中兩種主要藥效成分的含量測定方法,并進(jìn)行方法學(xué)考察,為PDS含量測定和過程質(zhì)量控制提供方法。在此基礎(chǔ)上,對PDS在多種條件下的固有穩(wěn)定性進(jìn)行初步研究,可為其進(jìn)一步的制劑開發(fā)提供科學(xué)依據(jù)。

    1 材料

    1.1 儀器

    Agilent 1260高效液相色譜儀(配有vwd檢測器、自動進(jìn)樣器、四元梯度泵、在線脫氣裝置,美國Agilent公司),Agilent Chem Station色譜工作站(美國Agilent公司);BT 125D型十萬分之一電子天平(德國Sartorius公司);SB25-12 DTD型超聲波清洗機(jī)(寧波新芝生物科技股份有限公司);PCDXJB-10型實(shí)驗(yàn)室專用超純水機(jī)(成都品成科技有限公司);SHH-SDT綜合藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱(重慶市永生實(shí)驗(yàn)儀器廠)。

    1.2 試藥

    人參皂苷Rb1,人參皂苷Rd對照品(批號分別為110704-201625,111818-201603;純度分別為93.7%,92.1%)均由中國食品藥品檢定研究院提供;乙腈為色譜純(美國Fisher公司),水為超純水,其它試劑均為分析純。PDS原料藥由成都泰合健康科技集團(tuán)股份有限公司華神制藥廠生產(chǎn)。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 分析方法的建立

    色譜柱:Waters Symetry Shield C18柱(4.6 mm×250 mm,5 μm);流動相:乙腈(A)-水(B),梯度洗脫(0~15min,31%A;15~16min,31%→36%A;16~25min,36%A);流速:1mL﹒min-1;檢測波長:203 nm;柱溫30℃;進(jìn)樣量:10 μL。

    2.2 溶液的制備

    2.2.1 空白溶液 31%的乙腈水溶液(初始流動相)。

    2.2.2 混合對照品溶液 取人參皂苷Rb1對照品約15 mg,人參皂苷Rd對照品約2 mg,精密稱定,置于20 mL容量瓶中,用31%乙腈水溶液溶解并定容至刻度,搖勻,即得。

    2.2.3 供試品溶液 取PDS原料粉末約0.15 g,精密稱定,置于具塞量瓶中,精密加入100 mL 31%乙腈水溶液后稱重,超聲(功率150w,頻率40kHz)處理15min,冷卻后補(bǔ)足損失的重量,搖勻,濾過,取續(xù)濾液,臨用前用0.45 μm微孔濾膜濾過,即得。

    2.3 方法學(xué)考察

    2.3.1 系統(tǒng)適用性及專屬性 按照“2.2”方法分別制備得到空白溶液、混合對照品溶液和供試品溶液,按“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)行測定,記錄色譜圖,見圖1 。結(jié)果顯示,對照品連續(xù)進(jìn)樣5針,人參皂苷Rb1的峰面積的 RSD 為 0.51%,人參皂苷Rd的峰面積的RSD 為0.86%,對照品和供試品溶液中人參皂苷Rb1和Rd色譜峰的對稱因子在0.95~1.05之間,色譜峰與前后雜質(zhì)峰的分離度均大于1.5,理論塔板數(shù)均不小于6000,且空白溶液對主色譜峰無干擾,該色譜條件的系統(tǒng)適用性及專屬性良好。

    圖1 三七二醇皂苷及其對照品HPLC圖

    2.3.2 線性范圍 取人參皂苷Rb1和Rd對照品適量,精密稱定,置于10 mL容量瓶中,加入31% 乙腈水溶液溶解并定容,作為母液。分別精密量取適量上述母液,稀釋配制成人參皂苷Rb1濃度分別為0.1502、0.6008、0.7510、0.9012、1.5020 mg﹒mL-1的系列對照品溶液,人參皂苷Rd濃度分別為0.0202、0.0809、0.1011、0.1213、0.2022 mg﹒mL-1的系列對照品溶液。按“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)行測定,記錄色譜。以質(zhì)量濃度(X,mg﹒mL-1)為橫坐標(biāo)、峰面積(Y)為縱坐標(biāo)進(jìn)行線性擬合,結(jié)果表明,人參皂苷Rb1的標(biāo)準(zhǔn)曲線線性方程為:Y=2295.3X+8.0707,r=0.9993,線性范圍為0.1502~1.5020 mg﹒mL-1;人參皂苷Rd的標(biāo)準(zhǔn)曲線線性方程為:Y=2636.5X+11.733,r=0.9995,線性范圍為0.0202~0.2022 mg﹒mL-1。

    2.3.3 精密度 取“2.2.2”項(xiàng)下制備的混合對照品溶液,連續(xù)進(jìn)樣6次,記錄峰面積,計(jì)算RSD,考察方法的精密度。結(jié)果見表1。

    表1 精密度試驗(yàn)結(jié)果(n=6)

    2.3.4 重復(fù)性 取PDS原料粉末約0.15 g,共6份,精密稱定,按照“2.2.3”項(xiàng)下方法制備得到6份供試品溶液。按“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)行測定,記錄色譜,分別計(jì)算人參皂苷Rb1和人參皂苷Rd的含量(%)。結(jié)果見表2。

    表2 重復(fù)性試驗(yàn)結(jié)果(n=6)

    2.3.5 加樣回收率 精密量取已知濃度的混合對照品溶液0.5、1、1.5 mL,分別置EP管中,氮?dú)獯蹈扇軇繚舛认缕叫胁僮?份。精密量取已知濃度三七二醇皂苷供試品溶液1 mL,分別加入上述9個(gè)EP管中,渦旋、超聲使完全溶解后。按“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)行測定,記錄色譜,并計(jì)算加樣回收率。結(jié)果見表3、表4。

    表3 人參皂苷Rb1加樣回收率試驗(yàn)結(jié)果

    表4 人參皂苷Rd加樣回收率試驗(yàn)結(jié)果

    5 0.0492 0.0558 0.1039 98.10%6 0.049 0.0558 0.1047 99.74%7 0.049 0.0837 0.1326 99.85%8 0.049 0.0837 0.1317 98.82%9 0.0492 0.0837 0.1332 100.39%

    2.3.6 溶液穩(wěn)定性 取“2.2.2”和“2.2.3”項(xiàng)下混合對照品和供試品溶液各適量,分別于室溫下放置0、2、4、6、8、12、24 h,按“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)行測定,記錄色譜。結(jié)果對照品溶液中人參皂苷Rb1和Rd峰面積的RSD值分別為0.32%和0.62%,供試品溶液中人參皂苷Rb1和Rd峰面積的RSD值分別為0.41%和1.22%,提示對照品和供試品在溶劑中24h內(nèi)均具有良好的穩(wěn)定性。

    2.3.7 耐用性 通過單變量分析法微調(diào)測試條件中的單個(gè)變量觀察結(jié)果的不同影響程度,改變的測試變量為色譜條件變量(流速、柱溫和色譜柱)[6],記錄色譜,分別計(jì)算人參皂苷Rb1和人參皂苷Rd的含量。結(jié)果見表5。

    表5 耐用性試驗(yàn)結(jié)果

    2.4 固有穩(wěn)定性研究

    2.4.1 不同pH值溶液對PDS主要藥效成分的影響 取PDS 原料藥約0.15 g,共5份,精密稱定,置于100 mL容量瓶中,分別加入蒸餾水、pH 7.4、pH 6.8、pH 4.5及pH 1.2的緩沖溶液使溶解,并定容至刻度,于室溫下放置,分別于第0、2、4、8、12、24 h取樣,按“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)行測定,記錄色譜,并以0 h時(shí)各皂苷的含量為100%,分別計(jì)算不同時(shí)間點(diǎn)各皂苷的含量變化情況。結(jié)果見表6。

    表6 不同pH值溶液中PDS主要成分穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果

    8 22.32 101.23 99.65 100.14 100.78 31.96 100.24 99.73 99.41 101.0912 10.18 100.47 101.21 100.34 99.65 17.53 98.82 100.44 100.69 100.7824 4.29 99.34 100.72 101.25 99.3 6.98 100.71 99.65 100.7 99.24

    2.4.2 高溫試驗(yàn) 取適量PDS原料藥置稱量瓶中,攤成厚度≤5 mm的薄層,在60℃ 綜合藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱中放置10d,于5,10d取樣,考察樣品含量的變化。結(jié)果見表7。

    表7 高溫試驗(yàn)結(jié)果

    2.4.3 高濕試驗(yàn) 取適量PDS原料藥置稱量瓶中,攤成≤5 mm厚的薄層,在25℃ 相對濕度(75±5)%的綜合藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱中放置10 d,于5,10 d取樣,考察樣品的重量和含量的變化。結(jié)果見表8。

    表8 高濕試驗(yàn)結(jié)果

    2.4.4 強(qiáng)光試驗(yàn) 取適量PDS原料藥置稱量瓶中,攤成≤5 mm 厚的薄層,置于綜合藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱內(nèi),在照度為(4500±500)lx的條件下放置10 d,于5,10 d取樣,考察樣品的外觀和含量的變化。結(jié)果見表9。

    表9 強(qiáng)光試驗(yàn)結(jié)果

    3 討論

    3.1 PDS主要藥效成分含量測定方法的建立

    本實(shí)驗(yàn)選取人參皂苷Rb1和Rd作為代表性成分,通過調(diào)整流動相比例,在保證目標(biāo)成分分離完全的情況下,建立同時(shí)測定PDS中兩種主要藥效成分的含量測定方法,與三七藥材含量測定方法比較,顯著縮短了檢測時(shí)間。該方法操作簡單,重復(fù)性、準(zhǔn)確度及耐用性等均良好,為PDS主要藥效成分的含量測定和過程質(zhì)量控制提供了科學(xué)合理的方法。

    3.2 PDS固有穩(wěn)定性的研究

    藥物固有穩(wěn)定性研究作為處方前研究的重點(diǎn)內(nèi)容[7],可以有效指導(dǎo)制劑開發(fā)過程中輔料與劑型的選擇、處方設(shè)計(jì)及工藝優(yōu)化等。但在傳統(tǒng)中藥制劑的研究中,鮮有針對制劑流程中某成分的含量變化或穩(wěn)定性的關(guān)注。本實(shí)驗(yàn)通過對不同pH值溶液對PDS主要藥效成分影響的考察,發(fā)現(xiàn)PDS在強(qiáng)酸溶液中極不穩(wěn)定。因此,在制劑制備過程中應(yīng)該避免使用強(qiáng)酸性溶媒,而在給藥途徑選擇時(shí),應(yīng)考慮胃酸環(huán)境對PDS的影響。影響因素試驗(yàn)結(jié)果表明,高溫、高濕和強(qiáng)光對PDS穩(wěn)定性均有一定程度的影響,提示PDS應(yīng)在常溫、干燥、避光條件下制備與保存,作為口服劑型的原料藥或應(yīng)慎重選擇輔料以保證其穩(wěn)定性。

    [1]王瑩,褚揚(yáng),李偉,等.三七中皂苷成分及其藥理作用的研究進(jìn)展[J].中草藥,2015,46(9):1381.

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