7-鹵代吲哚的合成工藝研究

劉長春，程 進(jìn)，蔣若愚，劉承先，李雪蓮，薛敘明

(常州工程職業(yè)技術(shù)學(xué)院化學(xué)與材料工程學(xué)院，江蘇 常州 213164)

7-鹵代吲哚是一類重要的吲哚化合物，具有獨特的化學(xué)結(jié)構(gòu)、較強(qiáng)的生物活性和藥理活性，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥以及有機(jī)合成領(lǐng)域。7-鹵代吲哚可用于合成治療糖尿病高血糖癥的鈉依賴性葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑[1]、治療關(guān)節(jié)炎的β-胰蛋白酶抑制劑[2-3]、治療肥胖癥的蛋白偶聯(lián)受體GPR119激動劑[4]、治療神經(jīng)性疼痛的大麻素CB1受體激動劑[5-6]等多種藥物[7-13]和殺菌劑[14, 15]等。

合成吲哚骨架的反應(yīng)有很多，但制備7-鹵代吲哚的反應(yīng)相對較少。目前報道的制備7-鹵代吲哚的方法主要有：1)Bartoli吲哚合成法，2-鹵代硝基苯與三倍量乙烯基格式試劑在-78 ℃直接反應(yīng)制備7-鹵代吲哚[16-18]，該法反應(yīng)溫度極低，條件苛刻；2)Leimgruber-Batcho吲哚合成法，以3-鹵代鄰硝基甲苯與DMF-DMA經(jīng)縮合、還原及分子內(nèi)關(guān)環(huán)反應(yīng)制備7-鹵代吲哚，但原料3-鹵代鄰硝基甲苯相對較貴[19-20]；3)吲哚為原料制備法，吲哚與甲酸及1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺經(jīng)?；B化、鹵代、堿水解、脫氫反應(yīng)后制備得7-鹵代吲哚[21-22]，但鉈化合物劇毒，且反應(yīng)步驟過于繁瑣，收率低；4)Sugasawa合成法，苯胺與氯乙腈經(jīng)佛克烷基化、還原關(guān)環(huán)合成7-鹵代代吲哚[23-24]，但氯乙腈極毒危險。另外還有通過Stille偶聯(lián)反應(yīng)[25]、Sonogashira偶聯(lián)[26-28]、微波反應(yīng)法[29]等法制備7-鹵代吲哚，但普遍使用劇毒品作為原料，工藝路線較復(fù)雜，不宜推廣。

本文以鄰鹵代苯胺和水合氯醛、鹽酸羥胺為原料，通過Sandmeyer異亞硝基乙酰替苯胺合成法制備得7-鹵代靛紅，再經(jīng)硼氫化鈉/三氟化硼乙醚體系還原制備得7-鹵代吲哚，合成路線如圖1所示。由價格相對較低的靛紅還原制備吲哚的工藝，目前尚未見報道。該工藝具有原料成本低，反應(yīng)條件溫和，收率較高，操作簡便等優(yōu)點，適合批量制備7-鹵代吲哚，具有較好的工業(yè)應(yīng)用前景。

圖1 吲哚合成路線

1 實驗部分

1.1 主要試劑及儀器

鄰氟苯胺、鄰氯苯胺、鄰溴苯胺、硼氫化鈉，以上均為分析純，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；濃鹽酸、無水硫酸鈉、水合氯醛、濃硫酸、四氫呋喃、硫酸氫鈉、乙酸乙酯、無水硫酸鎂、異丙醇，以上均為化學(xué)純，江蘇強(qiáng)盛功能化學(xué)有限公司；三氟化硼乙醚，乙硼烷四氫呋喃溶液，以上均為分析純，阿拉丁試劑有限公司。

Mercuryplus 400 MHz型核磁共振儀，瑞士Bruker公司；Waters515高效液相色譜儀，美國WATERS公司；Elementar Vario 400元素分析儀，瑞士Bruker公司。

1.2 實驗步驟

1.2.1N-(2-鹵苯基)-2-異亞硝基乙酰苯胺(3a，3b，3c)的合成

向100 mL帶攪拌的四口燒瓶中，依次加入25 mL水，10 mL(0.12 mol)濃鹽酸， 0.09 mol鄰鹵代苯胺(10.00 g 2a或11.48 g 2b或15.48 g 2c)制得鄰鹵代苯胺鹽酸鹽備用。在另一250 mL四口燒瓶中加入100 mL水，71.60 g(0.50 mol)無水硫酸鈉，攪拌升溫至35 ℃溶解后，加入16.50 g(0.10 mol)水合氯醛，滴加入上述鄰鹵代苯胺鹽酸鹽，最后加入20.00 g(0.29 mol)鹽酸羥胺。加料畢，攪拌加熱反應(yīng)(制備3a時約回流反應(yīng)10 min；制備3b時80 ℃反應(yīng)約4 h；制備3c時80 ℃反應(yīng)約3 h )，薄層色譜(TLC)監(jiān)控。反應(yīng)畢，反應(yīng)液冷卻至0 ℃后，過濾，洗滌，干燥，化合物3a～3c。酸性濾液在下一批次投料中替代水循環(huán)套用。

3a：15.97 g黃褐色粉末狀固體N-(2-氟苯基)-2-異亞硝基乙酰苯胺，收率97.42%，含量98.34%，熔點118～119 ℃(文獻(xiàn)[30]: 120 ℃)。1H NMR(400 MHz，DMSO)，δ：7.08(m，1H，Ar—H)，7.17(m，1H，Ar—H)，7.29(m，1H，Ar—H)，7.89(m，1H，Ar—H)，8.29(s，1H，C—H)，9.87(s，1H，N—H)，12.01(s，1H，O—H)。13CNMR(100 MHz, CDCl3),δ：115.1，123.5，128.5，130.7，143.9，146.3，157.6，161.3。元素分析，C8H7FN2O2，實測值(計算值)，%：C 52.68 (52.75)；H 3.89(3.87)。

3b：12.58 g黃色粉末狀固體N-(2-氯苯基)-2-異亞硝基乙酰苯胺，收率70.37%，含量98.44%，熔點150～151 ℃(文獻(xiàn)[33]:151 ℃)。1H NMR(DMSO，400 MHz)，δ：7.12(m，1H，Ar—H)，7.28(m，1H，Ar—H)，7.59(m，1H，Ar—H)，8.01(m，1H，Ar—H)，8.26(s，1H，C—H)，9.85(s，1H，N—H)，11.11(s，1H，O—H)。13C NMR(100 MHz，CDCl3),δ：123.1，124.8，128.7，130.0，131.5，135.2，147.1，161.4。元素分析，C8H7ClN2O2，實測值(計算值)，%：C 49.11(48.38)；H 2.57(3.55)。

3c：18.78g黃色粉末狀固體N-(2-溴苯基)-2-異亞硝基乙酰苯胺，收率85.83%，含量98.47%，熔點167～169 ℃(文獻(xiàn)[36]:170 ℃)。1H NMR(DMSO, 400 MHz)，δ：7.18(m，1H，Ar—H)，7.46(m，1H，Ar—H)，7.90(m，1H，2*Ar—H)，8.31(s，1H，C—H)，9.87(s，1H，N—H)，12.41(s，1H，O—H)。13C NMR(100 MHz, CDCl3),δ：116.9，125.0，127.5，132.3，135.6，146.7，161.3。元素分析，C8H7BrN2O2，實測值(計算值)，%：C 39.51 (39.53)；H 2.89(2.90)。

1.2.27-鹵代靛紅(4a，4b，4c)的合成

在250 mL四口燒瓶中，將0.05 molN-(2-鹵代苯基)-2-異亞硝基乙酰苯胺(9.11 g 3a或9.93 g 3b或12.15 g 3c)分批加入至20mL濃硫酸中，加料過程溫度控制在60～70 ℃，加料畢，升溫至80～85 ℃攪拌反應(yīng)(制備4a、4c時80 ℃；制備4b時85 ℃)，TLC監(jiān)控，反應(yīng)畢，在劇烈攪拌下將反應(yīng)液倒入200 g碎冰中淬滅，攪拌1 h后，過濾、干燥得7-鹵代靛紅(4a～4c)。

4a：8.14 g黃色固體7-氟靛紅，收率98.65%，含量98.93%，熔點194～196℃(文獻(xiàn)[31]：194 ℃)。1H NMR(400 MHz，DMSO)，δ：7.04(m，1H，Ar—H)，7.28(t，J=7.4，1H，Ar—H)，7.79(d，J=10.5，1H，4—H)，11.23(s，1H，N—H)。13C NMR(100 MHz，DMSO), δ：118.4，120.8，125.9，132.4，158.9，164.6，183.7。元素分析，C8H4FNO2，實測值(計算值)，%：C 58.11 (58.19)；H 2.46(2.44)。

4b：8.46 g淡黃色固體7-氯靛紅，收率93.49%，含量98.64%，熔點186～187℃(文獻(xiàn)值[34]: 184～186 ℃)。1H NMR(DMSO, 400 MHz)，δ：7.44(m，1H，Ar—H)，7.80(m，2H，Ar—H)， 11.26(brs，1H，N—H)。13C NMR(100 MHz, CDCl3),δ：119.0，123.4，130.6，132.8， 135.5，134.3，159.5， 184.3。元素分析，C8H4ClNO2，實測值(計算值)，%：C 52.90 (52.92)；H 2.23(2.22)。

4c：9.94g黃色固體7-溴靛紅，收率88.37%，含量97.91%，熔點194～195 ℃(文獻(xiàn)值[37]192～194 ℃)。1H NMR(DMSO, 400 MHz)，δ：7.02(t，J=7.5 Hz，1H， Ar—H)，7.51(d，J=7.2 Hz，1H，Ar—H)，7.79(q，J=8.1 Hz，1H，Ar—H)，11.33(s，1H，N—H)。13C NMR(100 MHz, CDCl3),δ：119.1，122.8，124.6，126.1，137.4，143.6，160.6，182.3。元素分析，C8H4BrNO2，實測值(計算值)，%：C 42.51(42.51)；H 1.79(1.78)。

1.2.37-鹵代吲哚(1a，1b，1c)的合成

將0.024 mol 7-鹵代靛紅(3.96 g 4a或4.34 g 4b或5.40 g 4c)和2.72 g(0.072 mol)硼氫化鈉置于一干燥四口燒瓶中，冷卻至-10 ℃以下，攪拌下向其中緩慢滴加40 mL干燥的四氫呋喃和7.66 g(0.054 mol)三氟化硼乙醚，整個過程控制溫度不超過-5 ℃，TLC監(jiān)控，反應(yīng)10 h，反應(yīng)畢，向其中緩慢滴入6.60 g硫酸氫鈉和70 mL水組成的水溶液淬滅(注意防止爆沸)，混合液經(jīng)乙酸乙酯萃取，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，異丙醇重結(jié)晶后，得7-鹵代吲哚(1a～1c)。

1a：2.58 g白色針狀固體7-氟吲哚，收率79.55%，含量99.51%，熔點60～62 ℃(文獻(xiàn)值[32]61～62℃)。1H NMR (400 MHz, CDCl3)，δ：6.58(d，J=3.6，1H，3-H)，6.90(m，1H，2-H)，7.02(m，1H，Ar—H)，7.23(q，J=15.8，1H，Ar—H)，7.40(d，J=13.1，1H，Ar—H)，8.36(br s，1H，N—H)。13C NMR(100 MHz, CDCl3),δ：102.2，108.9，116.2，121.8，124.0，128.9，130.8，149.6。元素分析，C8H6FN，實測值(計算值)，%：C 71.13 (71.10)；H 4.53(4.48)。

1b：2.69 g白色針狀固體7-氯吲哚，收率73.96%，含量99.24% ，熔點57～58 ℃(文獻(xiàn)值[35]58 ℃)。1H NMR(DMSO, 400 MHz)，δ：6.56(dd，J=2.7Hz，C—H)，7.03(m，1H，Ar—H)，7.16(m，1H，C—H)，7.29(m，1H，Ar—H)，7.53(m，1H，Ar—H)，10.03(brs，1H，N—H)。13C NMR(100 MHz, CDCl3), δ：102.2，118.3，119.2，119.5，120.9，124.7，131.1，135.6。元素分析，C8H6ClN，實測值(計算值)，%：C 63.41 (63.39)；H 3.98(3.99)。

1c：3.83 g白色針狀固體7-溴吲哚，收率70.94%，含量99.47%，熔點42～43 ℃(文獻(xiàn)值[38]41～43 ℃)。1H NMR(DMSO, 400 MHz)，δ：6.56(dd，J=2.8Hz，C—H)，7.01(m，1H，C—H)，7.31(d，J=7.2Hz，1H，Ar—H)，7.37(t，J=8.5Hz，1H，Ar—H)，7.57(m，1H，Ar—H)，9.93(brs，1H，N—H)。13C NMR(100 MHz, CDCl3),δ：98.8，101.9，119.4，121.0，124.1，124.9，131.1，135.7。元素分析，C8H6BrN，實測值(計算值)，%：C 49.00 (49.01)；H 3.05(3.08)。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間對酰胺化反應(yīng)收率的影響

實驗發(fā)現(xiàn)，按Sandmeyer異亞硝基乙酰替苯胺靛紅合成法制備7-鹵代靛紅過程，第一步乙?；磻?yīng)溫度和反應(yīng)時間對產(chǎn)品收率有較大影響。鄰鹵代苯胺、鹽酸羥鞍、水合氯醛、無水硫酸鈉等物料配比不變，TLC監(jiān)控原料至鄰鹵代苯胺反應(yīng)完全，按上述步驟分別制備3a、3b、3c，考察乙?；磻?yīng)溫度和時間對產(chǎn)品收率的影響，結(jié)果如表1所示。

表1 反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間對乙?；磻?yīng)收率的影響

由表1可見，乙?；磻?yīng)過程，監(jiān)控TLC至原料反應(yīng)完全，隨著溫度升高，反應(yīng)時間會縮短，但反應(yīng)時間過長和溫度過高，都可能導(dǎo)致收率下降。制備3a時，隨著反應(yīng)溫度升高，苯胺原料反應(yīng)完全時的收率基本接近，但反應(yīng)時間明顯縮短，回流反應(yīng)時僅需10 min就有較高的收率，綜合考慮選擇回流反應(yīng)10 min。但制備3b，3c時，20 ℃反應(yīng)時間需要分別達(dá)33 h，36 h時原料才反應(yīng)完全，且有灰黑色焦油狀的副產(chǎn)物出現(xiàn)，導(dǎo)致收率較低；達(dá)到90 ℃和回流溫度反應(yīng)時，產(chǎn)生大量焦?fàn)钗?，收率反而明顯下降，綜合考慮，分別選擇在80 ℃反應(yīng) 4 h和3 h。

2.2 反應(yīng)溫度對成環(huán)反應(yīng)收率的影響

乙酰苯胺閉環(huán)合成7-鹵代靛紅時，由于中間體在硫酸中溶解放熱，加料時會放出大量熱量，加料過快，會導(dǎo)致飛溫現(xiàn)象，所以加料時加料速度要適中，保持溫度在 60～70 ℃，并且通常1 h內(nèi)加料完畢。濃硫酸具有強(qiáng)氧化性和強(qiáng)脫水性，如加料完畢后的反應(yīng)溫度過高，會導(dǎo)致中間體原料碳化而影響靛紅收率，但溫度過低則無法發(fā)生成環(huán)反應(yīng)，因此成環(huán)反應(yīng)溫度對靛紅收率有較大影響。其他條件不變，改變不同反應(yīng)溫度，考察反應(yīng)溫度對成環(huán)反應(yīng)收率的影響，結(jié)果如圖2所示。

圖2 反應(yīng)溫度對成環(huán)反應(yīng)收率的影響

從圖2可見，制備4a、4b和4c時，當(dāng)反應(yīng)溫度分別為80 ℃、85 ℃和80 ℃時閉環(huán)反應(yīng)收率最高，而當(dāng)反應(yīng)溫度繼續(xù)升高，收率反而下降，為此最佳成環(huán)反應(yīng)溫度分別為80 ℃、85 ℃和80 ℃。

2.3 還原劑種類對吲哚收率的影響

由于三氟化硼乙醚容易水解，所以由靛紅還原制備吲哚步驟中必須采用無水操作，所使用的四氫呋喃必須嚴(yán)格除水，現(xiàn)蒸現(xiàn)用。滴加三氟化硼乙醚后，反應(yīng)液會有黏稠的糊狀物產(chǎn)生，所以需要密封體系強(qiáng)烈攪拌，使用磁力攪拌可能會導(dǎo)致攪拌失效，收率下降。還原步驟中，先有硼氫化鈉與三氟化硼乙醚反應(yīng)產(chǎn)生乙硼烷，真正起還原作用的是乙硼烷。乙硼烷也可選用市售的乙硼烷四氫呋喃溶液。反應(yīng)物配比等反應(yīng)條件不變，對比兩種硼烷對還原反應(yīng)收率的影響，結(jié)果見表2所示。

由表2可知，直接使用制備好的乙硼烷/四氫呋喃和硼氫化鈉/三氟化硼乙醚還原體系，收率基本相當(dāng)，雖然使用市售的制備好的乙硼烷可減少一些操作步驟，但是乙硼烷易揮發(fā)，有劇毒，易燃，對環(huán)境和人員都有較大的危險性，不適合工業(yè)化應(yīng)用，所以為了安全環(huán)保，使用硼氫化鈉/三氟化硼乙醚還原體系。

表2 還原劑種類對吲哚收率的影響

2.4 三氟化硼乙醚用量對還原反應(yīng)收率的影響

以干燥的四氫呋喃為溶劑，n(硼氫化鈉)∶n(1a～1c)=3∶1，反應(yīng)10 h，考察三氟化硼乙醚用量對還原反應(yīng)收率的影響，結(jié)果如圖3所示。

圖3 三氟化硼乙醚用量對還原反應(yīng)收率的影響

由圖3可知，3個還原反應(yīng)的收率都隨n(三氟化硼乙醚) ∶n(1a～1c)增大而增加，當(dāng)n(三氟化硼乙醚)∶n(1a～1c)=2.25∶1時收率較高，再增大三氟化硼乙醚用量，收率增加不明顯。綜合考慮，選擇n(三氟化硼乙醚)∶n(1a～1c)=2.25∶1較佳。

2.5 硼氫化鈉用量對還原反應(yīng)收率的影響

以干燥的四氫呋喃為溶劑，n(三氟化硼乙醚)∶n(1a～1c)=2.25∶1，反應(yīng)10h，考察硼氫化鈉用量對還原反應(yīng)收率的影響，結(jié)果如圖4所示。

圖4 硼氫化鈉用量對還原反應(yīng)收率的影響

由圖4可知，3個還原反應(yīng)的收率都隨n(硼氫化鈉)∶n(1a～1c)增大而增加，當(dāng)n(三氟化硼乙醚)∶n(1a～1c)=3.0∶1時收率較高，再增大硼氫化鈉用量，收率變化不大。另外由于硼氫化鈉遇水易燃，過多地使用硼氫化鈉會給后處理增加麻煩。綜合考慮，選擇n(硼氫化鈉)∶n(1a～1c)=3.0∶1為宜。

3 結(jié) 論

以鄰鹵代苯胺和水合氯醛、鹽酸羥胺為原料，通過Sandmeyer異亞硝基乙酰替苯胺合成法制備得7-鹵代靛紅，再經(jīng)硼氫化鈉/三氟化硼乙醚體系還原制備得7-鹵代吲哚。實驗考察了酰胺化反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間、成環(huán)反應(yīng)溫度、還原體系及還原劑用量對反應(yīng)收率的影響，結(jié)果表明，制備7-氟吲哚1a， 7-氯吲哚1b，7-溴吲哚1c時，較佳的酰胺化反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間分別為回流10 min、80 ℃ 4 h和80 ℃ 3 h，較佳的成環(huán)反應(yīng)溫度分別為80、85和80 ℃，較優(yōu)的還原體系為硼氫化鈉/三氟化硼乙醚體系，較優(yōu)的還原劑用量為n(硼氫化鈉)∶n(三氟化硼乙醚)∶n(鹵代靛紅)=3.0∶2.25∶1。由7-鹵代靛紅還原制備7-鹵代吲哚的工藝，與現(xiàn)有7-鹵代吲哚合成工藝相比，具有原料成本低，反應(yīng)條件溫和，安全高效，操作簡便等優(yōu)點，適合批量制備7-鹵代吲哚。

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