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    7-鹵代吲哚的合成工藝研究

    2018-06-09 07:35:14劉長春蔣若愚劉承先李雪蓮薛敘明
    精細(xì)石油化工 2018年3期
    關(guān)鍵詞:鹵代硼氫化鈉乙醚

    劉長春,程 進(jìn),蔣若愚,劉承先,李雪蓮,薛敘明

    (常州工程職業(yè)技術(shù)學(xué)院化學(xué)與材料工程學(xué)院,江蘇 常州 213164)

    7-鹵代吲哚是一類重要的吲哚化合物,具有獨特的化學(xué)結(jié)構(gòu)、較強(qiáng)的生物活性和藥理活性,廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥以及有機(jī)合成領(lǐng)域。7-鹵代吲哚可用于合成治療糖尿病高血糖癥的鈉依賴性葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑[1]、治療關(guān)節(jié)炎的β-胰蛋白酶抑制劑[2-3]、治療肥胖癥的蛋白偶聯(lián)受體GPR119激動劑[4]、治療神經(jīng)性疼痛的大麻素CB1受體激動劑[5-6]等多種藥物[7-13]和殺菌劑[14, 15]等。

    合成吲哚骨架的反應(yīng)有很多,但制備7-鹵代吲哚的反應(yīng)相對較少。目前報道的制備7-鹵代吲哚的方法主要有:1)Bartoli吲哚合成法,2-鹵代硝基苯與三倍量乙烯基格式試劑在-78 ℃直接反應(yīng)制備7-鹵代吲哚[16-18],該法反應(yīng)溫度極低,條件苛刻;2)Leimgruber-Batcho吲哚合成法,以3-鹵代鄰硝基甲苯與DMF-DMA經(jīng)縮合、還原及分子內(nèi)關(guān)環(huán)反應(yīng)制備7-鹵代吲哚,但原料3-鹵代鄰硝基甲苯相對較貴[19-20];3)吲哚為原料制備法,吲哚與甲酸及1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺經(jīng)?;B化、鹵代、堿水解、脫氫反應(yīng)后制備得7-鹵代吲哚[21-22],但鉈化合物劇毒,且反應(yīng)步驟過于繁瑣,收率低;4)Sugasawa合成法,苯胺與氯乙腈經(jīng)佛克烷基化、還原關(guān)環(huán)合成7-鹵代代吲哚[23-24],但氯乙腈極毒危險。另外還有通過Stille偶聯(lián)反應(yīng)[25]、Sonogashira偶聯(lián)[26-28]、微波反應(yīng)法[29]等法制備7-鹵代吲哚,但普遍使用劇毒品作為原料,工藝路線較復(fù)雜,不宜推廣。

    本文以鄰鹵代苯胺和水合氯醛、鹽酸羥胺為原料,通過Sandmeyer異亞硝基乙酰替苯胺合成法制備得7-鹵代靛紅,再經(jīng)硼氫化鈉/三氟化硼乙醚體系還原制備得7-鹵代吲哚,合成路線如圖1所示。由價格相對較低的靛紅還原制備吲哚的工藝,目前尚未見報道。該工藝具有原料成本低,反應(yīng)條件溫和,收率較高,操作簡便等優(yōu)點,適合批量制備7-鹵代吲哚,具有較好的工業(yè)應(yīng)用前景。

    圖1 吲哚合成路線

    1 實驗部分

    1.1 主要試劑及儀器

    鄰氟苯胺、鄰氯苯胺、鄰溴苯胺、硼氫化鈉,以上均為分析純,國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司;濃鹽酸、無水硫酸鈉、水合氯醛、濃硫酸、四氫呋喃、硫酸氫鈉、乙酸乙酯、無水硫酸鎂、異丙醇,以上均為化學(xué)純,江蘇強(qiáng)盛功能化學(xué)有限公司;三氟化硼乙醚,乙硼烷四氫呋喃溶液,以上均為分析純,阿拉丁試劑有限公司。

    Mercuryplus 400 MHz型核磁共振儀,瑞士Bruker公司;Waters515高效液相色譜儀,美國WATERS公司;Elementar Vario 400元素分析儀,瑞士Bruker公司。

    1.2 實驗步驟

    1.2.1N-(2-鹵苯基)-2-異亞硝基乙酰苯胺(3a,3b,3c)的合成

    向100 mL帶攪拌的四口燒瓶中,依次加入25 mL水,10 mL(0.12 mol)濃鹽酸, 0.09 mol鄰鹵代苯胺(10.00 g 2a或11.48 g 2b或15.48 g 2c)制得鄰鹵代苯胺鹽酸鹽備用。在另一250 mL四口燒瓶中加入100 mL水,71.60 g(0.50 mol)無水硫酸鈉,攪拌升溫至35 ℃溶解后,加入16.50 g(0.10 mol)水合氯醛,滴加入上述鄰鹵代苯胺鹽酸鹽,最后加入20.00 g(0.29 mol)鹽酸羥胺。加料畢,攪拌加熱反應(yīng)(制備3a時約回流反應(yīng)10 min;制備3b時80 ℃反應(yīng)約4 h;制備3c時80 ℃反應(yīng)約3 h ),薄層色譜(TLC)監(jiān)控。反應(yīng)畢,反應(yīng)液冷卻至0 ℃后,過濾,洗滌,干燥,化合物3a~3c。酸性濾液在下一批次投料中替代水循環(huán)套用。

    3a:15.97 g黃褐色粉末狀固體N-(2-氟苯基)-2-異亞硝基乙酰苯胺,收率97.42%,含量98.34%,熔點118~119 ℃(文獻(xiàn)[30]: 120 ℃)。1H NMR(400 MHz,DMSO),δ:7.08(m,1H,Ar—H),7.17(m,1H,Ar—H),7.29(m,1H,Ar—H),7.89(m,1H,Ar—H),8.29(s,1H,C—H),9.87(s,1H,N—H),12.01(s,1H,O—H)。13CNMR(100 MHz, CDCl3),δ:115.1,123.5,128.5,130.7,143.9,146.3,157.6,161.3。元素分析,C8H7FN2O2,實測值(計算值),%:C 52.68 (52.75);H 3.89(3.87)。

    3b:12.58 g黃色粉末狀固體N-(2-氯苯基)-2-異亞硝基乙酰苯胺,收率70.37%,含量98.44%,熔點150~151 ℃(文獻(xiàn)[33]:151 ℃)。1H NMR(DMSO,400 MHz),δ:7.12(m,1H,Ar—H),7.28(m,1H,Ar—H),7.59(m,1H,Ar—H),8.01(m,1H,Ar—H),8.26(s,1H,C—H),9.85(s,1H,N—H),11.11(s,1H,O—H)。13C NMR(100 MHz,CDCl3),δ:123.1,124.8,128.7,130.0,131.5,135.2,147.1,161.4。元素分析,C8H7ClN2O2,實測值(計算值),%:C 49.11(48.38);H 2.57(3.55)。

    3c:18.78g黃色粉末狀固體N-(2-溴苯基)-2-異亞硝基乙酰苯胺,收率85.83%,含量98.47%,熔點167~169 ℃(文獻(xiàn)[36]:170 ℃)。1H NMR(DMSO, 400 MHz),δ:7.18(m,1H,Ar—H),7.46(m,1H,Ar—H),7.90(m,1H,2*Ar—H),8.31(s,1H,C—H),9.87(s,1H,N—H),12.41(s,1H,O—H)。13C NMR(100 MHz, CDCl3),δ:116.9,125.0,127.5,132.3,135.6,146.7,161.3。元素分析,C8H7BrN2O2,實測值(計算值),%:C 39.51 (39.53);H 2.89(2.90)。

    1.2.27-鹵代靛紅(4a,4b,4c)的合成

    在250 mL四口燒瓶中,將0.05 molN-(2-鹵代苯基)-2-異亞硝基乙酰苯胺(9.11 g 3a或9.93 g 3b或12.15 g 3c)分批加入至20mL濃硫酸中,加料過程溫度控制在60~70 ℃,加料畢,升溫至80~85 ℃攪拌反應(yīng)(制備4a、4c時80 ℃;制備4b時85 ℃),TLC監(jiān)控,反應(yīng)畢,在劇烈攪拌下將反應(yīng)液倒入200 g碎冰中淬滅,攪拌1 h后,過濾、干燥得7-鹵代靛紅(4a~4c)。

    4a:8.14 g黃色固體7-氟靛紅,收率98.65%,含量98.93%,熔點194~196℃(文獻(xiàn)[31]:194 ℃)。1H NMR(400 MHz,DMSO),δ:7.04(m,1H,Ar—H),7.28(t,J=7.4,1H,Ar—H),7.79(d,J=10.5,1H,4—H),11.23(s,1H,N—H)。13C NMR(100 MHz,DMSO), δ:118.4,120.8,125.9,132.4,158.9,164.6,183.7。元素分析,C8H4FNO2,實測值(計算值),%:C 58.11 (58.19);H 2.46(2.44)。

    4b:8.46 g淡黃色固體7-氯靛紅,收率93.49%,含量98.64%,熔點186~187℃(文獻(xiàn)值[34]: 184~186 ℃)。1H NMR(DMSO, 400 MHz),δ:7.44(m,1H,Ar—H),7.80(m,2H,Ar—H), 11.26(brs,1H,N—H)。13C NMR(100 MHz, CDCl3),δ:119.0,123.4,130.6,132.8, 135.5,134.3,159.5, 184.3。元素分析,C8H4ClNO2,實測值(計算值),%:C 52.90 (52.92);H 2.23(2.22)。

    4c:9.94g黃色固體7-溴靛紅,收率88.37%,含量97.91%,熔點194~195 ℃(文獻(xiàn)值[37]192~194 ℃)。1H NMR(DMSO, 400 MHz),δ:7.02(t,J=7.5 Hz,1H, Ar—H),7.51(d,J=7.2 Hz,1H,Ar—H),7.79(q,J=8.1 Hz,1H,Ar—H),11.33(s,1H,N—H)。13C NMR(100 MHz, CDCl3),δ:119.1,122.8,124.6,126.1,137.4,143.6,160.6,182.3。元素分析,C8H4BrNO2,實測值(計算值),%:C 42.51(42.51);H 1.79(1.78)。

    1.2.37-鹵代吲哚(1a,1b,1c)的合成

    將0.024 mol 7-鹵代靛紅(3.96 g 4a或4.34 g 4b或5.40 g 4c)和2.72 g(0.072 mol)硼氫化鈉置于一干燥四口燒瓶中,冷卻至-10 ℃以下,攪拌下向其中緩慢滴加40 mL干燥的四氫呋喃和7.66 g(0.054 mol)三氟化硼乙醚,整個過程控制溫度不超過-5 ℃,TLC監(jiān)控,反應(yīng)10 h,反應(yīng)畢,向其中緩慢滴入6.60 g硫酸氫鈉和70 mL水組成的水溶液淬滅(注意防止爆沸),混合液經(jīng)乙酸乙酯萃取,無水硫酸鎂干燥,減壓蒸除溶劑,異丙醇重結(jié)晶后,得7-鹵代吲哚(1a~1c)。

    1a:2.58 g白色針狀固體7-氟吲哚,收率79.55%,含量99.51%,熔點60~62 ℃(文獻(xiàn)值[32]61~62℃)。1H NMR (400 MHz, CDCl3),δ:6.58(d,J=3.6,1H,3-H),6.90(m,1H,2-H),7.02(m,1H,Ar—H),7.23(q,J=15.8,1H,Ar—H),7.40(d,J=13.1,1H,Ar—H),8.36(br s,1H,N—H)。13C NMR(100 MHz, CDCl3),δ:102.2,108.9,116.2,121.8,124.0,128.9,130.8,149.6。元素分析,C8H6FN,實測值(計算值),%:C 71.13 (71.10);H 4.53(4.48)。

    1b:2.69 g白色針狀固體7-氯吲哚,收率73.96%,含量99.24% ,熔點57~58 ℃(文獻(xiàn)值[35]58 ℃)。1H NMR(DMSO, 400 MHz),δ:6.56(dd,J=2.7Hz,C—H),7.03(m,1H,Ar—H),7.16(m,1H,C—H),7.29(m,1H,Ar—H),7.53(m,1H,Ar—H),10.03(brs,1H,N—H)。13C NMR(100 MHz, CDCl3), δ:102.2,118.3,119.2,119.5,120.9,124.7,131.1,135.6。元素分析,C8H6ClN,實測值(計算值),%:C 63.41 (63.39);H 3.98(3.99)。

    1c:3.83 g白色針狀固體7-溴吲哚,收率70.94%,含量99.47%,熔點42~43 ℃(文獻(xiàn)值[38]41~43 ℃)。1H NMR(DMSO, 400 MHz),δ:6.56(dd,J=2.8Hz,C—H),7.01(m,1H,C—H),7.31(d,J=7.2Hz,1H,Ar—H),7.37(t,J=8.5Hz,1H,Ar—H),7.57(m,1H,Ar—H),9.93(brs,1H,N—H)。13C NMR(100 MHz, CDCl3),δ:98.8,101.9,119.4,121.0,124.1,124.9,131.1,135.7。元素分析,C8H6BrN,實測值(計算值),%:C 49.00 (49.01);H 3.05(3.08)。

    2 結(jié)果與討論

    2.1 反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間對酰胺化反應(yīng)收率的影響

    實驗發(fā)現(xiàn),按Sandmeyer異亞硝基乙酰替苯胺靛紅合成法制備7-鹵代靛紅過程,第一步乙?;磻?yīng)溫度和反應(yīng)時間對產(chǎn)品收率有較大影響。鄰鹵代苯胺、鹽酸羥鞍、水合氯醛、無水硫酸鈉等物料配比不變,TLC監(jiān)控原料至鄰鹵代苯胺反應(yīng)完全,按上述步驟分別制備3a、3b、3c,考察乙?;磻?yīng)溫度和時間對產(chǎn)品收率的影響,結(jié)果如表1所示。

    表1 反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間對乙?;磻?yīng)收率的影響

    由表1可見,乙?;磻?yīng)過程,監(jiān)控TLC至原料反應(yīng)完全,隨著溫度升高,反應(yīng)時間會縮短,但反應(yīng)時間過長和溫度過高,都可能導(dǎo)致收率下降。制備3a時,隨著反應(yīng)溫度升高,苯胺原料反應(yīng)完全時的收率基本接近,但反應(yīng)時間明顯縮短,回流反應(yīng)時僅需10 min就有較高的收率,綜合考慮選擇回流反應(yīng)10 min。但制備3b,3c時,20 ℃反應(yīng)時間需要分別達(dá)33 h,36 h時原料才反應(yīng)完全,且有灰黑色焦油狀的副產(chǎn)物出現(xiàn),導(dǎo)致收率較低;達(dá)到90 ℃和回流溫度反應(yīng)時,產(chǎn)生大量焦?fàn)钗?,收率反而明顯下降,綜合考慮,分別選擇在80 ℃反應(yīng) 4 h和3 h。

    2.2 反應(yīng)溫度對成環(huán)反應(yīng)收率的影響

    乙酰苯胺閉環(huán)合成7-鹵代靛紅時,由于中間體在硫酸中溶解放熱,加料時會放出大量熱量,加料過快,會導(dǎo)致飛溫現(xiàn)象,所以加料時加料速度要適中,保持溫度在 60~70 ℃,并且通常1 h內(nèi)加料完畢。濃硫酸具有強(qiáng)氧化性和強(qiáng)脫水性,如加料完畢后的反應(yīng)溫度過高,會導(dǎo)致中間體原料碳化而影響靛紅收率,但溫度過低則無法發(fā)生成環(huán)反應(yīng),因此成環(huán)反應(yīng)溫度對靛紅收率有較大影響。其他條件不變,改變不同反應(yīng)溫度,考察反應(yīng)溫度對成環(huán)反應(yīng)收率的影響,結(jié)果如圖2所示。

    圖2 反應(yīng)溫度對成環(huán)反應(yīng)收率的影響

    從圖2可見,制備4a、4b和4c時,當(dāng)反應(yīng)溫度分別為80 ℃、85 ℃和80 ℃時閉環(huán)反應(yīng)收率最高,而當(dāng)反應(yīng)溫度繼續(xù)升高,收率反而下降,為此最佳成環(huán)反應(yīng)溫度分別為80 ℃、85 ℃和80 ℃。

    2.3 還原劑種類對吲哚收率的影響

    由于三氟化硼乙醚容易水解,所以由靛紅還原制備吲哚步驟中必須采用無水操作,所使用的四氫呋喃必須嚴(yán)格除水,現(xiàn)蒸現(xiàn)用。滴加三氟化硼乙醚后,反應(yīng)液會有黏稠的糊狀物產(chǎn)生,所以需要密封體系強(qiáng)烈攪拌,使用磁力攪拌可能會導(dǎo)致攪拌失效,收率下降。還原步驟中,先有硼氫化鈉與三氟化硼乙醚反應(yīng)產(chǎn)生乙硼烷,真正起還原作用的是乙硼烷。乙硼烷也可選用市售的乙硼烷四氫呋喃溶液。反應(yīng)物配比等反應(yīng)條件不變,對比兩種硼烷對還原反應(yīng)收率的影響,結(jié)果見表2所示。

    由表2可知,直接使用制備好的乙硼烷/四氫呋喃和硼氫化鈉/三氟化硼乙醚還原體系,收率基本相當(dāng),雖然使用市售的制備好的乙硼烷可減少一些操作步驟,但是乙硼烷易揮發(fā),有劇毒,易燃,對環(huán)境和人員都有較大的危險性,不適合工業(yè)化應(yīng)用,所以為了安全環(huán)保,使用硼氫化鈉/三氟化硼乙醚還原體系。

    表2 還原劑種類對吲哚收率的影響

    2.4 三氟化硼乙醚用量對還原反應(yīng)收率的影響

    以干燥的四氫呋喃為溶劑,n(硼氫化鈉)∶n(1a~1c)=3∶1,反應(yīng)10 h,考察三氟化硼乙醚用量對還原反應(yīng)收率的影響,結(jié)果如圖3所示。

    圖3 三氟化硼乙醚用量對還原反應(yīng)收率的影響

    由圖3可知,3個還原反應(yīng)的收率都隨n(三氟化硼乙醚) ∶n(1a~1c)增大而增加,當(dāng)n(三氟化硼乙醚)∶n(1a~1c)=2.25∶1時收率較高,再增大三氟化硼乙醚用量,收率增加不明顯。綜合考慮,選擇n(三氟化硼乙醚)∶n(1a~1c)=2.25∶1較佳。

    2.5 硼氫化鈉用量對還原反應(yīng)收率的影響

    以干燥的四氫呋喃為溶劑,n(三氟化硼乙醚)∶n(1a~1c)=2.25∶1,反應(yīng)10h,考察硼氫化鈉用量對還原反應(yīng)收率的影響,結(jié)果如圖4所示。

    圖4 硼氫化鈉用量對還原反應(yīng)收率的影響

    由圖4可知,3個還原反應(yīng)的收率都隨n(硼氫化鈉)∶n(1a~1c)增大而增加,當(dāng)n(三氟化硼乙醚)∶n(1a~1c)=3.0∶1時收率較高,再增大硼氫化鈉用量,收率變化不大。另外由于硼氫化鈉遇水易燃,過多地使用硼氫化鈉會給后處理增加麻煩。綜合考慮,選擇n(硼氫化鈉)∶n(1a~1c)=3.0∶1為宜。

    3 結(jié) 論

    以鄰鹵代苯胺和水合氯醛、鹽酸羥胺為原料,通過Sandmeyer異亞硝基乙酰替苯胺合成法制備得7-鹵代靛紅,再經(jīng)硼氫化鈉/三氟化硼乙醚體系還原制備得7-鹵代吲哚。實驗考察了酰胺化反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間、成環(huán)反應(yīng)溫度、還原體系及還原劑用量對反應(yīng)收率的影響,結(jié)果表明,制備7-氟吲哚1a, 7-氯吲哚1b,7-溴吲哚1c時,較佳的酰胺化反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間分別為回流10 min、80 ℃ 4 h和80 ℃ 3 h,較佳的成環(huán)反應(yīng)溫度分別為80、85和80 ℃,較優(yōu)的還原體系為硼氫化鈉/三氟化硼乙醚體系,較優(yōu)的還原劑用量為n(硼氫化鈉)∶n(三氟化硼乙醚)∶n(鹵代靛紅)=3.0∶2.25∶1。由7-鹵代靛紅還原制備7-鹵代吲哚的工藝,與現(xiàn)有7-鹵代吲哚合成工藝相比,具有原料成本低,反應(yīng)條件溫和,安全高效,操作簡便等優(yōu)點,適合批量制備7-鹵代吲哚。

    參 考 文 獻(xiàn)

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