羥氯喹聯(lián)合激素治療妊娠合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡對母嬰結(jié)局及血清IFN-γ、IL-10影響

王文靜 趙東寶

海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院(上海，200082)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡屬臨床常見自身免疫性疾病，與妊娠互為不利因素，甚至能造成早產(chǎn)、流產(chǎn)、胎兒窘迫、胎兒生長受限等多種并發(fā)癥，嚴重威脅妊娠婦女和胎兒生命安全[1]。目前臨床治療妊娠合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡多以糖皮質(zhì)激素、免疫抑制藥、非甾體抗炎藥等藥物為主，但易產(chǎn)生不良反應(yīng)，治療效果不甚理想[2]。羥氯喹作為4-氨基喹諾酮類抗風(fēng)濕藥物，近年來已逐漸應(yīng)用到系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療，能明顯穩(wěn)定患者病情并減少激素用量，對孕期女性具有較高安全性，可改善母嬰結(jié)局[3]?；诖?，本研究觀察了羥氯喹聯(lián)合激素治療妊娠合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡對母嬰結(jié)局及血清γ-干擾素(IFN-γ)、白細胞介素-10(IL-10)的影響。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選擇本院2016年2月—2017年10月就診的妊娠合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者為研究對象。均為妊娠婦女，符合系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)診斷標準[4]；排除合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心、肺、腎等重要器官系統(tǒng)損害者；近6個月內(nèi)服用免疫抑制劑者；意識障礙或精神疾病者；既往具有腫瘤病史者；腎功能異?；蜓獕寒惓Ｕ撸粚Ρ狙芯克盟幬镞^敏或過敏體質(zhì)者?；颊吆炇鹬橥鈺?jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 分組及治療

應(yīng)用隨機數(shù)字表法將納入研究患者隨機分成兩組。對照組給予激素治療，口服醋酸波尼松片(廣東華南藥業(yè)集團有限公司，每片5 mg)，每天5～15 mg，若治療期間出現(xiàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡病情活動或有關(guān)并發(fā)癥時，酌情增加激素服用劑量；在分娩前后加服醋酸氫化可的松片(上海上藥信誼藥廠有限公司，每片20 mg)，每天100～200 mg，持續(xù)服用3 d，幫助產(chǎn)婦應(yīng)對分娩刺激。觀察組給予羥氯喹聯(lián)合激素治療，其中激素治療方法同對照組，口服硫酸羥氯喹片(上海上藥中西制藥有限公司，每片100 mg)，每次200 mg，每天2次。

1.3 觀察指標

①記錄患者妊娠期間系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動指數(shù)(SLEDAI)評分，判斷患者病情活動度，評分≥15分為重度活動、10～14分為中度活動、5～9分為輕度活動、0～4分為疾病穩(wěn)定。②統(tǒng)計母嬰結(jié)局，妊娠結(jié)局有終止妊娠、早產(chǎn)和足月妊娠，胎兒結(jié)局為新生兒窒息、低體重兒、新生兒出生體重和出生后5 min的Apgar評分。③抽取妊娠初期和分娩前清晨空腹靜脈血5 ml，離心得血清樣本-20℃冰箱保存，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測血清IFN-γ、IL-10水平。④統(tǒng)計治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括胃腸道不適、皮膚瘙癢、脫發(fā)、失眠、呼吸道感染等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件對資料進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料行χ2檢驗，計量資料行t檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般情況

共納入92例。對照組46例，年齡29.7±4.4歲(21～39歲)，系統(tǒng)性紅斑狼瘡病程5.4±0.7年(0.5～13年)，孕次(2.8±0.5)次；初產(chǎn)婦25例，經(jīng)產(chǎn)婦21例。觀察組46例，年齡29.2±4.2歲(20～39歲)，系統(tǒng)性紅斑狼瘡病程5.4±0.8年(0.5～14年)，孕次(2.8±0.5)次；初產(chǎn)婦27例，經(jīng)產(chǎn)婦19例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。

2.2 SLEDAI評分

SLEDAI評分妊娠初期兩組比較無差異(P>0.05)；妊娠中期、妊娠末期兩組均較妊娠初期降低，且觀察組均低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組不同妊娠期SLEDAI評分比較(分，

2.3 母嬰結(jié)局

足月妊娠率觀察組高于對照組(P<0.05)；終止妊娠率、早產(chǎn)率，以及新生兒窒息率、低體重兒率、新生兒出生體重和出生后5 min的Apgar評分兩組比較無差異(均P>0.05)。見表2。

表2 兩組妊娠及新生兒結(jié)局比較

2.4 血清IFN-γ、IL-10水平

血清IFN-γ、IL-10水平妊娠初期兩組比較無差異(P>0.05)，分娩前兩組均較妊娠初期下降，且觀察組血清水平均低于對照組(增P<0.05)。見表3。

表3 兩組不同時期血清指標比較

2.5 不良反應(yīng)

觀察組治療期間出現(xiàn)胃腸道不適2例、皮膚瘙癢1例、脫發(fā)1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.7%(4/46)；對照組治療期間出現(xiàn)胃腸道不適4例、皮膚瘙癢1例、失眠1例、呼吸道感染1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為15.2%(7/46)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較未見差異(χ2=0.929，P=0.335)，癥狀較輕微，經(jīng)對癥處理后均恢復(fù)正常。

3 討論

系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病多與環(huán)境因素、遺傳因素、雌激素等有關(guān)，而妊娠期女性體內(nèi)孕激素、雌激素含量的升高，能降低巨噬細胞功能，增強體液免疫反應(yīng)，抑制免疫復(fù)合物的清除，進而增加系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動的風(fēng)險性[5]。另外，系統(tǒng)性紅斑狼瘡能累及腎臟、心臟等多系統(tǒng)臟器，且母體疾病活動時免疫復(fù)合物和血管炎等可攻擊胎盤，引發(fā)多種不良妊娠結(jié)局[6]。糖皮質(zhì)激素作為臨床治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的首選藥物，其中波尼松服用時需每天≤15 mg，對胎兒較為安全，可通過聯(lián)合用藥的方式來減小患者孕期糖皮質(zhì)激素的用量，從而改善母嬰結(jié)局[7]。羥氯喹可干擾溶酶體的酸化，提高細胞漿內(nèi)pH，結(jié)合和穩(wěn)定自身抗體DNA，還能抑制血小板聚集和粘附，降低巨噬細胞和單核細胞介導(dǎo)的細胞因子形成[8]。服用羥氯喹能使系統(tǒng)性紅斑狼瘡病情穩(wěn)定，減少疾病復(fù)發(fā)，且對孕婦和胎兒無毒副作用，與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用，以降低波尼松用量[9]。

沈小霞等[10]研究認為，對于系統(tǒng)性紅斑狼瘡皮疹患者給予糖皮質(zhì)激素聯(lián)合羥氯喹治療，能明顯改善患者SLEDAI評分，緩解臨床癥狀，療效滿意。本研究觀察組妊娠中期、末期SLEDAI評分均低于對照組，說明通過羥氯喹聯(lián)合激素治療，可降低妊娠合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的SLEDAI評分，有效控制疾病進展；足月妊娠率高于對照組，證實聯(lián)合羥氯喹治療母嬰結(jié)局方面優(yōu)于單純潑尼松治療。這與周麗等[11]報道相一致，即在潑尼松治療基礎(chǔ)上加用硫酸羥氯喹，可提高系統(tǒng)性紅斑狼瘡妊娠患者妊娠成功率，減少疾病復(fù)發(fā)。

戴莉萍等[12]研究表明，狼瘡合并妊娠患者各產(chǎn)程血清IFN-γ、IL-10、白細胞介素-8等多種細胞因子含量高于健康對照組，且與狼瘡病情活動度呈正相關(guān)。IFN-γ屬Th1型細胞因子，能發(fā)揮較強激活作用，促使IgG亞型的自身抗體，引起補體消耗，產(chǎn)生免疫復(fù)合物并沉積于各臟器，還能使補體激活造成臟器受累，參與疾病進展[13]。IL-10水平升高能造成患者體內(nèi)抗體合成量增加，促進系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者免疫球蛋白的分泌，加重疾病活動程度[14]。劉亞新等[15]報道認為，小劑量阿司匹林、潑尼松聯(lián)合羥氯喹治療妊娠合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡，可能通過調(diào)節(jié)Th1型和Th2型細胞因子水平而改善妊娠結(jié)局。本研究中結(jié)果顯示，治療后兩組分娩前血清IFN-γ、IL-10水平均較妊娠初期下降，且觀察組更低，表明兩種治療方式均能明顯降低患者血清IFN-γ、IL-10水平，加用羥氯喹組的降低效果更顯著。聯(lián)合用藥組治療后并未增加不良反應(yīng)發(fā)生率，說明給予氯喹聯(lián)合潑尼松治療，未增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險[16]。

綜上所述，羥氯喹聯(lián)合激素治療妊娠合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡，能降低血清IFN-γ、IL-10水平，明顯改善患者母嬰結(jié)局，具有較高安全性。但本研究受到樣本量較少局限性影響，對羥氯喹和激素的聯(lián)合作用機制仍需進一步深入探究。