子宮內(nèi)膜異位癥腹腔鏡手術(shù)后醋酸亮丙瑞林聯(lián)合坤泰膠囊對子宮內(nèi)膜受容性的影響

許寶珍 薛 蕓

江蘇省南京市溧水區(qū)人民醫(yī)院(211200)

子宮內(nèi)膜異位癥(EMs)屬雌激素依賴性疾病，具有類似惡性腫瘤的浸潤、侵襲和轉(zhuǎn)移能力，易出現(xiàn)周期性復(fù)發(fā)[1]。由于盆腔微結(jié)構(gòu)改變、免疫功能及卵巢功能異常，40%～50%的EMs患者還可出現(xiàn)不孕癥[2]。腹腔鏡手術(shù)是臨床治療中、重度EMs的主要手段，但術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，故術(shù)后常配合促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)以降低復(fù)發(fā)率，但可出現(xiàn)一系列低雌激素癥狀。反向添加療法期望在保留術(shù)后GnRH-a治療效果的同時(shí)削弱或消除其不良反應(yīng)，但目前尚無標(biāo)準(zhǔn)化添加療法，且無法針對性改善患者的子宮內(nèi)膜受容性，這也是部分EMs術(shù)后使用GnRH-a聯(lián)合反向添加療法仍療效不佳，不孕患者整體妊娠率低的主要原因[3]。坤泰膠囊是一種中成藥制劑，有安神除煩及滋陰清熱等功效，近年來有研究發(fā)現(xiàn)其用于EMs的治療可減少GnRH-a副作用，但較少涉及術(shù)后用藥對子宮內(nèi)膜受容性的觀察[4]。本研究對EMs患者在腹腔鏡手術(shù)后采用GnRH-a藥物醋酸亮丙瑞林聯(lián)合坤泰膠囊治療，觀察子宮內(nèi)膜受容性相關(guān)指標(biāo)變化。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年1月—2017年1月本院接受腹腔鏡手術(shù)治療的EMs患者作為研究對象。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[2]。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合EMs的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)術(shù)后病理組織學(xué)檢查確診；②年齡20～35歲；③美國生育學(xué)會(huì)修訂的EMs分期標(biāo)準(zhǔn)(r-AFS)為Ⅲ、Ⅳ期；④具有手術(shù)指征，均采用腹腔鏡保守性手術(shù)治療；⑤術(shù)前3個(gè)月內(nèi)未使用任何激素類藥物或激素類營養(yǎng)品；⑥能夠堅(jiān)持用藥并配合隨訪評估。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心、肝、腦、肺、腎等重要器官功能障礙及內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者；②合并惡性腫瘤、子宮平滑肌瘤、子宮腺肌癥、結(jié)締組織疾病等；③不耐受激素者；④既往卵巢手術(shù)史者；⑤近期服用對骨密度有影響藥物者；⑥合并精神系統(tǒng)疾病、認(rèn)知功能障礙者；⑦合并不孕患者排除男方精液異常及性功能障礙者；⑧處于妊娠期或哺乳期女性?；颊咧榍液炇鹬橥鈺芯揩@得醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.3 治療方法

患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對照組。兩組均在月經(jīng)干凈后3～5d實(shí)施腹腔鏡手術(shù)治療，手術(shù)均由同一組醫(yī)師完成。氣管插管全麻后，按“三孔法”施術(shù)，建立14mmHg CO2氣腹，鏡下探查盆腹腔情況。盆腔異位病灶實(shí)施鏡下切除術(shù)，盆腔粘連者實(shí)施粘連分結(jié)束，形成囊腫者實(shí)施囊腫剝離術(shù)并予以電凝止血，美藍(lán)通液顯示輸卵管傘端閉鎖或遠(yuǎn)端阻塞者實(shí)施輸卵管修復(fù)整形造口術(shù)。術(shù)后經(jīng)子宮、卵巢及輸卵管部位涂抹透明質(zhì)酸鈉以預(yù)防盆腔粘連。①觀察組：術(shù)后首次月經(jīng)來潮第1d，給予注射用醋酸亮丙瑞林微球(天津武田藥品有限公司)經(jīng)臍周皮下注射，3.75mg/次，每4周注射1次，共3次。同時(shí)口服坤泰膠囊(貴陽新天藥業(yè)股份有限公司，0.5g/粒)，2.0g/次，3次/d，連續(xù)服用3個(gè)月。②對照組：術(shù)后首次月經(jīng)來潮第1d，給予注射用醋酸亮丙瑞林微球皮下注射，用法及用量同觀察組。

1.4 觀察指標(biāo)

①治療前后，取晨空腹外周靜脈血離心取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子 -α(TNF-α)、基質(zhì)金屬蛋白酶 -9(MMP-9)、可溶性細(xì)胞間黏附因子 -1(sICAM-1)，采用放射免疫法測定高遷移率族蛋白1(HMGB1)。②治療前后，于月經(jīng)周期第20～24d或排卵后第6～8d陰道彩色多普勒超聲，測定雙層子宮內(nèi)膜厚度、子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)(PI)與阻力指數(shù)(RI)。③治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括潮熱盜汗、乏力、情緒波動(dòng)、睡眠障礙、陰道干澀等。④術(shù)后采用子宮內(nèi)膜異位癥生育指數(shù)(EFI)評分系統(tǒng)評分，總分0～10分。統(tǒng)計(jì)術(shù)后促排卵情況。停藥后隨訪1年，統(tǒng)計(jì)復(fù)發(fā)率；分別于停藥后6個(gè)月、12個(gè)月統(tǒng)計(jì)并發(fā)不孕癥患者的妊娠情況。隨訪方式為定期門診結(jié)合電話隨訪等。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn)[2]

療程結(jié)束后評價(jià)臨床療效：①完全緩解，臨床癥狀及體征完全消失，超聲提示異位病灶消失，盆腔觸痛結(jié)節(jié)和觸痛感消失；②部分緩解，臨床癥狀明顯減輕，超聲提示異位病灶縮小≥1/3，婦科檢查提示盆腔觸痛感減輕；③未緩解，臨床癥狀及體征無改善；④復(fù)發(fā)，完全緩解患者再發(fā)疼痛至術(shù)前水平，或出現(xiàn)新的異位病灶，或術(shù)后除外惡性腫瘤情況下血清CA125水平降而復(fù)升且>35 U/mL。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

兩組對象年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、病程、EMs分期(r-AFS)、合并不孕率及EMs的臨床分型比較無差異(P>0.05)。見表1。

2.2 兩組近期療效及1年復(fù)發(fā)率比較

兩組近期總有效率比較無差異(P>0.05)，1年復(fù)發(fā)率觀察組低于對照組(P<0.05)。見表2。

表1 兩組一般資料比較

表2 兩組近期療效及1年復(fù)發(fā)率比較例(%)〗

2.3 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較

治療前，兩組血清VEGF、IL-6、TNF-α、MMP-9、sICAM-1和HMGB1水平比較無差異(P>0.05)；治療后兩組均顯著降低，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表3。

2.4 兩組治療前后子宮內(nèi)膜厚度及子宮動(dòng)脈血流參數(shù)比較

治療前，兩組子宮內(nèi)膜厚度及子宮動(dòng)脈血流參數(shù)比較未見差異(P>0.05)；治療后兩組子宮內(nèi)膜厚度均顯著提高、且觀察組高于對照組，兩組RI和PI均顯著降低、且觀察組低于對照組(均P<0.05)。見表4。

2.5 兩組不良反應(yīng)比較

與對照組相比，觀察組的潮熱盜汗、乏力、情緒波動(dòng)、睡眠障礙、陰道干澀發(fā)生率顯著降低(P<0.05)；骨痛發(fā)生率兩組無差異(P>0.05)。見表5。

表3 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較

*與治療前比較#與對照組治療后比較P<0.05

表4 兩組治療前后子宮情況比較

*與治療前比較#與對照組治療后比較P<0.05

表5 兩組不良反應(yīng)比較[例(%)]

2.6 兩組不孕患者的妊娠情況比較

兩組合并不孕患者，術(shù)后EFI評分未見差異(χ2=0.066，P=0.968)，觀察組術(shù)后接受促排卵治療者與對照組未見差異(χ2=0.994，P=0.319)。兩組中，EFI評分越高則術(shù)后妊娠率越高，術(shù)后接受促排卵治療者的妊娠率亦高于未接受促排卵治療(P<0.05)。隨訪6、12個(gè)月時(shí)，觀察組的累計(jì)妊娠率高于對照組(χ2=4.854、4.850，P=0.028、0.028)。見表6。

表6 兩組不孕患者的妊娠情況及相關(guān)指標(biāo)比較[例(%)]

3 討論

EMs因具有較強(qiáng)的轉(zhuǎn)移、種植能力，采取腹腔鏡保留生育功能手術(shù)治療后在體內(nèi)雌激素作用下極易復(fù)發(fā)，故多主張術(shù)后配合藥物持續(xù)治療，以降低降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。GnRH-a是當(dāng)前臨床應(yīng)用最多的EMs術(shù)后輔助用藥，其中，醋酸亮丙瑞林屬于GnRh的9肽類物質(zhì)，可產(chǎn)生抑制垂體作用而降低E2水平，形成低雌激素狀態(tài)，從而促進(jìn)子宮內(nèi)膜的吸收、萎縮，產(chǎn)生“藥物性切除”[5]。同時(shí)還可抑制在位內(nèi)膜細(xì)胞的增殖、分化，促進(jìn)其凋亡，并可抑制VEGF而抑制血管新生，進(jìn)一步抑制微小或隱匿病灶或內(nèi)膜細(xì)胞的發(fā)展，進(jìn)而降低術(shù)后復(fù)發(fā)率[6]。但長期使用GnRH-a產(chǎn)生的低雌激素狀態(tài)可誘發(fā)圍絕經(jīng)期癥狀甚至骨丟失，增加遠(yuǎn)期骨折風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，部分患者甚至因不耐受副作用而中斷治療。雖可采取反向添加療法緩解低雌激素癥狀，但停藥后復(fù)發(fā)率及不孕患者的妊娠率并未獲得明顯改善，且迄今為止國內(nèi)及國際上對反向添加療法的藥物類型、啟動(dòng)時(shí)機(jī)及用量等均無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[7]。

坤泰膠囊是由熟地黃、白芍、黃芩、黃連、阿膠、茯苓6味藥材制成的純中藥制劑，有活血化瘀、安神除煩及滋陰降火等功效，且有研究顯示其可改善各種圍絕經(jīng)期癥狀及卵巢功能，較激素替代療法而言不良反應(yīng)發(fā)生率更低[8]。謝亞翡等[9]研究顯示，坤泰膠囊輔助GnRH-a治療EMs能夠調(diào)節(jié)性激素水平并改善免疫功能，改善臨床預(yù)后。有研究表明，活血化瘀類中藥輔助治療EMs能夠抑制異位內(nèi)膜增生、軟化粘連，并可抑制異位內(nèi)膜VEGF的表達(dá)而達(dá)到消除EMs病灶的作用[10]。本研究結(jié)果顯示，觀察組術(shù)后醋酸亮丙瑞林配合坤泰膠囊治療，雖近期總有效率與對照組比較未見明顯差異，但1年復(fù)發(fā)率顯著降低?？紤]為兩藥的作用機(jī)制不同，坤泰膠囊能夠從多方面、多靶點(diǎn)發(fā)揮作用，從根本上控制病情降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)研究還顯示，加用坤泰膠囊觀察組因GnRH-a所致潮熱盜汗、乏力、情緒波動(dòng)、睡眠障礙及陰道干澀等癥狀明顯，但對骨痛的影響較小，可能與本研究GnRH-a使用療程僅為3個(gè)月，總體發(fā)生率較低等因素有關(guān)。

新近研究表明，EMs的發(fā)生、發(fā)展及復(fù)發(fā)均與炎癥反應(yīng)、機(jī)體免疫失衡、血管內(nèi)皮損傷有關(guān)[1]。VEGF能夠促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管新生，而脫落的子宮內(nèi)膜細(xì)胞在子宮內(nèi)膜、腹膜上的種植有賴于血液供應(yīng)和維持，故VEGF高表達(dá)是EMs發(fā)生、進(jìn)展及復(fù)發(fā)的重要因素[11]。IL-6是炎癥反應(yīng)及炎癥損傷的重要介質(zhì)，其可增強(qiáng)單核-巨噬細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的吞噬功能，增強(qiáng)機(jī)體炎癥反應(yīng)，還可加速子宮內(nèi)膜細(xì)胞的生長；TNF-α是炎癥反應(yīng)時(shí)最早出現(xiàn)的炎癥細(xì)胞因子，具有卵巢內(nèi)分泌調(diào)節(jié)作用，并可促進(jìn)胚胎著床以及卵泡早期發(fā)育，但其過度表達(dá)可介導(dǎo)炎癥級聯(lián)反應(yīng)并誘發(fā)盆腔粘連；MMP-9能夠誘導(dǎo)纖維黏連蛋白、Ⅳ型膠原、細(xì)胞外層黏連蛋白等的降解，便于子宮內(nèi)膜細(xì)胞侵襲、種植，在EMs的發(fā)生及發(fā)展過程中具有重要作用；sICAM-1可阻斷淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原，抑制免疫細(xì)胞對盆腔子宮內(nèi)膜細(xì)胞的清除作用[12-13]。HMGB1在EMs的發(fā)生過程中起著黏附、侵襲促進(jìn)作用[14]。本研究中，兩組治療前血清VEGF、IL-6、TNF-α、MMP-9、sICAM-1和HMGB1水平均處于高表達(dá)狀態(tài)，治療后均明顯降低，且觀察組各項(xiàng)指標(biāo)改善優(yōu)于對照組，與蘇燕燕等[15]報(bào)道基本相符。證實(shí)EMs患者腹腔鏡術(shù)后應(yīng)用坤泰膠囊輔助GnRH-a治療，能夠通過抑制炎癥反應(yīng)及血管新生而抑制了EMs進(jìn)展及復(fù)發(fā)。

不孕癥是EMs常見并發(fā)癥，本組并發(fā)不孕癥患者占39.2%。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜容受性降低是EMs患者不孕的主要原因，目前已有的激素難以有效改善患者子宮內(nèi)膜容受性[16]。本研究中，兩組患者治療后子宮內(nèi)膜厚度均有所增加，子宮動(dòng)脈PI及RI均有所降低。考慮與腹腔鏡術(shù)后不規(guī)則增生組織及異位病灶被有效清除，加之應(yīng)用GnRH-a進(jìn)一步抑制微小或參與病灶，利于改善子宮內(nèi)膜容受性，這與覃桂榮等[17]報(bào)道的子宮內(nèi)膜微創(chuàng)術(shù)可明顯改善子宮內(nèi)膜容受性觀點(diǎn)相符。觀察組治療后子宮內(nèi)膜厚度顯著高于對照組，子宮動(dòng)脈PI及RI顯著低于對照組，提示聯(lián)合應(yīng)用坤泰膠囊對子宮內(nèi)膜容受性的改善效果更佳，這與湯偉偉等[18]報(bào)道的EMs術(shù)后應(yīng)用補(bǔ)腎活血中藥輔助治療可改善子宮內(nèi)膜容受性相符。黃春麗等[19]研究顯示，坤泰膠囊具有一定的子宮營養(yǎng)作用，能夠增加去勢大鼠的子宮內(nèi)膜面積和厚度，改善子宮形態(tài)及功能；鐘瑞華等[20]研究亦顯示，坤泰膠囊能夠促進(jìn)實(shí)驗(yàn)性EMs大鼠的異位內(nèi)膜細(xì)胞凋亡，并可提高其受孕率，改善妊娠結(jié)局。本研究在排除男性精液異常及性功能障礙的情況下，隨訪分析了兩組不孕患者的妊娠情況。觀察組隨訪6、12個(gè)月時(shí)合并不孕患者的累計(jì)妊娠率均高于對照組。黃卓敏等[21]研究顯示，EMs合并不孕患者的妊娠率與疾病分型、是否使用促排卵治療等有關(guān)，與是否使用GnRH-α、r-AFS分期無關(guān)，且發(fā)現(xiàn)盆腹膜型EMs術(shù)后獲得妊娠率最高，而EFI評分對術(shù)后妊娠具有預(yù)測價(jià)值。本研究結(jié)果亦顯示，EFI評分低、未接受促排卵治療等可能影響術(shù)后妊娠，但組間年齡、r-AFS分期、EMs臨床分型、EFI評分分布、促排卵治療等情況差異不大，且兩組術(shù)后均應(yīng)用醋酸亮丙瑞林微球治療。提示EMs患者腹腔鏡術(shù)后使用GnRh-a治療同時(shí)輔以坤泰膠囊有助于提高不孕癥患者的妊娠率。

綜上所述，EMs患者腹腔鏡術(shù)后應(yīng)用醋酸亮丙瑞林聯(lián)合坤泰膠囊能夠緩解醋酸亮丙瑞林所致圍絕經(jīng)期癥狀，并可降低復(fù)發(fā)率，改善患者的子宮內(nèi)膜容受性，提高合并不孕癥患者的妊娠率，其機(jī)制可能與抗炎癥反應(yīng)、改善血管內(nèi)皮功能等有關(guān)。