妊娠早期單純甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體陽(yáng)性對(duì)妊娠晚期甲狀腺功能及不良妊娠結(jié)局影響的meta分析

岳欣欣 付 洋

1.遼寧何氏醫(yī)學(xué)院(沈陽(yáng)，110163)；2.北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院

妊娠合并甲狀腺疾病是常見的內(nèi)分泌疾病，將會(huì)導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局，如流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎等的發(fā)生[1]。甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb)是由于甲狀腺自身免疫功能紊亂而產(chǎn)生的抗體，它參與甲狀腺組織的自身破壞過(guò)程，可引起甲狀腺功能的異常，對(duì)妊娠結(jié)局及后代產(chǎn)生不良影響[2]。目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)于單純TPOAb陽(yáng)性對(duì)妊娠晚期甲狀腺功能及妊娠結(jié)局影響的報(bào)道較少，本研究通過(guò)meta分析，探討單純TPOAb陽(yáng)性對(duì)妊娠晚期甲狀腺功能及妊娠不良結(jié)局的影響。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、Embase、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)、維普中文科技期刊、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)知網(wǎng)。中文檢索詞為“甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體”和“妊娠、孕婦、不良妊娠結(jié)局、異常妊娠結(jié)局、早產(chǎn)、自然流產(chǎn)、胎盤早剝、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、胎膜早破、胎兒窘迫、妊娠高血壓、妊娠糖尿病或低出生體重兒”和“甲狀腺功能減低、亞臨床甲減”。英文檢索詞為“thyroid peroxidase autoantibody”and “pregnant outcomes or pregnancy or pregnant woman or adverse birth outcome or placenta praevia or abruptio placentae or intrauterine growth retardation or fetal distress or gestational hypertension or gestational diabetes or low birth weight or premature rupture of memberane”and “hypothyroidism or Subclinical hypothyroidism”。檢索時(shí)間為2000年1月-2018年5月。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

單純TPOAb陽(yáng)性但甲狀腺功能正常者妊娠晚期甲功異常及不良妊娠結(jié)局的病例對(duì)照研究，文種包括中文、英文。同一臨床試驗(yàn)發(fā)表的多篇文獻(xiàn)作同一項(xiàng)處理。排除綜述、病例報(bào)告、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、檢索文獻(xiàn)中無(wú)本研究所需數(shù)據(jù)的資料。

1.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)與資料提取

1.3.1文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)使用NOS評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)隊(duì)列研究進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.3.2資料提取兩位獨(dú)立研究者閱讀納入文獻(xiàn)全文后進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，提取內(nèi)容包括作者、出版時(shí)間、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、樣本量、患者基本信息、隨訪時(shí)間，失訪人數(shù)等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Review Manager 5.1軟件進(jìn)行meta分析。各納入研究結(jié)果間異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，若異質(zhì)性檢驗(yàn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析；當(dāng)異質(zhì)性檢驗(yàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(I2>50%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。不能進(jìn)行定量分析時(shí)選擇定性分析方法，進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)納入結(jié)果

檢索出中英文文獻(xiàn)956篇，經(jīng)過(guò)篩選，最終納入18篇文獻(xiàn)，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入研究文獻(xiàn)的基本特征

納入18項(xiàng)研究，中文文獻(xiàn)10篇，英文文獻(xiàn)8篇，見表1。

2.3 納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

18篇研究均描述了研究對(duì)象的選擇、組間的可比性，詳細(xì)的結(jié)局情況。但有些研究未描述盲法及失訪的情況，18篇研究的NOS評(píng)分均>6分。由兩名研究者根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立閱讀、篩選文獻(xiàn)，剔除樣本量小、質(zhì)量差、重復(fù)報(bào)道、無(wú)原始數(shù)據(jù)等文獻(xiàn)。

2.4 meta分析

2.4.1妊娠早期單純TPOAb陽(yáng)性對(duì)早產(chǎn)的影響13個(gè)研究報(bào)道了妊娠早期單純TPOAb陽(yáng)性(甲功正常)對(duì)早產(chǎn)的影響[3-4,6-8,10-11,13-14,16-19]，各組間存在異質(zhì)性(I2=57%)，采取隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示妊娠早期單純TPOAb陽(yáng)性與早產(chǎn)不具有相關(guān)性(OR=0.99，95%CI 0.65～1.52)。見圖2。

2.4.2妊娠早期單純TPOAb陽(yáng)性對(duì)流產(chǎn)的影響9個(gè)研究報(bào)道了妊娠早期單純TPOAb陽(yáng)性對(duì)流產(chǎn)的影響[3-4,8,11,15-17,19-20]，各組間不存在異質(zhì)性(I2=25%)，采取固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示妊娠早期單純TPOAb陽(yáng)性與流產(chǎn)具有相關(guān)性，可增加流產(chǎn)的發(fā)生率(OR=3.35，95%CI 2.51～4.47)。見圖3。

表1 納入研究文獻(xiàn)的基本情況

T：TPOAb(+)，甲功正常；C：TPOAb(-)，甲功正常

圖2 妊娠早期單純TPOAb陽(yáng)性對(duì)早產(chǎn)的影響

圖3 妊娠早期單純TPOAb陽(yáng)性對(duì)流產(chǎn)的影響

2.4.3妊娠早期單純TPOAb陽(yáng)性對(duì)胎兒低出生體重的影響4個(gè)研究報(bào)道了妊娠早期單純TPOAb陽(yáng)性對(duì)胎兒低出生體重的影響[3,6,14,18]，各組間不存在異質(zhì)性(I2=0%)，采取固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示妊娠早期單純TPOAb陽(yáng)性與胎兒低出生體重不具有相關(guān)性(OR=1.26，95%CI 0.78～2.05)。見圖4。

2.4.4妊娠早期單純TPOAb陽(yáng)性對(duì)胎膜早破的影響6個(gè)研究報(bào)道了妊娠早期單純TPOAb陽(yáng)性對(duì)胎膜早破的影響[6,10,12-14,16]，各組間存在異質(zhì)性(I2=65%)，采取隨機(jī)效應(yīng)模型meta分析結(jié)果顯示，妊娠早期單純TPOAb陽(yáng)性與胎膜早破不具有相關(guān)性(OR=1.09，95%CI 0.83～1.46)。見圖5。

2.4.5妊娠早期單純TPOAb陽(yáng)性對(duì)宮內(nèi)胎兒發(fā)育遲緩的影響5個(gè)研究報(bào)道了妊娠早期單純TPOAb陽(yáng)性對(duì)宮內(nèi)胎兒發(fā)育遲緩的影響[5,7-8,14,16]，各組間存在異質(zhì)性(I2=53%)，采取隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示妊娠早期單純TPOAb陽(yáng)性與宮內(nèi)胎兒發(fā)育遲緩具有相關(guān)性，可增加宮內(nèi)胎兒發(fā)育遲緩的發(fā)生率(OR=1.64，95%CI 1.19～2.27)。見圖6。

圖4 妊娠早期單純TPOAb陽(yáng)性對(duì)胎兒低出生體重的影響

圖5 妊娠早期單純TPOAb陽(yáng)性對(duì)胎膜早破的影響

圖6 妊娠早期單純TPOAb陽(yáng)性對(duì)宮內(nèi)胎兒發(fā)育遲緩的影響

2.4.6妊娠早期單純TPOAb陽(yáng)性對(duì)胎盤早剝的影響4個(gè)研究報(bào)道了妊娠早期單純TPOAb陽(yáng)性對(duì)胎盤早剝的影響[6,12,14,19]，各組間不存在異質(zhì)性(I2=0%)，采取固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示妊娠早期單純TPOAb陽(yáng)性與胎盤早剝不具有相關(guān)性(OR=2.20，95%CI 0.62～7.71)。見圖7。

2.4.7妊娠早期單純TPOAb陽(yáng)性對(duì)胎兒窘迫的影響4個(gè)研究報(bào)道了妊娠早期單純TPOAb陽(yáng)性對(duì)胎兒窘迫的影響[6-7,10,14]，各組間存在異質(zhì)性(I2=81%)，采取隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示妊娠早期單純TPOAb陽(yáng)性與胎兒窘迫不具有相關(guān)性(OR=1.51，95%CI 0.42～5.40)。見圖8。

圖7 妊娠早期單純TPOAb陽(yáng)性對(duì)胎盤早剝的影響

圖8 妊娠早期單純TPOAb陽(yáng)性對(duì)胎兒窘迫的影響

2.4.8妊娠早期單純TPOAb陽(yáng)性對(duì)妊娠高血壓的影響12個(gè)研究報(bào)道了妊娠早期單純TPOAb陽(yáng)性對(duì)妊娠高血壓的影響[3,6-8,10,13-19]，各組間存在異質(zhì)性(I2=60%)，采取隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示妊娠早期單純TPOAb陽(yáng)性與妊娠高血壓不具有相關(guān)性(OR=1.49，95%CI 0.96～2.33)。見圖9。

圖9 妊娠早期單純TPOAb陽(yáng)性對(duì)妊娠高血壓的影響

2.4.9妊娠早期單純TPOAb陽(yáng)性對(duì)妊娠糖尿病的影響6個(gè)研究報(bào)道了妊娠早期單純TPOAb陽(yáng)性對(duì)妊娠糖尿病的影響[6,8-10,14,18]，各組間存在異質(zhì)性(I2=51%)，采取隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示妊娠早期單純TPOAb陽(yáng)性與妊娠糖尿病不具有相關(guān)性(OR=1.35，95%CI 0.98～1.84)。見圖10。

2.4.10妊娠早期單純TPOAb陽(yáng)性對(duì)妊娠晚期甲功異常的影響4個(gè)研究報(bào)道了妊娠早期單純TPOAb陽(yáng)性對(duì)妊娠晚期甲功異常的影響[3-4,11,15]，各組間存不在異質(zhì)性(I2=0%)，采取固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示妊娠早期單純TPOAb陽(yáng)性與妊娠晚期甲功異常具有相關(guān)性，可增加妊娠晚期甲功異常的發(fā)生率(OR=3.23，95%CI 1.87～5.56)。見圖11。

2.5 異質(zhì)性分析

2.5.1妊娠早期單純TPOAb陽(yáng)性(甲功正常)與早產(chǎn)相關(guān)性的亞組分析分析妊娠早期單純TPOAb陽(yáng)性(甲功正常)與早產(chǎn)相關(guān)性時(shí)發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性較高，進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，異質(zhì)性來(lái)源于種族，亞洲組不存在異質(zhì)性(I2=0%)，采取固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖12。

圖10 妊娠早期單純TPOAb陽(yáng)性對(duì)妊娠糖尿病的影響

圖11 孕期甲功正常單純TPOAb陽(yáng)性對(duì)妊娠晚期甲功異常的影響

圖12 妊娠早期單純TPOAb陽(yáng)性(甲功正常)與早產(chǎn)相關(guān)性的亞組分析

2.5.2妊娠早期單純TPOAb陽(yáng)性(甲功正常)與妊娠高血壓相關(guān)性的亞組分析分析妊娠早期單純TPOAb陽(yáng)性(甲功正常)與妊娠高血壓相關(guān)性時(shí)發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性較高，進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，異質(zhì)性來(lái)源于種族，歐美組不存在異質(zhì)性(I2=0%)，采取固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖13。

2.5.3妊娠早期單純TPOAb陽(yáng)性(甲功正常)與胎膜早破、宮內(nèi)發(fā)育遲緩、胎兒窘迫、妊娠糖尿病相關(guān)性分析中也存在異質(zhì)性，考慮納入研究較少，未進(jìn)行亞組分析，采取隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

2.6 發(fā)表偏倚

對(duì)納入的研究用OR值為指標(biāo)進(jìn)行漏斗圖分析，結(jié)果顯示，研究妊娠期單純TPOAb陽(yáng)性與不良妊娠結(jié)局關(guān)系的漏斗圖(圖14)，存在發(fā)表偏倚，考慮結(jié)局為陰性的文獻(xiàn)納入少，夸大了并發(fā)癥的發(fā)生率。研究單純TPOAb陽(yáng)性與輔助生殖治療妊娠晚期甲狀腺功能異常關(guān)系的漏斗圖(圖15)，漏斗圖均對(duì)稱，無(wú)偏倚存在。

圖13 妊娠早期單純TPOAb陽(yáng)性(甲功正常)與妊娠高血壓相關(guān)性的亞組分析

圖14 妊娠早期單純TPOAb陽(yáng)性與不良妊娠結(jié)局關(guān)系

圖15 單純TPOAb陽(yáng)性與輔助生殖治療妊娠晚期甲狀腺功能異常關(guān)系

3 討論

甲狀腺過(guò)氧化物酶是甲狀腺微粒體的主要抗原成分。TPOAb直接對(duì)抗TPO使甲狀腺細(xì)胞損傷，細(xì)胞介導(dǎo)和抗體依賴的細(xì)胞毒作用使甲狀腺激素分泌不足，造成自身免疫相關(guān)的甲減[21]。甲狀腺功能減退癥是妊娠期常見的內(nèi)分泌疾病之一。根據(jù)甲狀腺抗體、游離T4(FT4)及促甲狀腺激素(TSH)等結(jié)果可有不同病理狀態(tài)：甲狀腺自身抗體陽(yáng)性；低甲狀腺素血癥；亞臨床甲狀腺功能減退；臨床甲狀腺功能減退。目前關(guān)于孕婦甲狀腺自身抗體陽(yáng)性與流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎膜早破等不良妊娠結(jié)局的相關(guān)性研究結(jié)論不一致，且早期正確診斷和有效干預(yù)妊娠期甲狀腺功能紊亂特別是免疫性原因?qū)е碌腇T3或者TSH水平異常，已嚴(yán)重困擾一線醫(yī)生[22]。

為明確妊娠早期單純TPOAb對(duì)不良妊娠結(jié)局和妊娠晚期甲功的影響，本研究嚴(yán)格制定納入標(biāo)準(zhǔn)，共納入18個(gè)病例對(duì)照研究，通過(guò)系統(tǒng)評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)妊娠早期單純TPOAb陽(yáng)性可增加流產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩和妊娠晚期甲功異常的風(fēng)險(xiǎn)，分別是正常對(duì)照組的3.35、1.64、3.23倍；未發(fā)現(xiàn)增加早產(chǎn)、胎兒低出生體重、胎盤早剝、胎盤早剝、胎兒窘迫、妊娠高血壓和妊娠糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。與既往研究發(fā)現(xiàn)妊娠早期單純TPOAb陽(yáng)性可增加流產(chǎn)及早產(chǎn)的發(fā)生率的結(jié)果不一致[23]。研究顯示，在妊娠期血清 TPOAb 陽(yáng)性的孕婦，即使其甲狀腺功能在正常范圍內(nèi)，也可能對(duì)孕婦及胎兒產(chǎn)生不良影響，這是因?yàn)?TPOAb 陽(yáng)性是慢性自身免疫性甲狀腺炎的一種亞臨床形式，TPOAb 本身對(duì)甲狀腺細(xì)胞具有破壞作用，即使陽(yáng)性孕婦血清中甲狀腺激素水平正常，仍不能除外靶組織所需要的甲狀腺激素已經(jīng)不足；其次，妊娠期母體甲狀腺自身抗體都屬于IgG，IgG 可以通過(guò)胎盤，當(dāng) TPOAb 穿過(guò)胎盤同樣可引起胎兒甲狀腺損傷、抑制胎兒甲狀腺激素合成從而導(dǎo)致胎兒生長(zhǎng)發(fā)育異常，出現(xiàn)宮內(nèi)發(fā)育遲緩、早產(chǎn)、智力低下等不良結(jié)局[24]。

同時(shí)，本研究也提示，妊娠早期篩查甲狀腺激素或者促甲狀腺激素的同時(shí)，聯(lián)合甲狀腺免疫性抗體指標(biāo)TPOAb的篩查，更有利于臨床上早期診斷妊娠期甲狀腺功能異常進(jìn)而早期采取治療對(duì)策，改善妊娠結(jié)局，以減少不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率，這與近期發(fā)表的研究結(jié)果一致[25-26]，為妊娠早期篩查TPOAb提供數(shù)據(jù)支持。

本文研究的局限性：首先，在研究妊娠早期單純TPOAb陽(yáng)性與早產(chǎn)、胎膜早破、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、胎兒窘迫、妊娠高血壓和妊娠糖尿病的相關(guān)性時(shí)，納入的文獻(xiàn)存在異質(zhì)性，考慮與不良妊娠結(jié)局受多種因素影響有關(guān)，各研究涉及和控制的影響因素不一致。其次，納入研究少且為中文及英文文章，其他語(yǔ)言的研究未納入，部分納入研究未描述失訪人數(shù)及意向性治療情況，存在一定的發(fā)表偏倚。最后，對(duì)于新生兒甲狀腺功能異常、新生兒Apgar評(píng)分等指標(biāo)未進(jìn)行描述，可能遺漏一些不良妊娠結(jié)局。

綜上所述，妊娠早期單純TPOAb陽(yáng)性可增加流產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩和妊娠晚期甲功異常的風(fēng)險(xiǎn)，希望今后有更多高質(zhì)量的研究展開，為臨床診療提供更可靠、客觀的證據(jù)。