糠酸莫米松聯(lián)合氯雷他定治療小兒變應(yīng)性鼻炎的研究

李治美，胡光維，陸 波，謝亞萍

(1.舟山醫(yī)院耳鼻喉科，浙江 舟山 316000；2.杭州市第一人民醫(yī)院血液科，浙江 杭州 310008)

變應(yīng)性鼻炎又稱過敏性鼻炎，是慢性炎性疾病。我國變應(yīng)性鼻炎發(fā)病率約為37.74%，該病發(fā)生率隨著近年來環(huán)境氣候等的變化呈現(xiàn)上升勢(shì)態(tài)[1]。小兒變應(yīng)性鼻炎是臨床多發(fā)病和常見病，其是過敏原引起機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生免疫抗體出現(xiàn)的致敏，患兒再次接觸該過敏原時(shí)其機(jī)體對(duì)過敏原有強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，介質(zhì)細(xì)胞因襲釋放活性物質(zhì)，引起患者鼻黏膜血管收縮，毛細(xì)血管通透性增加，血漿滲出，與此同時(shí)患兒腺體對(duì)膽堿能刺激反應(yīng)增強(qiáng)，分泌過旺而引起鼻癢、鼻塞、流涕、噴嚏等臨床癥狀[2]?？匪崮姿蓢姳莿?duì)鼻黏膜起直接作用，只發(fā)揮局部激素作用，生物利用度低，能長期使用，在正常治療劑量下無全身性副作用，是目前治療變應(yīng)性鼻炎的有效藥物之一。氯雷他定是目前治療變應(yīng)性鼻炎常用藥，是第二代組胺H受體拮抗劑，能抑制炎癥介質(zhì)釋放，維持肥大細(xì)胞穩(wěn)定，抑制1型變態(tài)反應(yīng)，在變應(yīng)性鼻炎中有重要治療作用。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為輔助性T細(xì)胞2(Th2)和輔助性T細(xì)胞1(Th1)失衡是變應(yīng)性鼻炎發(fā)作的重要過程，Th2分泌白介素(IL)-10等細(xì)胞因子對(duì)鼻黏膜起作用，促使B細(xì)胞生成IgE，參與了變應(yīng)性鼻炎的發(fā)生發(fā)展[3-4]。本研究分析了糠酸莫米松噴鼻劑聯(lián)合氯雷他定治療小兒變應(yīng)性鼻炎的效果及對(duì)血清IL-10和IL-7的影響，報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取于2016年5月至2017年12月在舟山醫(yī)院耳鼻喉科治療的小兒變應(yīng)性鼻炎患兒共120例為研究對(duì)象，按不同治療方法隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組使用氯雷他定治療，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用糠酸莫米松噴鼻劑，共治療5周。觀察組：60例，男32例，女28例；年齡為3～11歲，平均(6.20±0.72)歲；病程1～5個(gè)月，平均(2.01±0.12)個(gè)月。對(duì)照組：60例，男30例，女30例；年齡為3～10歲，平均(6.14±0.63)歲；病程2～6個(gè)月，平均(2.02±0.09)個(gè)月。兩組患兒上述資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。本研究為前瞻性研究，獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)[5-6]：①患兒監(jiān)護(hù)人對(duì)本研究風(fēng)險(xiǎn)及意義知情且自愿簽署知情同意書；②診斷為變應(yīng)性鼻炎，診斷標(biāo)準(zhǔn)為中華醫(yī)學(xué)會(huì)耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)分會(huì)鼻科學(xué)組、小兒學(xué)組推薦的《兒童變應(yīng)性鼻炎診斷和治療指南(2010，重慶)》；③皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)至少1種吸入變應(yīng)原陽性；④有典型變應(yīng)性鼻炎癥狀；⑤年齡為2～12歲。

排除標(biāo)準(zhǔn)[7]：①近1個(gè)月有糖皮質(zhì)激素或其它免疫制劑使用史；②伴有鼻息肉、哮喘、嚴(yán)重鼻中隔偏曲；③合并異位性皮炎或蕁麻疹；④對(duì)本研究用藥過敏或?yàn)檫^敏性體質(zhì)；⑤合并嚴(yán)重腎、肝、腦、心血管、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病。

診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]：癥狀為①鼻塞、鼻癢、清水樣鼻涕、噴嚏等癥狀同時(shí)具備2項(xiàng)及以上，每天持續(xù)癥狀或累計(jì)癥狀為>1h；②有結(jié)膜充血、眼癢等眼部癥狀，嚴(yán)重者有“變應(yīng)性敬禮”。體征為①常見鼻黏膜水腫、蒼白；②嚴(yán)重者有變應(yīng)性皺褶和(或)變應(yīng)性黑眼圈。實(shí)驗(yàn)室檢查中，血清特異性IgE為陽性和(或)皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)為陽性。具備以上臨床表現(xiàn)(體征和癥狀)，并同時(shí)具備血清特異性IgE檢測(cè)或皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)中的任何一項(xiàng)陽性可確診。

1.3治療方法

給予對(duì)照組患兒氯雷他定片(國藥準(zhǔn)字H20051125，10mg/片)口服，體質(zhì)量≥30kg的患兒為每日1次，每次10mg；體質(zhì)量<30kg的患兒為每日1次，每次5mg。治療組在上述基礎(chǔ)上給予糠酸莫米松噴鼻劑[國藥準(zhǔn)字H20113481，每瓶60撳，每撳含糠酸莫米松50μg，藥物濃度為0.05%(g/g)]，每日1次，每鼻孔1噴。兩組均治療5周。

1.4觀察指標(biāo)

鼻鏡檢查及鼻炎癥狀評(píng)分[9]：①家族或個(gè)人過敏史、發(fā)作時(shí)癥狀典型、吸入物致敏原線索，各1分，共3分；②變應(yīng)原皮膚實(shí)驗(yàn)至少一種為陽性，特異性IgE抗體陽性與皮膚實(shí)驗(yàn)和病史相符，每項(xiàng)2分，共4分；③檢查鼻內(nèi)部分泌物涂片，嗜酸性粒細(xì)胞為陽性者記1分?？偡?～8分為常年變應(yīng)性鼻炎；3～5分為可疑變應(yīng)性鼻炎；0～2分為非變應(yīng)性鼻炎。

治療后取患兒靜脈血，經(jīng)ELISA法檢測(cè)樣本中IL-17和IL-10水平，酶聯(lián)免疫診斷試劑盒由美國R&D Systems公司提供，酶標(biāo)儀為Rayto RT-6100C型，嚴(yán)格按試劑盒說明書操作。療效評(píng)估參考《兒童變應(yīng)性鼻炎診斷和治療指南》[10]：經(jīng)鼻鏡檢查鼻黏膜水腫消失，患兒流涕、鼻塞、噴嚏等癥狀完全消失，治療后至少3個(gè)月無復(fù)發(fā)，判定為治愈；鼻鏡檢查鼻黏膜水腫緩解或基本消失，患兒鼻塞、噴嚏、流涕等癥狀明顯緩解或基本消失，發(fā)作次數(shù)明顯減少，判定為改善；治療后鼻鏡檢查鼻黏膜水腫無改善甚至加重，臨床癥狀無緩解甚至加重，判斷為無效?？傆行?(改善例數(shù)+治愈例數(shù))/總例數(shù)×100%。使用兒童鼻結(jié)膜炎相關(guān)生活質(zhì)量問卷(RQLQ)量表評(píng)估治療前后患兒生活質(zhì)量，共5項(xiàng)，各項(xiàng)0～6分，分值越低則生活質(zhì)量越好[11]。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1兩組治療前后鼻腔檢查及鼻炎癥狀情況

治療前兩組鼻腔檢查及鼻炎癥狀評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療后觀察組鼻腔檢查及鼻炎癥狀評(píng)分均降低，且均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見表1。

組別 治療前 治療5周后 鼻腔檢查流涕噴嚏鼻塞鼻腔檢查流涕噴嚏鼻塞觀察組1.90±0.452.50±0.452.01±0.311.91±0.270.24±0.030.27±0.050.32±0.050.25±0.04對(duì)照組1.89±0.622.49±0.672.08±0.271.88±0.510.46±0.060.35±0.030.60±0.270.52±0.10t0.100.101.320.402725.0415.947.9019.42P0.91960.92370.18970.68790.00000.00000.00000.0000

2.2兩組治療前后血清IL-17和IL-10水平情況

治療前兩組患者血清IL-17和IL-10比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療后觀察組血清IL-17降低且低于對(duì)照組，IL-10升高且高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后血清IL-17及IL-10水平對(duì)比

2.3兩組總體療效及不良反應(yīng)發(fā)生率

觀察組治愈45例，改善14例，無效1例，總有效率為98.33%；對(duì)照組治愈30例，改善20例，無效10例，總有效率為83.33%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=13.02，P=0.0003)。

觀察組出現(xiàn)2例鼻干，2例嗜睡，發(fā)生率為6.67%；對(duì)照組出現(xiàn)嗜睡3例，發(fā)生率為5.00%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.35，P=0.5525)。

2.4兩組患兒治療前后生活質(zhì)量情況

治療前兩組RQLQ各項(xiàng)評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療后觀察組各項(xiàng)評(píng)分降低且低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見表3。

表3 兩組患兒治療前后RQLQ分值對(duì)比(分，

注：*為觀察組內(nèi)治療前后的比較；**為對(duì)照組內(nèi)治療前后的比較。

3討論

3.1小兒變應(yīng)性鼻炎病情及治療現(xiàn)狀

小兒變應(yīng)性鼻炎發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，影響因素多，目前普遍認(rèn)為當(dāng)變應(yīng)原物質(zhì)刺激機(jī)體時(shí)可生成IgE抗體，并與嗜堿性粒細(xì)胞(血液循環(huán))、肥大細(xì)胞(血管周圍組織)結(jié)合，若機(jī)體第二次受到變應(yīng)原物質(zhì)刺激時(shí)，IgE會(huì)與變應(yīng)原物質(zhì)發(fā)生特異性反應(yīng)，從而大量釋放激肽、組胺等化學(xué)介質(zhì)，導(dǎo)致患兒血管通透性增加，毛細(xì)血管在刺激下出現(xiàn)擴(kuò)張反應(yīng)，引起消化道、呼吸道及黏膜等處的臨床癥狀[12-13]。小兒變應(yīng)性鼻炎對(duì)患兒身體發(fā)育、學(xué)習(xí)和生活均有較大影響。該病容易反復(fù)發(fā)作，治療不佳可能出現(xiàn)鼻竇炎、支氣管哮喘等并發(fā)癥，導(dǎo)致患兒機(jī)體健康及生活質(zhì)量受影響，因此提高治療效果意義重大。然而患兒處于生長發(fā)育期，如何規(guī)范用藥對(duì)其發(fā)育成長十分重要。傳統(tǒng)抗組胺藥物治療小兒變應(yīng)性鼻炎效果較差，且容易出現(xiàn)不良反應(yīng)。目前糠酸莫米松噴鼻劑和氯雷他定是臨床治療小兒變應(yīng)性鼻炎效果較好、安全性較高的藥物。本研究分析了這兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用的療效及對(duì)患兒血清IL-10和IL-17的影響。

3.2糠酸莫米松噴鼻劑聯(lián)合氯雷他定對(duì)小兒變應(yīng)性鼻炎臨床癥狀的效果

氯雷他定是近年來用于變應(yīng)性鼻炎治療的重要藥物，口服后產(chǎn)生去羧乙氧氯雷他定(DCL)，能有效阻斷H1受體，對(duì)免疫性炎癥介質(zhì)釋放有抑制作用，能維持肥大細(xì)胞穩(wěn)定性，從而拮抗1型變態(tài)反應(yīng)。此外，氯雷他定含有氮取代基，該物質(zhì)具有強(qiáng)極性，使藥物親脂性降低，從而避免抑制中樞神經(jīng)，較以往抗組胺類藥物不良反應(yīng)少。氯雷他定不與心肌細(xì)胞脂質(zhì)分子結(jié)合，從而避免了藥物影響心肌細(xì)胞電生理，無心臟毒性，安全性高[14]。有研究者發(fā)現(xiàn)單一使用氯雷他定效果不如聯(lián)合用藥好，其中皮質(zhì)類固醇激素類是常用聯(lián)合藥物[15-16]。本研究中觀察組為聯(lián)合用藥，其治療總有效率(98.33%)較對(duì)照組(83.33%)高(P<0.05)，且觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組基本相當(dāng)，并不增加不良反應(yīng)?？匪崮姿蓢姳莿┦堑谌怯闷べ|(zhì)類固醇激素，能局部抗炎，緩解噴嚏、鼻癢、鼻塞等癥狀；經(jīng)鼻給藥能使藥物以霧狀形式直接包裹鼻黏膜，起效快，作用強(qiáng)，不良反應(yīng)少；二藥聯(lián)合治療能提高抗炎效果，減少嗜酸性粒細(xì)胞趨化性，減少中性粒細(xì)胞聚集，緩解黏膜水腫[17]。因此，治療后觀察組鼻腔檢查及鼻炎癥狀評(píng)分均降低且低于對(duì)照組(均P<0.05)。

3.3糠酸莫米松噴鼻劑聯(lián)合氯雷他定對(duì)小兒變應(yīng)性鼻炎炎性因子的影響

Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)是該病主要發(fā)病機(jī)制，參與其發(fā)生和發(fā)展的炎性因子較多，包括中IL-10和IL-17。IL-17是重要促炎因子，對(duì)中性粒細(xì)胞聚集有誘導(dǎo)作用，能促進(jìn)多種細(xì)胞成熟和分化，從而增加炎性反應(yīng)，提高血液中炎性物質(zhì)水平[18]。IL-10是具有抑制炎性反應(yīng)的因子，對(duì)肥大細(xì)胞分泌、IgE產(chǎn)生均有抑制作用，能阻滯嗜酸性粒細(xì)胞趨化[19]。與健康兒童相比，變應(yīng)性鼻炎患兒血清IL-17水平明顯上升，IL-10水平明顯降低，提示其炎性反應(yīng)明顯；而IL-17水平進(jìn)一步上升，IL-10進(jìn)一步降低則提示患兒病情加重，因此血清IL-17和IL-10是觀察變應(yīng)性鼻炎病情及療效的重要血清指標(biāo)。本研究中兩組患兒治療后IL-10水平均有所上升，IL-17均有所降低，提示兩組患兒病情得到改善；而治療5周后觀察組血清IL-17降低且低于對(duì)照組，IL-10升高且高于對(duì)照組(均P<0.05)，提示觀察組患兒病情緩解更明顯?？紤]是因?yàn)槁?lián)合用藥增強(qiáng)了抗炎效果所致。此外，IL-17和IL-10作為調(diào)控IgE的重要因子，其水平改善也說明其患兒機(jī)體的免疫狀態(tài)有所恢復(fù)。通過本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后RQLQ各項(xiàng)評(píng)分較對(duì)照組低(均P<0.05)，考慮是因?yàn)槁?lián)合用藥效果更好，更快、更大幅度的緩解臨床癥狀，改善了患兒機(jī)體舒適度和生活質(zhì)量。

綜上，糠酸莫米松噴鼻劑聯(lián)合氯雷他定治療小兒變應(yīng)性鼻炎能顯著改善IL-17和IL-10水平，有效緩解臨床癥狀，改善患兒生活質(zhì)量，其效果優(yōu)于單用氯雷他定，安全性高，值得推薦。

[參考文獻(xiàn)]

[1]何慶慶,馮韶燕,劉清明.鹽酸氮卓斯汀噴鼻劑聯(lián)合糠酸莫米松噴鼻劑在治療兒童變應(yīng)性鼻炎中的療效觀察[J].中國耳鼻咽喉顱底外科雜志,2015,21(5):422-423.

[2]Cingi C, Bayar Muluk N, Ulusoy S,etal.Efficacy of sublingual immunotherapy for house dust mite allergic rhinitis[J].Eur Arch Otorhinolaryngol,2015,272(11):3341-3346.

[3]Ozturk A B, Ozyigit L P, Olmez M O.Clinical and allergic sensitization characteristics of allergic rhinitis among the elderly population in Istanbul, Turkey[J].Eur Arch Otorhinolaryngol,2015,272(4):1033-1035.

[4]李娟,程杰,何艷.鼻腔沖洗聯(lián)合糠酸莫米松鼻噴霧劑治療變應(yīng)性鼻炎的療效觀察[J].重慶醫(yī)學(xué),2016,45(25):3506-3507,3513.

[5]金笛,王進(jìn)軍,劉惠蓮,等.糠酸莫米松干粉吸入治療輕中度哮喘的療效和安全性Meta分析[J].重慶醫(yī)學(xué),2015,44(14):1942-1945.

[6]付艷喬,李國義.糠酸莫米松鼻噴霧劑與孟魯司特鈉聯(lián)合治療兒童季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎的臨床療效分析[J].湖南師范大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2017,14(4):94-97.

[7]錢旭波,倪麗艷,徐成波,等.不同療程的糠酸莫米松鼻噴霧劑治療兒童慢性鼻-鼻竇炎的療效觀察[J].溫州醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2015,45(5):359-363.

[8]吳洋,劉正霞.他克莫司聯(lián)合糠酸莫米松治療濕疹患兒對(duì)血清炎性因子及免疫功能的影響[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2017,23(14):1941-1944.

[9]Bousquet P J, Devillier P, Tadmouri A,etal.Clinical relevance of cluster analysis in phenotyping allergic rhinitis in a real-life study[J].Int Arch Allergy Immunol,2015,166(3):231-240.

[10]劉艷武,張紅英.糠酸莫米松鼻噴霧劑聯(lián)合通竅鼻炎顆粒治療變應(yīng)性鼻炎的療效[J].武警醫(yī)學(xué),2016,27(3):257-258,262.

[11]劉潔,施陳燕,張治軍.糠酸莫米松鼻噴劑聯(lián)合玉屏風(fēng)顆?？商岣邇和贅芋w肥大療效[J].山東大學(xué)耳鼻喉眼學(xué)報(bào),2017,31(2):73-76.

[12]蘇琴,向陽,王鳳志,等.鼻淵通竅顆粒聯(lián)合糠酸莫米松鼻噴劑治療慢性鼻炎效果觀察[J].西南國防醫(yī)藥,2016,26(1):59-62.

[13]楊雅琪,鄧玉琴,鄧愛玲,等.過敏性鼻炎患者在不同時(shí)間段應(yīng)用糠酸莫米松聯(lián)合鹽酸氮卓斯汀的療效評(píng)價(jià)[J].武漢大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2016,37(3):464-467,471.

[14]丁濤,張士輝.毛細(xì)支氣管炎患兒臨床嚴(yán)重程度與哮喘發(fā)生的相關(guān)因素分析[J].中國婦幼健康研究,2015,26(5):1062-1063.

[15]廖明,李勇,陶寶鴻.氯雷他定對(duì)變應(yīng)性鼻炎患兒外周血T細(xì)胞17的影響[J].中國臨床藥理學(xué)雜志,2015,31(14):1366-1368.

[16]侯明月.氯雷他定、孟魯司特鈉治療季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎療效對(duì)比觀察[J].山東醫(yī)藥,2016,56(26):101-103.

[17]毛昳楠,張燕,段乃超,等.氯雷他定口服聯(lián)合生理性海水鼻腔沖洗治療間歇性變應(yīng)性鼻炎的臨床研究[J].中國藥房,2017,28(14):1952-1955.

[18]蔡克敏,楊波,王菲,等.氯雷他定聯(lián)合孟魯司特鈉片治療變應(yīng)性鼻炎患兒鼻塞癥狀的療效觀察[J].中國中西醫(yī)結(jié)合耳鼻咽喉科雜志,2017,25(3):193-195.

[19]傅坤,劉海兵,李曉鳴,等.氯雷他定聯(lián)合布地奈德治療變應(yīng)性鼻炎的作用機(jī)理研究[J].西南國防醫(yī)藥,2016,26(3):305-307.