322例高危人群宮頸癌檢查后的隨訪研究

張小松，周 敏，王 旭，曹歆妮，郝 波，王雪茵，畢 蕙

(北京大學(xué)第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100034)

宮頸癌是威脅婦女健康的第四大惡性腫瘤，據(jù)國(guó)際癌癥研究署2012年數(shù)據(jù)報(bào)道全球新發(fā)子宮頸癌病例共52.8萬，死亡26.6萬，其中大約85%的子宮頸癌發(fā)生在發(fā)展中國(guó)家[1]。2009年開始在我國(guó)農(nóng)村地區(qū)開展了農(nóng)村婦女宮頸癌檢查項(xiàng)目，為35～34歲農(nóng)村婦女進(jìn)行免費(fèi)的宮頸癌篩查和宮頸病變的診斷。雖然對(duì)于宮頸病變進(jìn)行了診斷和相應(yīng)的治療，但是沒有對(duì)細(xì)胞學(xué)或人乳頭狀瘤病毒(human papilloma virus，HPV)高危異常，未發(fā)現(xiàn)宮頸病變或?qū)m頸上皮內(nèi)瘤病變(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)Ⅰ級(jí)的患者進(jìn)行隨訪，這部分人群是宮頸癌的高危人群。本研究希望針對(duì)農(nóng)村地區(qū)宮頸癌篩查后的高危人群進(jìn)行隨訪，探討高危人群隨訪的必要性和隨訪方法。

1資料與方法

1.1研究對(duì)象

2016年1月至6月選擇山西省古交市、北京市密云縣和河北省曲周縣參加2014年政府免費(fèi)宮頸癌檢查的425名診斷為CINⅠ及以下的高危人群進(jìn)行隨訪，最終標(biāo)本及問卷均合格病例322例，實(shí)際隨訪率為75.76%。病人的年齡30～69歲，平均年齡48.60±7.79歲。所有研究對(duì)象均知情同意參與本研究。

1.2研究?jī)?nèi)容

對(duì)于所有研究對(duì)象進(jìn)行HPV分型檢測(cè)和宮頸細(xì)胞學(xué)檢查，上述兩種方法任一陽性病例進(jìn)行陰道鏡檢查，并對(duì)陰道鏡檢查可疑或異常的病例進(jìn)行定點(diǎn)活檢和組織病理學(xué)診斷，對(duì)于陰道鏡檢查未見異常的病例但是細(xì)胞學(xué)結(jié)果為不能除外上皮內(nèi)高度病變的非典型鱗狀細(xì)胞(atypical squmaous cell can not exclude HSIL，ASC-H))及以上的病例進(jìn)行隨機(jī)活檢和組織病理學(xué)診斷，所有檢查結(jié)果填寫到問卷中。

1.3病例收集流程

圖1 病例收集流程圖

1.4標(biāo)本收集及檢測(cè)

宮頸細(xì)胞學(xué)以及組織病理學(xué)取材后統(tǒng)一送至第三方檢測(cè)北京迪安臨床檢驗(yàn)所宮頸細(xì)胞學(xué)(保本常溫儲(chǔ)存)， HPV標(biāo)本(取材后放入-20℃冰箱儲(chǔ)存)，由北京凱普醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室有限公司進(jìn)行檢測(cè)。所有檢查結(jié)果填入問卷中。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1 HPV感染情況

在本研究中的322例病例中高危型HPV感染共計(jì)110例，檢出率為34.16%，其中80例(72.73%)為單一HPV高危亞型感染， 30例(27.27%)為混合感染，見表1和表2。

2.2細(xì)胞學(xué)異常檢出情況

322例病例中共計(jì)檢出細(xì)胞學(xué)不明意義的非典型鱗狀細(xì)胞(atypical squmaous cell of undeter￣mined significance，ASC-US)及以上異常病例19例，檢出率為5.90%，其中ASC-US檢出率10例，檢出率為3.11%，低級(jí)別宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變(low grade squamous intraepithelial lesion，LSIL)8例，檢出率2.48%，高級(jí)別宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變(high grade squamous intraepithelial lesion，HSIL)1例，檢出率0.31%。

2.3組織病理學(xué)結(jié)果

應(yīng)進(jìn)行陰道鏡檢查115例，實(shí)際召回98例，其中70例經(jīng)陰道鏡檢查為異常并進(jìn)行了組織活檢，組織病理學(xué)結(jié)果為20例慢性宮頸炎(檢出率為6.21%)，CINⅠ 41例(檢出率12.73%)，CINⅡ7例(檢出率為2.17%)，CINⅢ 2例(檢出率為0.62%)。CINⅡ及以上病例共計(jì)9例，檢出率2.80%。

表1 HPV單一高危亞型分布

Table 1 Distribution of single high-risk HPV gynotype

感染亞型例數(shù)(n)構(gòu)成比(%)521518.7516911.2558911.2518810.0053810.003378.755667.505145.003945.003133.753522.505922.506822.504511.25合計(jì)80100.00

表2 HPV混合感染型別總數(shù)分布

Table 2 Distribution of total number of multiple HPV infection

2.4 HPV與CIN的關(guān)系

9例CINⅡ及以上病例中6例為單一感染(構(gòu)成比為66.67%)，型別分別為2例33型，2例31型，1例16型， 1例為52型。2例為混合感染(構(gòu)成比為22.22%)分別為1例45型合并56型，1例52型，58型合并43型。1例HPV陰性(構(gòu)成比為11.11%)。CINⅡ及以上病例中HPV高危陽性的比例顯著高于HPV陰性的比例(P<0.05)，見表3。

表3宮頸癌前病變與HPV感染的關(guān)系[n(%)]

Table 3 The relationship between cervical precancerous lesion and HPV infection[n(%)]

2.5不同篩查方法檢出的CINⅡ及以上病變

本研究采用HPV和細(xì)胞學(xué)的聯(lián)合篩查共計(jì)檢出9例CINⅡ及以上病例檢出率為2.80%；如果僅采用細(xì)胞學(xué)進(jìn)行檢查僅檢出1例CINⅡ及以上病例檢出率僅為0.31%；如果采用HPV初篩，細(xì)胞學(xué)分流共計(jì)檢出2例CINⅡ及以上病例檢出率0.62%。由于樣本量較少，無法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)。

3討論

3.1高危人群宮頸癌篩查異常率較高

本研究中的研究人群為1年前經(jīng)過人群宮頸癌篩查后結(jié)果為CIN Ⅰ以下的病例，其HPV高危的檢出率為34.16%，明顯高于該地區(qū)的普通人群HPV的檢查率(8.7%)[2]，并高于Zhao等對(duì)于3萬名以人群為基礎(chǔ)調(diào)查的高危型HPV感染率(17.7%)[3]，也明顯高于樊靜在陜西醫(yī)療機(jī)構(gòu)調(diào)查的高危HPV的感染率(26.26%)[4]。此外，高危型HPV感染以單一型感染為主，構(gòu)成比超過70%，主要感染分型與既往研究結(jié)果類似[4-6]，分別為52型、16型、58型、18型和53型為主。本研究中細(xì)胞學(xué)異常的檢出率也已達(dá)到5.90%，明顯高于研究地區(qū)普通人群宮頸篩查中細(xì)胞學(xué)異常檢出率的3.5%[2]。

從本研究的結(jié)果提示對(duì)于宮頸癌高危人群患者，其高危HPV陽性檢出率明顯高于普通人群，并以單一感染為主。病因?qū)W和流行病學(xué)研究均已經(jīng)證實(shí)高危型HPV的持續(xù)感染是宮頸癌的主要病因，因此，對(duì)于上述HPV高危人群應(yīng)該加強(qiáng)隨訪，及時(shí)發(fā)現(xiàn)宮頸癌前病變。

3.2高危人群需要進(jìn)一步加強(qiáng)隨訪必要性

本研究中HPV和細(xì)胞學(xué)的聯(lián)合篩查檢出癌前病變的例數(shù)明顯高于使用細(xì)胞學(xué)檢查和HPV初篩，細(xì)胞學(xué)分流的檢出例數(shù)，雖然由于樣本量較少，無法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，但從結(jié)果中仍可以看出對(duì)于HPV陽性或CINⅠ及以下的高危病例，在隨訪中通過聯(lián)合篩查是可以提高癌前病變的檢出率的。根據(jù)研究結(jié)果提示，HPV與細(xì)胞學(xué)聯(lián)合篩查研究對(duì)象的癌前病變檢出率為2.80%，明顯高于該研究地區(qū)普通人群宮頸癌前病變的檢出率(0.71%)[2]。有研究提示對(duì)于HR-HPV感染者和CIN Ⅰ患者，CIN Ⅱ/Ⅲ的發(fā)生率更高[7]。有學(xué)者對(duì)于CINⅠ患者進(jìn)行了長(zhǎng)期隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CINⅠ患者一年后隨訪進(jìn)展為癌前病變?yōu)?.7%(7/187)[8]，略高于本研究的結(jié)果。我國(guó)CSCCP專家共識(shí)[9]以及《子宮頸癌綜合防控指南》[10]均指出對(duì)于CINⅠ無需立即治療，但是由于其有10%會(huì)在2年內(nèi)進(jìn)展為宮頸癌前病變，對(duì)于高危型HPV感染及CIN Ⅰ的臨床隨訪十分重要，需要縮短隨訪間隔，并采用HPV和細(xì)胞學(xué)聯(lián)合篩查能夠提高敏感性。此外，按照宮頸癌篩查的有關(guān)流程，對(duì)于HPV陽性，細(xì)胞學(xué)陰性的病例需要12個(gè)月后進(jìn)行隨訪。本研究的結(jié)果也證實(shí)對(duì)于經(jīng)過宮頸癌篩查異常但經(jīng)組織病理學(xué)檢測(cè)為CIN Ⅰ及以下的高危病例，在隨訪中通過聯(lián)合篩查是可以提高癌前病變的檢出率的。

雖然本研究對(duì)于參加免費(fèi)宮頸癌篩查的宮頸癌高危人群開展了隨訪研究，但是由于樣本量較少，部分研究結(jié)果未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，希望今后進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Ferlay J,Soerjomataram I,Ervik M,etal.GLOBOCAN 2012:estimated cancer incidence,mortality and prevalence worldwide in 2012[EB/OL].Lyon: International Agency for Research on Cancer,2013[2017-12-29].http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx.

[2]張小松,周敏,郝波,等. 中東部3縣7138例農(nóng)村婦女宮頸癌篩查分析[J]. 中國(guó)婦幼健康研究,2016,27(5):574-576.

[3]Zhao F H,Lewkowitz A K,Hu S Y,etal.Prevalence of human papillomavirus and cervical intraepithelial neoplasia in China: a pooled analysis of 17 population-based studies[J].Int J Cancer,2012,131(12):2929-2938.

[4]樊靜,李娜,張忠明,等. 陜西省宮頸人乳頭瘤病毒感染亞型分布特征分析[J]. 中國(guó)婦幼健康研究,2015,26(5):958-961.

[5]Zeng Z,Yang H,Li Z,etal.Prevalence and genotype distribution of HPV infection in China: analysis of 51,345 HPV genotyping results from China's largest CAP certified laboratory[J].J Cancer,2016,7(9):1037-1043.

[6]Gu Y,Ma C,Zou J,etal.Prevalence characteristics of high-risk human papillomaviruses in women living in Shanghai with cervical precancerous lesions and cancer[J].Oncotarget,2016,7(17):24656-24663.

[7]Discacciati M G,da Silva I D,Villa L L,etal.Prognostic value of DNA and mRNA e6/e7 of human papillomavirus in the evolution of cervical intraepithelial neoplasia grade 2[J].Biomark Insights,2014,9:15-22.

[8]胡尚英,趙方輝,馬俊飛, 等. 輕度宮頸上皮內(nèi)瘤變預(yù)后及其與人乳頭狀瘤病毒關(guān)系的前瞻性隊(duì)列研究[J]. 中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志, 2014,48(5):361-365.

[9]魏麗惠,沈丹華,趙方輝,等.中國(guó)子宮頸癌篩查及異常管理相關(guān)問題專家共識(shí)(二)[J].中國(guó)婦產(chǎn)科臨床雜志,2017,18(3):286-288.

[10]中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)婦女保健分會(huì).子宮頸癌綜合防控指南[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2017:59-60.