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    RelA/p65的磷酸化調(diào)節(jié)及其與腫瘤的關(guān)系

    2018-06-04 06:26:34,,*
    關(guān)鍵詞:激酶二聚體磷酸化

    ,, *

    (1.南華大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤研究所,湖南 衡陽 421001;2.腫瘤細(xì)胞與分子病理學(xué)湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室)

    1 NF-κB概述

    核因子-κB(nuclear factor kappa B,NF-κB)是1986年Sen等首先從成熟B淋巴細(xì)胞核提取物中檢出的一種能與免疫球蛋白κ輕鏈基因增強(qiáng)子κB序列(GGG ACT TTC)特異性結(jié)合并促使κ鏈基因轉(zhuǎn)錄的核蛋白因子,其在幾乎所有的動物細(xì)胞類型中都被發(fā)現(xiàn),并且涉及對諸如應(yīng)激、細(xì)胞因子、自由基、重金屬、紫外線照射、氧化的LDL和細(xì)菌或病毒抗原等刺激的細(xì)胞反應(yīng)。近三十年的研究認(rèn)為它與炎癥、免疫反應(yīng)、創(chuàng)傷、細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡以及胚胎發(fā)育等重要事件有著密切聯(lián)系。NF-κB是一種具有多向調(diào)節(jié)功能的轉(zhuǎn)錄因子,主要通過啟動和調(diào)節(jié)多種腫瘤相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄從而調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化、凋亡及轉(zhuǎn)移。

    目前,NF-κB家族共有5個成員:RelA/p65、RelB、c-Rel、p105/p50 (NF-κB1)和p100/p52 (NF-κB2)。RelA/p65、cRel和RelB均在N端含有Rel同源區(qū)(Rel homology domain, RHD)和C端的反式激活結(jié)構(gòu)域(transactivation domain, TAD),其中在RHD的C末端有一個核定位區(qū)域(nuclear-localization sequence, NLS),負(fù)責(zé)與DNA結(jié)合、二聚體化和核轉(zhuǎn)位,而TAD則與轉(zhuǎn)錄活化相關(guān)。p50和p52只有RHD而缺乏TAD,因此,p50和p52同源二聚體并不能激活基因轉(zhuǎn)錄,而是作為一種抑制分子存在,它們在細(xì)胞內(nèi)通常各自以其前體p105和p100的形式存在。在靜息的細(xì)胞中,NF-κB 和IκB形成復(fù)合體,以無活性形式存在于胞漿中。當(dāng)細(xì)胞受細(xì)胞外信號刺激后,NF-κB分別通過經(jīng)典和非經(jīng)典途徑激活,從而誘導(dǎo)相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄[1]。

    研究表明,NF-κB的調(diào)節(jié)主要是通過多個轉(zhuǎn)錄后修飾來實(shí)現(xiàn)的。這些修飾可以調(diào)控NF-κB信號通路核心成分:IκB激酶復(fù)合物(IKK),IκB蛋白和NF-κB亞基的活性。它們包括磷酸化,泛素化,乙酰化,甲基化和亞硝酰化。這些修飾因不同刺激而促成并產(chǎn)生不同的效果,它們彼此并不是孤立的,可通過相互作用形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò),共同精細(xì)的調(diào)節(jié)NF-kB的功能。如:RelA/p65的磷酸化就可以調(diào)節(jié)其乙酰化。磷酸化是這些修飾中一種快速和可逆的酶反應(yīng),常作為幾種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的關(guān)鍵分子機(jī)制。因此,它具有調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子活性的許多優(yōu)點(diǎn),并可非常有效的整合來自各種輸入信號的信息,而磷酸化過程中單個激酶也可以差異性影響多種轉(zhuǎn)錄因子[2]。

    以往大多研究都集中在導(dǎo)致NF-κB激活的上游途徑[3],由于其在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的促進(jìn)作用,因此針對抑制NF-κB活性從而用于腫瘤治療的藥物被大量研發(fā)。然而,NF-κB抑制劑在腫瘤治療中的不良療效及副作用的發(fā)現(xiàn)推動著人們對NF-κB更進(jìn)一步的研究。在很大程度上決定著NF-κB活性并極大的影響其功能的翻譯后修飾成為人們研究的熱點(diǎn),而磷酸化是所有修飾中最重要的一種,RelA/p65則是NF-κB最重要的功能亞基,因此,針對RelA/p65的磷酸化開展研究是該領(lǐng)域的熱點(diǎn)。

    2 RelA/p65的磷酸化調(diào)控

    2.1RelA/p65NF-κB以二聚體狀態(tài)存在于細(xì)胞中,其中以p65/p50異源二聚體最常見,分布與作用最為廣泛,其活性也最強(qiáng),激活后參與多種基因的表達(dá)和調(diào)控[1]。p50含有核定位信號,是核因子與DNA結(jié)合部位,而p65(RelA)做為最重要的功能亞基[4],不僅含轉(zhuǎn)錄活化區(qū)域,參與基因轉(zhuǎn)錄的起始調(diào)節(jié),并可促進(jìn)p50與DNA結(jié)合,且具有特殊的反式激活結(jié)構(gòu)域(TAD),可以調(diào)控下游多種靶基因的轉(zhuǎn)錄活性,參與細(xì)胞多種重要的生命活動,因此成為NF-κB家族研究的焦點(diǎn),同時也是在NF-κB磷酸化研究中受到最多關(guān)注的亞基。一定程度上,可以粗略認(rèn)為研究RelA/p65的功能即是研究NF-κB的功能。目前,RelA/p65的不同修飾狀態(tài)研究已被大量報道,對轉(zhuǎn)錄活性、蛋白相互作用及降解的不同影響也已被證明。

    2.2 RelA/p65各位點(diǎn)的磷酸化近些年對RelA/p65磷酸化大部分研究集中在Ser276和Ser536兩個最好理解的磷酸化位點(diǎn)。除此之外,目前所知RelA/p65還有其他11個磷酸化位點(diǎn)。其中Ser205、Thr254、 Ser276 及Ser281四個位點(diǎn)位于RHD,Thr435、 Ser468、 Thr505、Ser529、 Ser535、Ser536及Ser547七個位點(diǎn)則位于TAD區(qū)域,而Ser316和Ser311坐落于兩者中間靠RHD端的連接處。此外,TAD傳統(tǒng)上分為兩個不同的反式激活結(jié)構(gòu)域,即TA1和TA2,已被證明是RelA/p65的轉(zhuǎn)錄激活區(qū)域。TA1位于TAD的C末端部分(殘基521-551),TA2位于前90個氨基酸(殘基428-521)中[4]。RelA/p65各磷酸化位點(diǎn)見圖1。

    圖1 RelA/p65的磷酸化模式圖

    2.2.1 Ser276 高度保守的Ser276殘基位于RHD中,可被LPS、TNF等多種誘導(dǎo)劑刺激,在PKAc作用下磷酸化,從而協(xié)調(diào)IkB復(fù)合物的磷酸化和IKBα的降解[5]。除PKAc激酶外,p65 Ser276磷酸化還由許多其它激酶介導(dǎo)。如:Raf-1、MSK1 和MSK2等激酶。需要說明的是,MSK1/2介導(dǎo)的磷酸化發(fā)生在細(xì)胞核中。Ser 276的磷酸化在激活RelA/p65和調(diào)節(jié)其與共激活劑CBP / p300或HDAC共抑制因子的相互作用中起作用。如:Ser276磷酸化觸發(fā)RelA/p65的構(gòu)象變化,促進(jìn)了對NF-κB靶基因啟動子的CBP / p300募集,從而增加RelA/p65轉(zhuǎn)錄活性[6]。同時,Ser 276的這種磷酸化可被κB-Ras小GTP酶抑制,從而降低與CBP / p300的相互作用,最終導(dǎo)致RelA/p65轉(zhuǎn)錄活性抑制[7]。此外,Ser 276磷酸化p65也可以與細(xì)胞核中的RelB相關(guān)聯(lián),該異源二聚體不結(jié)合共同的κB位點(diǎn),從而減輕對TNF的反應(yīng)活性[4]。Ser276的磷酸化在調(diào)節(jié)p65的其他翻譯后修飾中也是重要的。Ser276磷酸化通過促進(jìn)與CBP / p300的相互作用而導(dǎo)致p65在K310乙?;?,并可增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄活性[6]。Ser276磷酸化在調(diào)節(jié)RelA/p65的轉(zhuǎn)錄活性中非常重要,其作為轉(zhuǎn)錄激活劑的作用很普遍,當(dāng)其發(fā)生突變時,可致廣泛的轉(zhuǎn)錄抑制,并可在轉(zhuǎn)基因小鼠中觀察到胚胎發(fā)育各個階段的胚胎死亡[8]。Ser276磷酸化還可在PKA激酶作用下促進(jìn)頭頸部鱗狀細(xì)胞癌惡性表型的形成,表明其對腫瘤的發(fā)生發(fā)展有促進(jìn)作用[9]。

    2.2.2 Ser-536 Ser536位于RelA/p65反式激活域的TA1亞域,可被IKKα、IKKβ、IKKε、NAK和RSK1等刺激磷酸化,通過增加與CBP / p300的結(jié)合和K310乙?;鰪?qiáng)轉(zhuǎn)錄活性,同時對核轉(zhuǎn)位的穩(wěn)定性有一定影響[5]。在巨噬細(xì)胞中,IKKα介導(dǎo)的Ser536磷酸化增加了p65周轉(zhuǎn),從而降低NF-κB活性并促進(jìn)炎癥因子釋放[5]。IKBα的合成所形成的對RelA/p65的負(fù)反饋調(diào)節(jié)是NF-κB調(diào)節(jié)的重要部分,新合成的IKBα進(jìn)入細(xì)胞核結(jié)合NF-κB二聚體并將其轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)中從而去磷酸化。IκBα的增加可導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄的減少,然而,IκBα的核積累又可以以基因特異性方式抑制NF-κB活性,導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子的抑制[10]。這說明,Ser536磷酸化p65與IκBα不相關(guān)或不被其調(diào)節(jié),Ser536磷酸化可能導(dǎo)致一組不同的靶基因的表達(dá)[5]。此外,Ser536磷酸化的p65對IκBα具有較低的親和力,這導(dǎo)致p65核易位和量的積累增加,更表明IKBα對RelA/p65的負(fù)反饋調(diào)節(jié)是NF-κB調(diào)節(jié)的重要部分。與Ser276磷酸化可調(diào)節(jié)乙?;嗨?,p65蛋白的糖基化也負(fù)調(diào)節(jié)RelA/p65的Ser536位點(diǎn)磷酸化。Ser536上的糖基化和磷酸化之間存在相互關(guān)系,糖基化可抑制其磷酸化,從而抑制后續(xù)基因轉(zhuǎn)錄[11]。近年研究表明,Ser536磷酸化p65在腫瘤發(fā)生發(fā)展中既有促進(jìn)也有抑制作用,已有文獻(xiàn)報道其在肝癌中有促進(jìn)作用[12],而在腸癌、乳腺癌和前列腺癌中則為抑制作用[13],然而瑞典科學(xué)家在腸癌中關(guān)于Ser536磷酸化的研究呈現(xiàn)相反的結(jié)果[14]。以上所述表明Ser536磷酸化p65在腫瘤中的作用不僅與腫瘤類型有關(guān),還可能與患者群體差異也有關(guān)。

    2.2.3 Thr-505 Thr505位于RelA/p65反式激活域的TA2亞域,可由CHK1激酶介導(dǎo)的ARF誘導(dǎo)而磷酸化,通過增加與HDAC1的相關(guān)性而抑制RelA/p65反式激活,其他誘導(dǎo)劑不能激活其磷酸化,可能表明靶向CHK1誘導(dǎo)激活的機(jī)制僅存在某些情況下。當(dāng)DNA損傷時,Thr505的磷酸化可導(dǎo)致NF-kB靶基因的轉(zhuǎn)錄抑制(如BcL-xL),并誘導(dǎo)促凋亡基因(如NOXA)。此外,Thr505的磷酸化也負(fù)調(diào)節(jié)自噬、增殖和細(xì)胞遷移,表明Thr505磷酸化對于p65的腫瘤抑制活性是重要的[15]。國外文獻(xiàn)中p65 Thr505突變小鼠顯示的肝損傷時肝細(xì)胞增殖和化學(xué)誘導(dǎo)肝細(xì)胞癌中突變體敏感性增加表明Thr505磷酸化的促凋亡、抑制肝細(xì)胞增殖的作用[16]。此外,Thr505磷酸化也可導(dǎo)致HDAC(基因表達(dá)阻遏物)增加從而抑制相關(guān)基因的表達(dá)[4]。

    2.2.4 其他磷酸化位點(diǎn) 除了以上位點(diǎn),其他各位點(diǎn)研究較少。其中Ser468位于RelA/p65反式激活域TAD的TA2亞域的CR2內(nèi),可被TNF、IL-1b和T細(xì)胞的刺激誘導(dǎo)而磷酸化,它既可以刺激轉(zhuǎn)錄激活,也可抑制轉(zhuǎn)錄激活。如:TNF-α或IL-1β誘導(dǎo)的IKKβ依賴性磷酸化負(fù)面影響p65介導(dǎo)的反式激活,而IKKε觸發(fā)的T細(xì)胞共刺激的磷酸化顯示對p65活性的積極影響[16]。Thr435位于p65 TAD的TA2亞結(jié)構(gòu)域CR1內(nèi),通過TNFα刺激誘導(dǎo),可抑制RelA/p65轉(zhuǎn)錄激活。Thr435磷酸化的p65降低了與HDAC1的相互作用,從而增強(qiáng)了基因表達(dá)[17]。Ser316和Ser311 均位于RelA/p65 同源結(jié)構(gòu)域和轉(zhuǎn)錄結(jié)構(gòu)域兩者中間靠近RHD的連接點(diǎn)。其中Ser311可被PKC激酶介導(dǎo)的TNF誘導(dǎo)磷酸化,是T細(xì)胞中NF-κB活性的重要調(diào)節(jié)因子[18]。而Ser316的激酶目前未明確,體外分析顯示酪氨酸激酶I(CKI)可能作為用IL-1β刺激后Ser316的的激酶,其可在IL-1β的誘導(dǎo)下磷酸化導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄激活和細(xì)胞生長[19]。Ser316可以獨(dú)立地或與其它磷酸化位點(diǎn)(Ser529和Ser536)協(xié)同作用,揭示其有助于不同亞基的NF-κB依賴性基因的表達(dá)[19]。Thr254通過TNFα誘導(dǎo)磷酸化,導(dǎo)致與IκBα的結(jié)合降低,從而p65核積累,導(dǎo)致p65的穩(wěn)定性提高和轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)[11]。Ser529在CK2激酶介導(dǎo)下由IL-1β或TNF-α刺激誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄。在U937淋巴細(xì)胞中,Ser529被發(fā)現(xiàn)在LPS刺激后去磷酸化,而S536則磷酸化增加[5]。Ser547位于RelA/p65反式激活域的TA1亞域中。當(dāng)DNA損傷,特別是DNA雙鏈斷裂時,其可在ATM激酶作用下特異性磷酸化從而誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄激活,對IκBα磷酸化或p65核易位無影響[20]。

    雖然不同的位點(diǎn)磷酸化后功能不一樣,但各位點(diǎn)的磷酸化也不是孤立的,它們的磷酸化通過緊密結(jié)合轉(zhuǎn)錄共激活因子而增強(qiáng)NF-κB轉(zhuǎn)錄反應(yīng),這可能表明這些位點(diǎn)修飾的協(xié)同效應(yīng)。例如,當(dāng)Ser276或311被磷酸化時,RelA/p65與CBP/p300的結(jié)合被增強(qiáng)。既往研究已表明各位點(diǎn)磷酸化對NF-κB轉(zhuǎn)錄活性具有誘導(dǎo)或抑制的調(diào)節(jié)作用。最近對不同位點(diǎn)磷酸化與腫瘤關(guān)系研究逐漸增多,鑒于不同位點(diǎn)磷酸化對腫瘤的促進(jìn)或抑制作用(表1),對不同磷酸化位點(diǎn)進(jìn)行調(diào)節(jié)的試劑已用于癌癥研究。

    表1 RelA/P65的磷酸化各位點(diǎn)

    3 小結(jié)與展望

    NF-κB從發(fā)現(xiàn)迄今已三十余年,由于其抗凋亡和促腫瘤的作用而被當(dāng)做腫瘤治療的靶點(diǎn)。早期,大多研究集中在導(dǎo)致NF-κB激活的上游途徑,專注于開發(fā)高度特異性的對NF-κB活化必須的激酶IKK的抑制劑或阻斷IκB降解的抑制劑等(如硼替佐米被成功的用于治療血液惡性腫瘤)。然而,近年發(fā)現(xiàn)這些靶向藥物并不是NF-κB轉(zhuǎn)錄活性的特異性抑制劑,存在許多脫靶效果,同時也伴隨著許多副作用(如:NF-κB負(fù)調(diào)節(jié)IL-1β等細(xì)胞因子的分泌,當(dāng)IKKβ被抑制時,IL-1β等表達(dá)水平升高,從而導(dǎo)致許多并發(fā)癥),這表明單純的NF-κB抑制治療是不理想的,需要人們對NF-κB的復(fù)雜性有更多的了解。深入研究發(fā)現(xiàn),除腫瘤分期分型、抑癌因子的狀態(tài)及IKKs存在多種功能等對抗腫瘤藥物療效影響外,NF-κB高效調(diào)節(jié)及效應(yīng)與翻譯后修飾、其自身狀態(tài)所處環(huán)境、其他信號通路等也有關(guān)。其中,NF-κB翻譯后修飾一定程度上決定了其轉(zhuǎn)錄活性,而磷酸化修飾則是其中最重要的修飾方式。p65/p50作為NF-kB中最廣泛、活性最強(qiáng)的異源二聚體,僅p65有轉(zhuǎn)錄活性調(diào)控域,因此,研究p65很大程度上即研究NF-kB。目前發(fā)現(xiàn)RelA/p65有13個磷酸化位點(diǎn),這些磷酸化位點(diǎn)對RelA/p65的調(diào)節(jié)起重要作用,調(diào)控NF-κB的功能,從而影響下游靶基因的表達(dá)。如上所述,在這些已知的位點(diǎn)中:Ser276磷酸化促進(jìn)頭頸部鱗癌的惡性表型;Thr-505磷酸化可對肝癌有抑制作用;而Ser536磷酸化則既可促進(jìn)也可抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展。這種不同位點(diǎn)磷酸化有不同作用且就是同一個位點(diǎn)磷酸化在不同癌癥作用也不一的發(fā)現(xiàn)也證實(shí)了NF-kB信號通路的復(fù)雜性。NF-κB亞基的位點(diǎn)特異性磷酸化控制與其他因素的相互作用,并對NF-κB二聚體的穩(wěn)定性、降解和轉(zhuǎn)錄活性有影響,而不是作為一個簡單的活性開關(guān)。因此,在以NF-κB作為治療靶點(diǎn)時不可單純的抑制或促進(jìn),而應(yīng)根據(jù)磷酸化狀態(tài)精確考慮。臨床上NF-κB抑制劑用于抗腫瘤治療的療效不良也證實(shí)了這點(diǎn)。對這些基因特異性調(diào)節(jié)修飾途徑的詳細(xì)了解不僅可以揭示NF-κB的功能與機(jī)制,同時也可用于NF-κB相關(guān)性疾病的分子分型,進(jìn)而加速人們對依據(jù)腫瘤特定遺傳圖譜而靶向精準(zhǔn)治療的實(shí)踐。

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    (本文編輯:蔣湘蓮)

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    聯(lián)合檢測D-二聚體和CA153在乳腺癌診治中的臨床意義
    兩種試劑D-二聚體檢測值與纖維蛋白降解產(chǎn)物值的相關(guān)性研究
    組蛋白磷酸化修飾與精子發(fā)生
    遺傳(2014年3期)2014-02-28 20:59:01
    D-二聚體檢測參考區(qū)間的驗(yàn)證與分析
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