• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    RelA/p65的磷酸化調(diào)節(jié)及其與腫瘤的關(guān)系

    2018-06-04 06:26:34,,*
    關(guān)鍵詞:激酶二聚體磷酸化

    ,, *

    (1.南華大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤研究所,湖南 衡陽 421001;2.腫瘤細(xì)胞與分子病理學(xué)湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室)

    1 NF-κB概述

    核因子-κB(nuclear factor kappa B,NF-κB)是1986年Sen等首先從成熟B淋巴細(xì)胞核提取物中檢出的一種能與免疫球蛋白κ輕鏈基因增強(qiáng)子κB序列(GGG ACT TTC)特異性結(jié)合并促使κ鏈基因轉(zhuǎn)錄的核蛋白因子,其在幾乎所有的動物細(xì)胞類型中都被發(fā)現(xiàn),并且涉及對諸如應(yīng)激、細(xì)胞因子、自由基、重金屬、紫外線照射、氧化的LDL和細(xì)菌或病毒抗原等刺激的細(xì)胞反應(yīng)。近三十年的研究認(rèn)為它與炎癥、免疫反應(yīng)、創(chuàng)傷、細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡以及胚胎發(fā)育等重要事件有著密切聯(lián)系。NF-κB是一種具有多向調(diào)節(jié)功能的轉(zhuǎn)錄因子,主要通過啟動和調(diào)節(jié)多種腫瘤相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄從而調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化、凋亡及轉(zhuǎn)移。

    目前,NF-κB家族共有5個成員:RelA/p65、RelB、c-Rel、p105/p50 (NF-κB1)和p100/p52 (NF-κB2)。RelA/p65、cRel和RelB均在N端含有Rel同源區(qū)(Rel homology domain, RHD)和C端的反式激活結(jié)構(gòu)域(transactivation domain, TAD),其中在RHD的C末端有一個核定位區(qū)域(nuclear-localization sequence, NLS),負(fù)責(zé)與DNA結(jié)合、二聚體化和核轉(zhuǎn)位,而TAD則與轉(zhuǎn)錄活化相關(guān)。p50和p52只有RHD而缺乏TAD,因此,p50和p52同源二聚體并不能激活基因轉(zhuǎn)錄,而是作為一種抑制分子存在,它們在細(xì)胞內(nèi)通常各自以其前體p105和p100的形式存在。在靜息的細(xì)胞中,NF-κB 和IκB形成復(fù)合體,以無活性形式存在于胞漿中。當(dāng)細(xì)胞受細(xì)胞外信號刺激后,NF-κB分別通過經(jīng)典和非經(jīng)典途徑激活,從而誘導(dǎo)相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄[1]。

    研究表明,NF-κB的調(diào)節(jié)主要是通過多個轉(zhuǎn)錄后修飾來實(shí)現(xiàn)的。這些修飾可以調(diào)控NF-κB信號通路核心成分:IκB激酶復(fù)合物(IKK),IκB蛋白和NF-κB亞基的活性。它們包括磷酸化,泛素化,乙酰化,甲基化和亞硝酰化。這些修飾因不同刺激而促成并產(chǎn)生不同的效果,它們彼此并不是孤立的,可通過相互作用形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò),共同精細(xì)的調(diào)節(jié)NF-kB的功能。如:RelA/p65的磷酸化就可以調(diào)節(jié)其乙酰化。磷酸化是這些修飾中一種快速和可逆的酶反應(yīng),常作為幾種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的關(guān)鍵分子機(jī)制。因此,它具有調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子活性的許多優(yōu)點(diǎn),并可非常有效的整合來自各種輸入信號的信息,而磷酸化過程中單個激酶也可以差異性影響多種轉(zhuǎn)錄因子[2]。

    以往大多研究都集中在導(dǎo)致NF-κB激活的上游途徑[3],由于其在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的促進(jìn)作用,因此針對抑制NF-κB活性從而用于腫瘤治療的藥物被大量研發(fā)。然而,NF-κB抑制劑在腫瘤治療中的不良療效及副作用的發(fā)現(xiàn)推動著人們對NF-κB更進(jìn)一步的研究。在很大程度上決定著NF-κB活性并極大的影響其功能的翻譯后修飾成為人們研究的熱點(diǎn),而磷酸化是所有修飾中最重要的一種,RelA/p65則是NF-κB最重要的功能亞基,因此,針對RelA/p65的磷酸化開展研究是該領(lǐng)域的熱點(diǎn)。

    2 RelA/p65的磷酸化調(diào)控

    2.1RelA/p65NF-κB以二聚體狀態(tài)存在于細(xì)胞中,其中以p65/p50異源二聚體最常見,分布與作用最為廣泛,其活性也最強(qiáng),激活后參與多種基因的表達(dá)和調(diào)控[1]。p50含有核定位信號,是核因子與DNA結(jié)合部位,而p65(RelA)做為最重要的功能亞基[4],不僅含轉(zhuǎn)錄活化區(qū)域,參與基因轉(zhuǎn)錄的起始調(diào)節(jié),并可促進(jìn)p50與DNA結(jié)合,且具有特殊的反式激活結(jié)構(gòu)域(TAD),可以調(diào)控下游多種靶基因的轉(zhuǎn)錄活性,參與細(xì)胞多種重要的生命活動,因此成為NF-κB家族研究的焦點(diǎn),同時也是在NF-κB磷酸化研究中受到最多關(guān)注的亞基。一定程度上,可以粗略認(rèn)為研究RelA/p65的功能即是研究NF-κB的功能。目前,RelA/p65的不同修飾狀態(tài)研究已被大量報道,對轉(zhuǎn)錄活性、蛋白相互作用及降解的不同影響也已被證明。

    2.2 RelA/p65各位點(diǎn)的磷酸化近些年對RelA/p65磷酸化大部分研究集中在Ser276和Ser536兩個最好理解的磷酸化位點(diǎn)。除此之外,目前所知RelA/p65還有其他11個磷酸化位點(diǎn)。其中Ser205、Thr254、 Ser276 及Ser281四個位點(diǎn)位于RHD,Thr435、 Ser468、 Thr505、Ser529、 Ser535、Ser536及Ser547七個位點(diǎn)則位于TAD區(qū)域,而Ser316和Ser311坐落于兩者中間靠RHD端的連接處。此外,TAD傳統(tǒng)上分為兩個不同的反式激活結(jié)構(gòu)域,即TA1和TA2,已被證明是RelA/p65的轉(zhuǎn)錄激活區(qū)域。TA1位于TAD的C末端部分(殘基521-551),TA2位于前90個氨基酸(殘基428-521)中[4]。RelA/p65各磷酸化位點(diǎn)見圖1。

    圖1 RelA/p65的磷酸化模式圖

    2.2.1 Ser276 高度保守的Ser276殘基位于RHD中,可被LPS、TNF等多種誘導(dǎo)劑刺激,在PKAc作用下磷酸化,從而協(xié)調(diào)IkB復(fù)合物的磷酸化和IKBα的降解[5]。除PKAc激酶外,p65 Ser276磷酸化還由許多其它激酶介導(dǎo)。如:Raf-1、MSK1 和MSK2等激酶。需要說明的是,MSK1/2介導(dǎo)的磷酸化發(fā)生在細(xì)胞核中。Ser 276的磷酸化在激活RelA/p65和調(diào)節(jié)其與共激活劑CBP / p300或HDAC共抑制因子的相互作用中起作用。如:Ser276磷酸化觸發(fā)RelA/p65的構(gòu)象變化,促進(jìn)了對NF-κB靶基因啟動子的CBP / p300募集,從而增加RelA/p65轉(zhuǎn)錄活性[6]。同時,Ser 276的這種磷酸化可被κB-Ras小GTP酶抑制,從而降低與CBP / p300的相互作用,最終導(dǎo)致RelA/p65轉(zhuǎn)錄活性抑制[7]。此外,Ser 276磷酸化p65也可以與細(xì)胞核中的RelB相關(guān)聯(lián),該異源二聚體不結(jié)合共同的κB位點(diǎn),從而減輕對TNF的反應(yīng)活性[4]。Ser276的磷酸化在調(diào)節(jié)p65的其他翻譯后修飾中也是重要的。Ser276磷酸化通過促進(jìn)與CBP / p300的相互作用而導(dǎo)致p65在K310乙?;?,并可增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄活性[6]。Ser276磷酸化在調(diào)節(jié)RelA/p65的轉(zhuǎn)錄活性中非常重要,其作為轉(zhuǎn)錄激活劑的作用很普遍,當(dāng)其發(fā)生突變時,可致廣泛的轉(zhuǎn)錄抑制,并可在轉(zhuǎn)基因小鼠中觀察到胚胎發(fā)育各個階段的胚胎死亡[8]。Ser276磷酸化還可在PKA激酶作用下促進(jìn)頭頸部鱗狀細(xì)胞癌惡性表型的形成,表明其對腫瘤的發(fā)生發(fā)展有促進(jìn)作用[9]。

    2.2.2 Ser-536 Ser536位于RelA/p65反式激活域的TA1亞域,可被IKKα、IKKβ、IKKε、NAK和RSK1等刺激磷酸化,通過增加與CBP / p300的結(jié)合和K310乙?;鰪?qiáng)轉(zhuǎn)錄活性,同時對核轉(zhuǎn)位的穩(wěn)定性有一定影響[5]。在巨噬細(xì)胞中,IKKα介導(dǎo)的Ser536磷酸化增加了p65周轉(zhuǎn),從而降低NF-κB活性并促進(jìn)炎癥因子釋放[5]。IKBα的合成所形成的對RelA/p65的負(fù)反饋調(diào)節(jié)是NF-κB調(diào)節(jié)的重要部分,新合成的IKBα進(jìn)入細(xì)胞核結(jié)合NF-κB二聚體并將其轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)中從而去磷酸化。IκBα的增加可導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄的減少,然而,IκBα的核積累又可以以基因特異性方式抑制NF-κB活性,導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子的抑制[10]。這說明,Ser536磷酸化p65與IκBα不相關(guān)或不被其調(diào)節(jié),Ser536磷酸化可能導(dǎo)致一組不同的靶基因的表達(dá)[5]。此外,Ser536磷酸化的p65對IκBα具有較低的親和力,這導(dǎo)致p65核易位和量的積累增加,更表明IKBα對RelA/p65的負(fù)反饋調(diào)節(jié)是NF-κB調(diào)節(jié)的重要部分。與Ser276磷酸化可調(diào)節(jié)乙?;嗨?,p65蛋白的糖基化也負(fù)調(diào)節(jié)RelA/p65的Ser536位點(diǎn)磷酸化。Ser536上的糖基化和磷酸化之間存在相互關(guān)系,糖基化可抑制其磷酸化,從而抑制后續(xù)基因轉(zhuǎn)錄[11]。近年研究表明,Ser536磷酸化p65在腫瘤發(fā)生發(fā)展中既有促進(jìn)也有抑制作用,已有文獻(xiàn)報道其在肝癌中有促進(jìn)作用[12],而在腸癌、乳腺癌和前列腺癌中則為抑制作用[13],然而瑞典科學(xué)家在腸癌中關(guān)于Ser536磷酸化的研究呈現(xiàn)相反的結(jié)果[14]。以上所述表明Ser536磷酸化p65在腫瘤中的作用不僅與腫瘤類型有關(guān),還可能與患者群體差異也有關(guān)。

    2.2.3 Thr-505 Thr505位于RelA/p65反式激活域的TA2亞域,可由CHK1激酶介導(dǎo)的ARF誘導(dǎo)而磷酸化,通過增加與HDAC1的相關(guān)性而抑制RelA/p65反式激活,其他誘導(dǎo)劑不能激活其磷酸化,可能表明靶向CHK1誘導(dǎo)激活的機(jī)制僅存在某些情況下。當(dāng)DNA損傷時,Thr505的磷酸化可導(dǎo)致NF-kB靶基因的轉(zhuǎn)錄抑制(如BcL-xL),并誘導(dǎo)促凋亡基因(如NOXA)。此外,Thr505的磷酸化也負(fù)調(diào)節(jié)自噬、增殖和細(xì)胞遷移,表明Thr505磷酸化對于p65的腫瘤抑制活性是重要的[15]。國外文獻(xiàn)中p65 Thr505突變小鼠顯示的肝損傷時肝細(xì)胞增殖和化學(xué)誘導(dǎo)肝細(xì)胞癌中突變體敏感性增加表明Thr505磷酸化的促凋亡、抑制肝細(xì)胞增殖的作用[16]。此外,Thr505磷酸化也可導(dǎo)致HDAC(基因表達(dá)阻遏物)增加從而抑制相關(guān)基因的表達(dá)[4]。

    2.2.4 其他磷酸化位點(diǎn) 除了以上位點(diǎn),其他各位點(diǎn)研究較少。其中Ser468位于RelA/p65反式激活域TAD的TA2亞域的CR2內(nèi),可被TNF、IL-1b和T細(xì)胞的刺激誘導(dǎo)而磷酸化,它既可以刺激轉(zhuǎn)錄激活,也可抑制轉(zhuǎn)錄激活。如:TNF-α或IL-1β誘導(dǎo)的IKKβ依賴性磷酸化負(fù)面影響p65介導(dǎo)的反式激活,而IKKε觸發(fā)的T細(xì)胞共刺激的磷酸化顯示對p65活性的積極影響[16]。Thr435位于p65 TAD的TA2亞結(jié)構(gòu)域CR1內(nèi),通過TNFα刺激誘導(dǎo),可抑制RelA/p65轉(zhuǎn)錄激活。Thr435磷酸化的p65降低了與HDAC1的相互作用,從而增強(qiáng)了基因表達(dá)[17]。Ser316和Ser311 均位于RelA/p65 同源結(jié)構(gòu)域和轉(zhuǎn)錄結(jié)構(gòu)域兩者中間靠近RHD的連接點(diǎn)。其中Ser311可被PKC激酶介導(dǎo)的TNF誘導(dǎo)磷酸化,是T細(xì)胞中NF-κB活性的重要調(diào)節(jié)因子[18]。而Ser316的激酶目前未明確,體外分析顯示酪氨酸激酶I(CKI)可能作為用IL-1β刺激后Ser316的的激酶,其可在IL-1β的誘導(dǎo)下磷酸化導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄激活和細(xì)胞生長[19]。Ser316可以獨(dú)立地或與其它磷酸化位點(diǎn)(Ser529和Ser536)協(xié)同作用,揭示其有助于不同亞基的NF-κB依賴性基因的表達(dá)[19]。Thr254通過TNFα誘導(dǎo)磷酸化,導(dǎo)致與IκBα的結(jié)合降低,從而p65核積累,導(dǎo)致p65的穩(wěn)定性提高和轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)[11]。Ser529在CK2激酶介導(dǎo)下由IL-1β或TNF-α刺激誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄。在U937淋巴細(xì)胞中,Ser529被發(fā)現(xiàn)在LPS刺激后去磷酸化,而S536則磷酸化增加[5]。Ser547位于RelA/p65反式激活域的TA1亞域中。當(dāng)DNA損傷,特別是DNA雙鏈斷裂時,其可在ATM激酶作用下特異性磷酸化從而誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄激活,對IκBα磷酸化或p65核易位無影響[20]。

    雖然不同的位點(diǎn)磷酸化后功能不一樣,但各位點(diǎn)的磷酸化也不是孤立的,它們的磷酸化通過緊密結(jié)合轉(zhuǎn)錄共激活因子而增強(qiáng)NF-κB轉(zhuǎn)錄反應(yīng),這可能表明這些位點(diǎn)修飾的協(xié)同效應(yīng)。例如,當(dāng)Ser276或311被磷酸化時,RelA/p65與CBP/p300的結(jié)合被增強(qiáng)。既往研究已表明各位點(diǎn)磷酸化對NF-κB轉(zhuǎn)錄活性具有誘導(dǎo)或抑制的調(diào)節(jié)作用。最近對不同位點(diǎn)磷酸化與腫瘤關(guān)系研究逐漸增多,鑒于不同位點(diǎn)磷酸化對腫瘤的促進(jìn)或抑制作用(表1),對不同磷酸化位點(diǎn)進(jìn)行調(diào)節(jié)的試劑已用于癌癥研究。

    表1 RelA/P65的磷酸化各位點(diǎn)

    3 小結(jié)與展望

    NF-κB從發(fā)現(xiàn)迄今已三十余年,由于其抗凋亡和促腫瘤的作用而被當(dāng)做腫瘤治療的靶點(diǎn)。早期,大多研究集中在導(dǎo)致NF-κB激活的上游途徑,專注于開發(fā)高度特異性的對NF-κB活化必須的激酶IKK的抑制劑或阻斷IκB降解的抑制劑等(如硼替佐米被成功的用于治療血液惡性腫瘤)。然而,近年發(fā)現(xiàn)這些靶向藥物并不是NF-κB轉(zhuǎn)錄活性的特異性抑制劑,存在許多脫靶效果,同時也伴隨著許多副作用(如:NF-κB負(fù)調(diào)節(jié)IL-1β等細(xì)胞因子的分泌,當(dāng)IKKβ被抑制時,IL-1β等表達(dá)水平升高,從而導(dǎo)致許多并發(fā)癥),這表明單純的NF-κB抑制治療是不理想的,需要人們對NF-κB的復(fù)雜性有更多的了解。深入研究發(fā)現(xiàn),除腫瘤分期分型、抑癌因子的狀態(tài)及IKKs存在多種功能等對抗腫瘤藥物療效影響外,NF-κB高效調(diào)節(jié)及效應(yīng)與翻譯后修飾、其自身狀態(tài)所處環(huán)境、其他信號通路等也有關(guān)。其中,NF-κB翻譯后修飾一定程度上決定了其轉(zhuǎn)錄活性,而磷酸化修飾則是其中最重要的修飾方式。p65/p50作為NF-kB中最廣泛、活性最強(qiáng)的異源二聚體,僅p65有轉(zhuǎn)錄活性調(diào)控域,因此,研究p65很大程度上即研究NF-kB。目前發(fā)現(xiàn)RelA/p65有13個磷酸化位點(diǎn),這些磷酸化位點(diǎn)對RelA/p65的調(diào)節(jié)起重要作用,調(diào)控NF-κB的功能,從而影響下游靶基因的表達(dá)。如上所述,在這些已知的位點(diǎn)中:Ser276磷酸化促進(jìn)頭頸部鱗癌的惡性表型;Thr-505磷酸化可對肝癌有抑制作用;而Ser536磷酸化則既可促進(jìn)也可抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展。這種不同位點(diǎn)磷酸化有不同作用且就是同一個位點(diǎn)磷酸化在不同癌癥作用也不一的發(fā)現(xiàn)也證實(shí)了NF-kB信號通路的復(fù)雜性。NF-κB亞基的位點(diǎn)特異性磷酸化控制與其他因素的相互作用,并對NF-κB二聚體的穩(wěn)定性、降解和轉(zhuǎn)錄活性有影響,而不是作為一個簡單的活性開關(guān)。因此,在以NF-κB作為治療靶點(diǎn)時不可單純的抑制或促進(jìn),而應(yīng)根據(jù)磷酸化狀態(tài)精確考慮。臨床上NF-κB抑制劑用于抗腫瘤治療的療效不良也證實(shí)了這點(diǎn)。對這些基因特異性調(diào)節(jié)修飾途徑的詳細(xì)了解不僅可以揭示NF-κB的功能與機(jī)制,同時也可用于NF-κB相關(guān)性疾病的分子分型,進(jìn)而加速人們對依據(jù)腫瘤特定遺傳圖譜而靶向精準(zhǔn)治療的實(shí)踐。

    參考文獻(xiàn):

    [1] ZHANG Q, LENAIDO MJ, BALTIMORE D. 30 Years of NF-κB: a blossoming of relevance to human pathobiology[J]. Cell, 2017, 168(1-2):37.

    [2] 李忠, 張培華. 小檗堿通過Toll樣受體4/核因子κB信號通路對小鼠病毒性心肌炎發(fā)揮保護(hù)作用[J]. 中國動脈硬化雜志, 2017, 25(3):250-3.

    [3] 趙戰(zhàn)芝, 何釩, 唐雅玲,等. PF4通過NF-κB上調(diào)巨噬細(xì)胞MMP-9表達(dá)[J]. 中南醫(yī)學(xué)科學(xué)雜志, 2015,43(1):9-13.

    [4] PERKINS ND. The diverse and complex roles of NF-kappa B subunits in cancer[J]. Nat Rev Cancer,2012, 12(2):121-32.

    [5] FRANK C, SMITH EL, CARMODY RJ. The regulation of NF-κB subunits by phosphorylation[J]. Cells, 2016, 5(1):12.

    [6] NIHIRA K, Ando Y, YAMAGUCHI T, et al. Pim-1 controls NF-κB signalling by stabilizing RelA/p65[J]. Cell Death Differ, 2010, 17(4):689-98.

    [7] TAGO K, FUNAKOSHI-TAGO M, SAKINAWA M, et al. KappaB-Ras is a nuclear-cytoplasmic small GTPase that inhibits NF-kappaB activation through the suppression of transcriptional activation of p65/RelA[J]. J Biol Chem, 2010, 285(40):30622-33.

    [8] DONG J, JIMI E, ZHONG H, et al. Repression of gene expression by unphosphorylated NF-kappaB p65 through epigenetic mechanisms[J]. Genes Dev, 2008, 22(9):1159-73.

    [9] ARUN P, BROWN MS, EHSANIAN R, et al. Nuclear NF-kappaB p65 phosphorylation at serine 276 by protein kinase a contributes to the malignant phenotype of head and neck cancer[J]. Clin Cancer Res, 2009, 15(19):5974-84.

    [10] GHOSH CC, RAMASWAMI S, JUVEKAR A, et al. Gene-specific repression of proinflammatory cytokines in stimulated human macrophages by nuclear IκBα[J]. J Immunol, 2010, 185(6):3685.

    [11] XING D, GONG K, FENG W, et al. O -GlcNAc modification of NF-κB p65 inhibits TNF-α-induced inflammatory mediator expression in rat aortic smooth muscle cells[J]. Plos One, 2011, 6(8):e24021.

    [12] SHU G, LANG Z, JIANG S, et al. Isoliensinine induces dephosphorylation of NF-κB p65 subunit at Ser536 via a PP2A-dependent mechanism in hepatocellular carcinoma cells: roles of impairing PP2A/I2PP2A interaction[J]. Oncotarget, 2016, 7(26):40285-96.

    [13] BU Y, LI X, HE Y, et al. A phosphomimetic mutant of RelA/p65 at Ser536 induces apoptosis and senescence: an implication for tumor-suppressive role of Ser536 phosphorylation[J]. Int J Cancer, 2016, 138(5):1186-98.

    [14] LEWANDER A, GAO J, CARSTENSEN J, et al. NF-κB p65 phosphorylated at serine-536 is an independent prognostic factor in Swedish colorectal cancer patients[J]. Int J Colorectal Dis, 2012, 27(4):447-52.

    [15] MSAKI A, SNCHEZ AM, KOH LF, et al. The role of RelA (p65) threonine 505 phosphorylation in the regulation of cell growth, survival, and migration.[J]. Mol Biol Cell, 2011, 22(17):3032-40.

    [16] MOLES A, BUTTERWORTH JA, SANCHEZ A, et al. A RelA(p65) Thr505 phospho-site mutation reveals an important mechanism regulating NF-κB-dependent liver regeneration and cancer[J]. Oncogene, 2016, 35(35):4623-32.

    [17] O’SHEA JM, PERKINS ND. Thr435phosphorylation regulates RelA (p65) NF-κB subunit transactivation[J]. Biochem J, 2010, 426(3):345-54.

    [18] CLAVIJO PE, FRAUWIRTH KA. Anergic CD8+ T lymphocytes have impaired NF-κB activation with defects in p65 phosphorylation and acetylation[J]. J Immunol, 2012, 188(3):1213.

    [19] WANG B, WEI H, PRABHU L, et al. Role of novel Serine 316 phosphorylation of the p65 subunit of NF-κB in differential gene regulation[J]. J Biol Chem, 2015, 290(33):20336-47.

    [20] SABATEL H, DI VE, GLOIRE G, et al. Phosphorylation of p65(RelA) on Ser(547) by ATM represses NF-κB-dependent transcription of specific genes after genotoxic stress[J]. Plos One, 2012, 7(6): e38246.

    (本文編輯:蔣湘蓮)

    猜你喜歡
    激酶二聚體磷酸化
    蚓激酶對UUO大鼠腎組織NOX4、FAK、Src的影響
    蚓激酶的藥理作用研究進(jìn)展
    ITSN1蛋白磷酸化的研究進(jìn)展
    D-二聚體和BNP與ACS近期不良心血管事件發(fā)生的關(guān)聯(lián)性
    黏著斑激酶和踝蛋白在黏著斑合成代謝中的作用
    MAPK抑制因子對HSC中Smad2/3磷酸化及Smad4核轉(zhuǎn)位的影響
    聯(lián)合檢測D-二聚體和CA153在乳腺癌診治中的臨床意義
    兩種試劑D-二聚體檢測值與纖維蛋白降解產(chǎn)物值的相關(guān)性研究
    組蛋白磷酸化修飾與精子發(fā)生
    遺傳(2014年3期)2014-02-28 20:59:01
    D-二聚體檢測參考區(qū)間的驗(yàn)證與分析
    精品欧美国产一区二区三| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 97超视频在线观看视频| 亚洲av日韩在线播放| 午夜激情久久久久久久| 午夜福利在线在线| 91久久精品电影网| www.av在线官网国产| 午夜免费观看性视频| 如何舔出高潮| 啦啦啦啦在线视频资源| 国产乱来视频区| 直男gayav资源| 最近视频中文字幕2019在线8| 搡老妇女老女人老熟妇| 男人狂女人下面高潮的视频| 搞女人的毛片| 亚洲熟女精品中文字幕| 午夜激情久久久久久久| 人妻少妇偷人精品九色| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 国产精品久久久久久久电影| 日韩欧美三级三区| 国产精品熟女久久久久浪| 欧美成人午夜免费资源| 看免费成人av毛片| 看非洲黑人一级黄片| 男女国产视频网站| 激情 狠狠 欧美| 六月丁香七月| 日日干狠狠操夜夜爽| 久久久久久久久久久丰满| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片 精品乱码久久久久久99久播 | 久久久亚洲精品成人影院| 91狼人影院| 国产亚洲午夜精品一区二区久久 | 国产一区二区在线观看日韩| 亚洲av成人av| 丰满乱子伦码专区| 激情 狠狠 欧美| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看 | 国产亚洲精品久久久com| av女优亚洲男人天堂| 色视频www国产| 丝瓜视频免费看黄片| 国产成人a区在线观看| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 九草在线视频观看| 亚洲av日韩在线播放| 91aial.com中文字幕在线观看| 久久这里只有精品中国| 国产精品一区二区三区四区久久| 久久久精品欧美日韩精品| 国产精品精品国产色婷婷| 卡戴珊不雅视频在线播放| 男插女下体视频免费在线播放| 国产精品熟女久久久久浪| 日韩一区二区三区影片| 国产精品蜜桃在线观看| 国产色爽女视频免费观看| 日韩欧美一区视频在线观看 | 蜜臀久久99精品久久宅男| 久久久久精品久久久久真实原创| av又黄又爽大尺度在线免费看| 最近视频中文字幕2019在线8| 美女内射精品一级片tv| 国产黄色视频一区二区在线观看| 欧美极品一区二区三区四区| 亚洲美女搞黄在线观看| 免费观看精品视频网站| 少妇熟女aⅴ在线视频| av福利片在线观看| 婷婷色麻豆天堂久久| 草草在线视频免费看| 精品久久国产蜜桃| 国精品久久久久久国模美| 五月天丁香电影| 亚洲成人一二三区av| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久 | 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 毛片一级片免费看久久久久| videossex国产| 最近的中文字幕免费完整| 18禁动态无遮挡网站| 久久久欧美国产精品| 欧美变态另类bdsm刘玥| 熟妇人妻不卡中文字幕| 久久精品夜色国产| 男人舔女人下体高潮全视频| 中文天堂在线官网| 亚洲图色成人| 成年女人在线观看亚洲视频 | 精品久久久久久成人av| 亚洲无线观看免费| 成人毛片60女人毛片免费| 国内揄拍国产精品人妻在线| 久久久久久久久大av| 日韩欧美 国产精品| 免费观看在线日韩| 国产伦精品一区二区三区四那| 午夜免费男女啪啪视频观看| 看免费成人av毛片| 99久久九九国产精品国产免费| 欧美日韩综合久久久久久| 国产免费一级a男人的天堂| 国产真实伦视频高清在线观看| av在线观看视频网站免费| 日韩欧美三级三区| 在线观看美女被高潮喷水网站| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 亚洲电影在线观看av| 国产爱豆传媒在线观看| 日韩av不卡免费在线播放| 伦理电影大哥的女人| 国产老妇女一区| 91久久精品电影网| 搡女人真爽免费视频火全软件| 国产成年人精品一区二区| 欧美另类一区| 最后的刺客免费高清国语| 婷婷色av中文字幕| 国产探花极品一区二区| 深夜a级毛片| 搡老乐熟女国产| 亚洲av免费高清在线观看| 韩国av在线不卡| 久久97久久精品| 久久国产乱子免费精品| 网址你懂的国产日韩在线| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 欧美激情国产日韩精品一区| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 1000部很黄的大片| 高清日韩中文字幕在线| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 男插女下体视频免费在线播放| 久久久久久久大尺度免费视频| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 久久精品国产自在天天线| 最近视频中文字幕2019在线8| 99久久精品国产国产毛片| 国产亚洲最大av| 亚洲伊人久久精品综合| 国产女主播在线喷水免费视频网站 | 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 少妇熟女欧美另类| 午夜免费观看性视频| 国产午夜福利久久久久久| 99热网站在线观看| 国产av国产精品国产| 天堂俺去俺来也www色官网 | 中文天堂在线官网| av又黄又爽大尺度在线免费看| 大香蕉97超碰在线| 最近最新中文字幕大全电影3| 少妇高潮的动态图| 国产视频内射| 一级爰片在线观看| 国产综合懂色| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 精华霜和精华液先用哪个| 日本午夜av视频| 激情 狠狠 欧美| 亚洲欧洲日产国产| 高清午夜精品一区二区三区| 久久久久国产网址| 国产精品99久久久久久久久| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 欧美不卡视频在线免费观看| 色综合色国产| 精品熟女少妇av免费看| 亚洲国产精品sss在线观看| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 国产精品爽爽va在线观看网站| 毛片女人毛片| 色尼玛亚洲综合影院| 日本熟妇午夜| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 欧美另类一区| 午夜激情欧美在线| 国产又色又爽无遮挡免| 国产永久视频网站| 日韩伦理黄色片| av一本久久久久| 精品午夜福利在线看| 国产 一区精品| 日韩欧美精品v在线| 国产又色又爽无遮挡免| 亚洲av日韩在线播放| 亚洲怡红院男人天堂| 两个人视频免费观看高清| 男女边摸边吃奶| 亚洲国产欧美在线一区| 欧美激情在线99| 国产精品人妻久久久影院| 国产永久视频网站| 国产成人a区在线观看| 国产精品蜜桃在线观看| 亚洲精品一区蜜桃| 国产伦精品一区二区三区视频9| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久 | 日日啪夜夜撸| 欧美日韩在线观看h| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 亚洲自偷自拍三级| 少妇的逼好多水| 国产日韩欧美在线精品| 岛国毛片在线播放| 亚洲欧美精品专区久久| 91久久精品国产一区二区三区| 水蜜桃什么品种好| 国产午夜精品一二区理论片| 在线天堂最新版资源| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 免费观看的影片在线观看| 国产淫语在线视频| 蜜臀久久99精品久久宅男| 听说在线观看完整版免费高清| 熟女人妻精品中文字幕| 亚洲美女搞黄在线观看| 久久精品国产亚洲网站| 我的老师免费观看完整版| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 国产一级毛片七仙女欲春2| 免费电影在线观看免费观看| 午夜老司机福利剧场| av在线老鸭窝| 日本免费在线观看一区| 床上黄色一级片| 婷婷色av中文字幕| 国产av码专区亚洲av| 亚洲精品成人久久久久久| 欧美一区二区亚洲| 男人爽女人下面视频在线观看| 最后的刺客免费高清国语| 99热6这里只有精品| 熟妇人妻不卡中文字幕| 久久久久国产网址| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 国产精品久久视频播放| 午夜久久久久精精品| 寂寞人妻少妇视频99o| 亚洲av成人av| 美女高潮的动态| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 天堂俺去俺来也www色官网 | 亚洲精品亚洲一区二区| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 国产爱豆传媒在线观看| 男女边吃奶边做爰视频| 乱系列少妇在线播放| 18+在线观看网站| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 九九爱精品视频在线观看| 永久网站在线| 麻豆av噜噜一区二区三区| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 亚洲av成人av| 中文乱码字字幕精品一区二区三区 | 国产精品嫩草影院av在线观看| av在线老鸭窝| 网址你懂的国产日韩在线| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 久久久久性生活片| 三级毛片av免费| 国产精品人妻久久久久久| 日日撸夜夜添| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 一区二区三区免费毛片| 国产精品久久久久久久久免| 日韩电影二区| 欧美xxⅹ黑人| 国产一区二区三区av在线| 爱豆传媒免费全集在线观看| 禁无遮挡网站| 国产欧美日韩精品一区二区| 日韩一本色道免费dvd| 亚洲av电影在线观看一区二区三区 | 免费av毛片视频| 欧美激情在线99| 国产精品久久久久久精品电影小说 | 亚洲精品一二三| 国产伦精品一区二区三区四那| 国产男女超爽视频在线观看| 国产 亚洲一区二区三区 | 国产精品精品国产色婷婷| 九九爱精品视频在线观看| 亚洲电影在线观看av| 国产成年人精品一区二区| 在线观看免费高清a一片| 少妇熟女欧美另类| 成人午夜精彩视频在线观看| 亚洲欧美日韩东京热| 天天一区二区日本电影三级| 久久热精品热| 天堂√8在线中文| 99热6这里只有精品| 免费av不卡在线播放| 搡老妇女老女人老熟妇| 亚洲在久久综合| 亚洲最大成人av| 中文字幕久久专区| 亚洲av成人av| 亚洲三级黄色毛片| 精品午夜福利在线看| 国产视频内射| 人体艺术视频欧美日本| 国产成人精品婷婷| 一二三四中文在线观看免费高清| 大片免费播放器 马上看| 亚洲最大成人手机在线| 国产黄色视频一区二区在线观看| 国产激情偷乱视频一区二区| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 最近中文字幕高清免费大全6| 亚洲在线自拍视频| 国产成人免费观看mmmm| 午夜久久久久精精品| 男人舔女人下体高潮全视频| 超碰97精品在线观看| 亚洲精品视频女| 成人av在线播放网站| 国产老妇女一区| 精品一区在线观看国产| 免费黄网站久久成人精品| 久久精品久久久久久久性| 97热精品久久久久久| 乱系列少妇在线播放| 熟妇人妻不卡中文字幕| 午夜日本视频在线| 禁无遮挡网站| 精品酒店卫生间| 夫妻午夜视频| 国产久久久一区二区三区| 国产亚洲5aaaaa淫片| 五月天丁香电影| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 久久久久久伊人网av| 婷婷色综合www| 日韩电影二区| 亚洲精品,欧美精品| 国产成人精品婷婷| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 国产成人91sexporn| 麻豆乱淫一区二区| 美女高潮的动态| 特大巨黑吊av在线直播| 18禁动态无遮挡网站| 十八禁国产超污无遮挡网站| 亚洲精品一二三| 色综合色国产| 日本免费在线观看一区| 久久久久久伊人网av| 亚洲最大成人手机在线| 免费少妇av软件| 亚洲精品自拍成人| 日韩av在线大香蕉| 在线观看人妻少妇| 国产爱豆传媒在线观看| 一区二区三区四区激情视频| 欧美高清成人免费视频www| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 亚洲精品中文字幕在线视频 | 亚洲精品成人久久久久久| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 成人一区二区视频在线观看| 日本色播在线视频| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 一夜夜www| 久久精品久久精品一区二区三区| 成年免费大片在线观看| 亚洲欧美成人精品一区二区| 亚洲av男天堂| 97精品久久久久久久久久精品| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 午夜精品在线福利| 国产永久视频网站| 国产视频内射| av免费观看日本| 午夜福利成人在线免费观看| 男人舔女人下体高潮全视频| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 亚洲精品一区蜜桃| 国产精品人妻久久久影院| 欧美一级a爱片免费观看看| 国产成人精品婷婷| 人人妻人人看人人澡| 我要看日韩黄色一级片| 日本熟妇午夜| 久久午夜福利片| 99视频精品全部免费 在线| 卡戴珊不雅视频在线播放| 欧美人与善性xxx| 丰满乱子伦码专区| 成年人午夜在线观看视频 | 亚洲av成人av| 国产69精品久久久久777片| 麻豆久久精品国产亚洲av| 国产av国产精品国产| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 精品一区二区三区人妻视频| 久久99热这里只频精品6学生| 亚洲在线自拍视频| 亚洲熟女精品中文字幕| 国产精品熟女久久久久浪| 麻豆精品久久久久久蜜桃| www.av在线官网国产| 精品久久久久久久久av| 老司机影院成人| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 最近最新中文字幕免费大全7| 干丝袜人妻中文字幕| 人妻系列 视频| 亚洲第一区二区三区不卡| 少妇的逼好多水| 免费看日本二区| 成人毛片a级毛片在线播放| av在线播放精品| 97热精品久久久久久| 国产大屁股一区二区在线视频| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 三级国产精品片| 国产精品.久久久| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 国产黄色视频一区二区在线观看| 国产免费福利视频在线观看| 男女视频在线观看网站免费| 久久久久久久久久久丰满| 精品久久久久久久久亚洲| 精品人妻熟女av久视频| 欧美日本视频| 纵有疾风起免费观看全集完整版 | 国产一区有黄有色的免费视频 | 爱豆传媒免费全集在线观看| 色尼玛亚洲综合影院| 3wmmmm亚洲av在线观看| 青春草国产在线视频| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 舔av片在线| 欧美3d第一页| 婷婷色麻豆天堂久久| 美女黄网站色视频| 99热这里只有精品一区| 亚洲精品自拍成人| 卡戴珊不雅视频在线播放| 2021少妇久久久久久久久久久| 日本熟妇午夜| 午夜日本视频在线| 亚洲精品国产av成人精品| 黄色一级大片看看| 青青草视频在线视频观看| 成人午夜精彩视频在线观看| 黑人高潮一二区| 高清在线视频一区二区三区| 国产黄a三级三级三级人| 亚洲欧美成人精品一区二区| 在线观看免费高清a一片| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 欧美激情在线99| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 久久久成人免费电影| 天堂俺去俺来也www色官网 | 1000部很黄的大片| 99久久精品国产国产毛片| 精品酒店卫生间| 亚洲国产欧美人成| 亚洲在线观看片| 婷婷六月久久综合丁香| 成人二区视频| 日本与韩国留学比较| 久久人人爽人人片av| av在线蜜桃| 国产精品嫩草影院av在线观看| 欧美xxⅹ黑人| 韩国av在线不卡| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 高清毛片免费看| 日韩制服骚丝袜av| 久久久久久久大尺度免费视频| 国产精品福利在线免费观看| 91久久精品国产一区二区成人| 亚洲精品一二三| 亚洲精品国产成人久久av| 国产免费又黄又爽又色| 色吧在线观看| 天堂影院成人在线观看| 久久99热这里只有精品18| 欧美日韩亚洲高清精品| 边亲边吃奶的免费视频| 亚洲精品国产av成人精品| 波野结衣二区三区在线| 国精品久久久久久国模美| 日本熟妇午夜| 69人妻影院| 天天一区二区日本电影三级| 日韩强制内射视频| 99久久人妻综合| 可以在线观看毛片的网站| 爱豆传媒免费全集在线观看| 国产综合懂色| 久久久久久久久大av| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 亚洲欧洲国产日韩| 99久国产av精品| 精品久久久久久久久亚洲| 晚上一个人看的免费电影| 一级毛片 在线播放| 成人综合一区亚洲| 69人妻影院| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 身体一侧抽搐| 偷拍熟女少妇极品色| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久 | 熟女人妻精品中文字幕| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 久久精品国产亚洲av涩爱| or卡值多少钱| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 美女黄网站色视频| 天堂影院成人在线观看| 亚洲欧洲国产日韩| 午夜福利成人在线免费观看| 亚洲成人精品中文字幕电影| 三级毛片av免费| 欧美不卡视频在线免费观看| 成人午夜高清在线视频| 伊人久久精品亚洲午夜| 久久久色成人| 午夜福利高清视频| 亚洲图色成人| 嫩草影院精品99| 成人亚洲欧美一区二区av| 乱系列少妇在线播放| 又大又黄又爽视频免费| 久久这里有精品视频免费| 丝袜美腿在线中文| 国产爱豆传媒在线观看| 高清毛片免费看| a级毛片免费高清观看在线播放| 成人亚洲精品一区在线观看 | 日韩欧美三级三区| 久久久久久久久久成人| 在现免费观看毛片| 国产精品国产三级专区第一集| 成年免费大片在线观看| 日本色播在线视频| 欧美丝袜亚洲另类| 1000部很黄的大片| 禁无遮挡网站| 搞女人的毛片| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 丰满乱子伦码专区| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 日韩精品有码人妻一区| 亚洲av电影不卡..在线观看| 国内揄拍国产精品人妻在线| 亚洲不卡免费看| 国产 亚洲一区二区三区 | 极品教师在线视频| 美女主播在线视频| 熟妇人妻不卡中文字幕| 免费av毛片视频| 天堂网av新在线| 国精品久久久久久国模美| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 亚洲国产精品国产精品| 中国国产av一级| 性色avwww在线观看| 日韩精品青青久久久久久| videos熟女内射| or卡值多少钱| 精品熟女少妇av免费看| 18禁动态无遮挡网站| 爱豆传媒免费全集在线观看| 成人午夜精彩视频在线观看| 成人漫画全彩无遮挡| 搞女人的毛片| 欧美激情在线99| 夫妻性生交免费视频一级片| 最后的刺客免费高清国语| 大陆偷拍与自拍| 精品久久久精品久久久| 亚洲电影在线观看av| 99久久精品国产国产毛片| 欧美xxⅹ黑人| 久久久久网色| 日韩一本色道免费dvd| 人妻系列 视频| eeuss影院久久| 尤物成人国产欧美一区二区三区| av又黄又爽大尺度在线免费看| 亚洲人成网站在线观看播放| 五月玫瑰六月丁香| 波多野结衣巨乳人妻| 综合色av麻豆| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 亚洲av电影在线观看一区二区三区 | 亚洲欧洲日产国产| 亚洲欧美成人精品一区二区| xxx大片免费视频| 亚洲精品一二三| 成人午夜高清在线视频| 国产有黄有色有爽视频| 能在线免费观看的黄片| 久久国产乱子免费精品| av黄色大香蕉| 精品久久国产蜜桃| 亚洲,欧美,日韩| 欧美激情在线99|