嵌合抗原受體T細(xì)胞聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療惡性腫瘤的研究進(jìn)展*

近年來(lái)，腫瘤免疫治療逐漸被證實(shí)具有較大的臨床應(yīng)用價(jià)值。經(jīng)多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)，嵌合抗原受體T細(xì)胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）治療明顯提高了血液腫瘤的緩解率，使難治復(fù)發(fā)性急性淋巴細(xì)胞性白血病完全緩解率（complete response，CR）達(dá)90%［1］，難治性大B細(xì)胞淋巴瘤（large B-cell lymphoma，B-DLCL）有效率達(dá)80%，18個(gè)月的總生存率（overall survival，OS）達(dá)52%［2］。在部分實(shí)體瘤治療方面也表現(xiàn)出較好的治療效果［3-4］。2017年8月美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)Novartis公司第二代CAR-T細(xì)胞治療用于治療急性淋巴細(xì)胞白血??；2017年10月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Kite制藥的二代CAR-T細(xì)胞用于治療包括彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）在內(nèi)的特定類(lèi)型的 B-DL?CL［5-6］。此外，以抗PD-1為主的腫瘤免疫檢查點(diǎn)療法也在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中取得較好的療效［5-6］，使復(fù)發(fā)難治性非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）反應(yīng)率達(dá)65%～87%。上述免疫治療策略在不同的惡性腫瘤中均產(chǎn)生較大且持久的抗腫瘤效應(yīng)，以及廣闊的臨床研究前景。

1 CAR-T細(xì)胞治療

1.1 CAR-T細(xì)胞治療的發(fā)展

CAR-T細(xì)胞治療目的是，通過(guò)對(duì)T淋巴細(xì)胞進(jìn)行基因修飾使其表達(dá)特定的受體（CAR）以靶向結(jié)合特定的抗原，產(chǎn)生強(qiáng)大的免疫介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)。與自然狀態(tài)下的T細(xì)胞相比，CAR-T細(xì)胞識(shí)別腫瘤抗原繞過(guò)了抗原提呈階段，因而不受MHC分子限制，避免了因腫瘤MHC分子下調(diào)而造成的逃逸［7］。

CAR結(jié)構(gòu)主要有胞外抗體識(shí)別區(qū)和胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)區(qū)構(gòu)成，兩者通過(guò)跨膜區(qū)相連。目前，CAR-T細(xì)胞主要有四代。前三代的變化主要是胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)區(qū)域中所嵌入共刺激信號(hào)分子數(shù)量的不同：第一代CAR（不含共刺激信號(hào)分子）、第二代CAR（含有1個(gè)共刺激信號(hào)分子如CD28）和第三代CAR（含有2個(gè)或2個(gè)以上共刺激信號(hào)分子如CD28、CD137）。第4代CAR（TRUCK T細(xì)胞）在原有的抗體識(shí)別區(qū)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)區(qū)基礎(chǔ)上，增加一個(gè)或多個(gè)組成性或誘導(dǎo)性的表達(dá)組件，使CAR-T細(xì)胞表達(dá)特定的蛋白，如IL-12，以增強(qiáng)T細(xì)胞活性，并激活固有免疫細(xì)胞的抗腫瘤功能［8］。因此，第四代CAR-T細(xì)胞有調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境的作用。另外，第四代CAR可以引入自殺基因，以便在發(fā)生如嚴(yán)重的細(xì)胞因子釋放綜合征等致命的不良反應(yīng)時(shí)及時(shí)終止治療［9］?，F(xiàn)階段應(yīng)用于臨床較多的CAR-T細(xì)胞治療是第二代的CAR-T細(xì)胞。

1.2 CAR-T細(xì)胞治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤

CAR-T細(xì)胞療法的臨床試驗(yàn)多數(shù)集中于血液系統(tǒng)腫瘤，其中以CD19為靶點(diǎn)治療B細(xì)胞腫瘤為主。CD19廣泛表達(dá)于各個(gè)分化階段的B細(xì)胞表面（從前體B細(xì)胞到記憶B細(xì)胞），并且促進(jìn)B細(xì)胞的發(fā)育成熟，是理想的B細(xì)胞腫瘤的靶向抗原。殺傷CD19陽(yáng)性細(xì)胞即使造成了正常B細(xì)胞的減少，也可應(yīng)用免疫球蛋白進(jìn)行替代治療［7］。因此，靶向CD19 CAR-T細(xì)胞從治療急性B淋巴細(xì)胞白血?。╝cute B lymphoblas?tic leukemia，B-ALL）擴(kuò)展到多發(fā)性骨髓瘤和不同種類(lèi)的NHL并且獲得了較好的治療效果，尤其對(duì)于復(fù)發(fā)難治性患者［10-11］。Neelapu等［11］報(bào)道了CAR-T細(xì)胞（自體抗CD19 CAR-T細(xì)胞）治療復(fù)發(fā)難治性B細(xì)胞淋巴瘤（B cell lymphoma，BCL）的隨訪結(jié)果。該臨床Ⅱ期試驗(yàn)共納入111例BCL患者，經(jīng)低劑量的環(huán)磷酰胺和氟達(dá)拉濱預(yù)處理后回輸自體CAR-T細(xì)胞。中位隨訪時(shí)間為15.4個(gè)月，總反應(yīng)率達(dá)82%，其中CR為54%，總生存期（overall survival，OS）達(dá) 18個(gè)月占52%［11］。除CD19外，還可作用于多種靶點(diǎn)殺傷血液系統(tǒng)腫瘤。選擇CD22為殺傷靶點(diǎn)可使CD19弱表達(dá)或陰性的難治復(fù)發(fā)性B-ALL患者獲得緩解［12］。另外，用于多發(fā)性骨髓瘤治療的靶點(diǎn)有BCMA、CD138、CS1 等［13］。CD123、CLL-1（C-type lectin-like mole?cule-1）有望成為急性髓系白血?。╝cute myeloid leu?kemia，AML）治療的新靶點(diǎn)［14-15］。

1.3 CAR-T細(xì)胞治療實(shí)體瘤

CAR-T治療實(shí)體瘤近年來(lái)也受到越來(lái)越多的關(guān)注。與血液系統(tǒng)腫瘤不同的是，CAR-T細(xì)胞在實(shí)體瘤發(fā)揮抗腫瘤作用中需要能夠到達(dá)腫瘤內(nèi)部并克服更強(qiáng)的免疫抑制作用［7］。目前，國(guó)內(nèi)外CAR-T治療實(shí)體瘤的研究日漸涌現(xiàn)，新的靶點(diǎn)層出不窮，研究前景廣闊。Guo等［16］研究報(bào)道19例采用CAR-T-表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）細(xì)胞治療EGFR陽(yáng)性的晚期膽管癌，其中1例獲得CR，10例獲得疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），中位無(wú)進(jìn)展生存期（median progression free survival，mPFS）為4（2.5～22.0）個(gè)月。Tchou等［17］報(bào)道了向轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者瘤體中注射c-Met-CAR-T細(xì)胞的治療結(jié)果，在注射部位可檢測(cè)到大片壞死的腫瘤細(xì)胞及巨噬細(xì)胞聚集等一系列的炎癥反應(yīng)。以IL13Rα2、HER-2/CMV和EGFRⅧ為靶點(diǎn)治療惡性膠質(zhì)瘤可改善病情［18］。NCT02442297、NCT02844062等多項(xiàng)CAR-T應(yīng)用于復(fù)發(fā)難治惡性腫瘤治療的臨床試驗(yàn)正在開(kāi)展中。雖然CAR-T細(xì)胞治療可以提高復(fù)發(fā)難治惡性腫瘤的緩解率，但是對(duì)于淋巴瘤和實(shí)體瘤治療效果尚有待提高，而且其高復(fù)發(fā)率導(dǎo)致治療失敗的問(wèn)題亟待解決［19］。根據(jù)腫瘤免疫編輯的原理，免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤具有雙重作用，不僅可以抑制其生長(zhǎng)，也可以篩選出更適合在宿主體內(nèi)存活的腫瘤細(xì)胞，從而發(fā)生逃逸［20］。通常，腫瘤細(xì)胞通過(guò)上調(diào)免疫檢查點(diǎn)的表達(dá)，以促進(jìn)免疫抑制微環(huán)境的形成，逃避免疫系統(tǒng)的清除作用［21］。因此，阻斷T細(xì)胞的免疫檢查點(diǎn)可能會(huì)優(yōu)化CART細(xì)胞的治療效果。

2 免疫檢查點(diǎn)抑制治療

免疫檢查點(diǎn)是指免疫系統(tǒng)中存在的一些抑制性信號(hào)通路。正常情況下，免疫檢查點(diǎn)的調(diào)節(jié)功能可以使機(jī)體免受自身免疫的攻擊和炎癥反應(yīng)的損害。細(xì)胞惡變后可通過(guò)上調(diào)免疫檢查點(diǎn)的表達(dá)，并與T細(xì)胞上相應(yīng)的位點(diǎn)結(jié)合可明顯抑制T細(xì)胞的殺傷活性，從而逃脫機(jī)體的免疫監(jiān)視與殺傷，以維持自身的存活。免疫檢查點(diǎn)療法即通過(guò)阻斷被癌細(xì)胞激活的免疫抑制通路，以提高T細(xì)胞抗腫瘤免疫應(yīng)答的治療方法。常見(jiàn)的免疫檢查點(diǎn)有程序性死亡受體及其配體（programmed death-1，PD-1/programmed death-ligand 1，PD-L1）、細(xì)胞溶解性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（cytolytic T lymphocyte related antigen-4，CTLA-4）、B/T淋巴細(xì)胞衰減子（B/T lym?phocyte attenuator，BTLA）、淋巴細(xì)胞活化基因3（lym?phocyte activation gene 3，LAG-3），T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白（T cells immunoglobulin domain and mucin domain protein-3，TIM-3）、腺苷 A2a受體（adenosine A2a re?ceptor，A2aR）等［22］（圖1）。其中PD-1/PD-L1和CTLA-4是目前研究較熱的免疫檢查點(diǎn)。

2.1 阻斷PD-1/PD-L1的抗腫瘤作用

PD-1是表達(dá)在T細(xì)胞上的免疫檢查點(diǎn)蛋白之一。PD-1與PD-L1的結(jié)合可以誘導(dǎo)磷酸化抑制T細(xì)胞受體下游的激活信號(hào)，從而限制T細(xì)胞增殖活性，降低其對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。另外，PD-1的免疫抑制作用不僅限于對(duì)T細(xì)胞，對(duì)其他淋巴細(xì)胞亞群的功能也有所影響，如促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的增殖和免疫抑制作用，抑制B細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）的活性。因此，阻滯PD-1/PD-L1通路不僅可以增加T細(xì)胞數(shù)量，還可以通過(guò)增強(qiáng)細(xì)胞因子的分泌，減少Treg細(xì)胞和骨髓源性的抑制細(xì)胞（myeloid suppressor cells，MDSCs）來(lái)改變抑制性的腫瘤微環(huán)境［23］。Ribas等［24］研究發(fā)現(xiàn)黑色素瘤患者經(jīng)派姆單抗（pembrolizumab），一種抗PD-1的單克隆抗體治療后，腫瘤內(nèi)部CD8+效應(yīng)T細(xì)胞比例顯著增多；而在治療無(wú)反應(yīng)的患者腫瘤中CD4+的效應(yīng)T細(xì)胞比例增多。但在外周血中卻未觀察到相應(yīng)的變化。Xu-Monette等［5］研究報(bào)道，抗PD-1治療可使復(fù)發(fā)難治性霍奇金淋巴瘤（Hodgkin's lymphoma，HL）總反應(yīng)率達(dá)到65%～87%，并且疾病可得到長(zhǎng)期控制。但在復(fù)發(fā)難治性B細(xì)胞NHL中總反應(yīng)率僅為35%，雖然可有一定程度的改善，但其治療效果仍有待提高。

圖1 免疫檢查點(diǎn)對(duì)T細(xì)胞的影響［22］

2.2 阻斷CTLA-4的抗腫瘤作用

CTLA-4是CD28-B7免疫球蛋白超家族成員。T細(xì)胞表達(dá)的CD28與APC表面的B7家族共刺激分子（B7-1和B7-2）的結(jié)合是激活T細(xì)胞重要的共刺激信號(hào)。當(dāng)CTLA-4與B7家族的共刺激分子結(jié)合向T細(xì)胞提供抑制性信號(hào)，T細(xì)胞功能下降，并且應(yīng)用抗CT?LA-4抗體可提高T細(xì)胞的抗腫瘤能力［25］。Ren等［26］研究報(bào)道，CTLA-4可降低抗CD20單抗治療BCL的效果，阻滯CTLA-4與抗CD20單抗有協(xié)同抗腫瘤作用。Merchant等［27］研究報(bào)道17例伊匹單抗（ipilimum?ab）一種抗CTLA-4抗體，治療兒童難治性惡性腫瘤的臨床Ⅰ期試驗(yàn)，雖然未觀察到腫瘤的消退，但有7例評(píng)效為SD，且觀察到患兒血液循環(huán)中的T細(xì)胞有大幅增加。Sakamuri等［28］經(jīng)過(guò)對(duì)多種難治性腫瘤的驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)抗CLTA-4抗體伊匹單抗與來(lái)那度胺有協(xié)同抗腫瘤作用。

2.3 其他的免疫檢查點(diǎn)抑制劑

Zhou等［29］對(duì)59例經(jīng)手術(shù)切除的肝細(xì)胞癌患者的癌組織研究發(fā)現(xiàn)，TIM-3、LAG-3、PD-1和CTLA-4在從癌組織中分離出的CD8+及CD4+T細(xì)胞表達(dá)均明顯高于外周血及對(duì)照組；在腫瘤相關(guān)抗原（tumor associated antigen，TAA）特異性CD8+TIL的表達(dá)高于其他CD8+TIL。雖然，此類(lèi)T細(xì)胞激活的水平高于未表達(dá)抑制性受體的T細(xì)胞，但其分泌的具有抗腫瘤作用的細(xì)胞因子和顆粒酶B卻未增多，表明其活性受到一定程度的抑制。而且PD-1、TIM-3和LAG-3可促使TIL衰竭，應(yīng)用相應(yīng)的抗體可部分逆轉(zhuǎn)衰竭信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，明顯地提高TIL的功能［29-30］。針對(duì)各種免疫檢查點(diǎn)治療的臨床試驗(yàn)正在開(kāi)展中（NCT03259867、NCT02694822和NCT03099109）。雖然已有越來(lái)越多的臨床數(shù)據(jù)表明，抑制免疫檢查點(diǎn)通路可以實(shí)現(xiàn)多種類(lèi)型腫瘤的長(zhǎng)期緩解［6］，但由于腫瘤微環(huán)境復(fù)雜，單藥治療僅阻斷其介導(dǎo)免疫抑制和免疫逃逸的效應(yīng)，臨床效果有限，腫瘤細(xì)胞仍可以通過(guò)其他途徑實(shí)現(xiàn)免疫逃逸［31］。免疫檢查點(diǎn)阻滯治療應(yīng)與其他治療相結(jié)合，可以改善免疫抑制的腫瘤微環(huán)境并促進(jìn)腫瘤反應(yīng)性T細(xì)胞的擴(kuò)增［32］。

3 免疫檢查點(diǎn)抑制劑與CAR-T細(xì)胞的聯(lián)合治療

免疫檢查點(diǎn)抑制與CAR-T細(xì)胞治療均為增強(qiáng)T細(xì)胞抗腫瘤能力的治療。如前所述，CAR-T細(xì)胞使T細(xì)胞繞過(guò)正常的活化途徑，跨越了MHC分子的限制性，部分克服了腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，更易于活化進(jìn)而殺傷腫瘤細(xì)胞；而免疫檢查點(diǎn)在正常的免疫系統(tǒng)中相當(dāng)于T細(xì)胞的“剎車(chē)系統(tǒng)”，在腫瘤微環(huán)境中，免疫檢查點(diǎn)的過(guò)度表達(dá)限制了T細(xì)胞的殺傷力，因此阻滯免疫檢查點(diǎn)信號(hào)通路相當(dāng)于改造其“剎車(chē)系統(tǒng)”，使T細(xì)胞具有更強(qiáng)的抗腫瘤能力。上述兩種治療的結(jié)合可能會(huì)提高腫瘤治療效果［33］。

3.1 PD-1與CAR-T細(xì)胞治療的聯(lián)合抗腫瘤作用

抑制T細(xì)胞功能或者耗竭T細(xì)胞均可造成CAR-T治療的失敗，PD-1/PD-L1部分介導(dǎo)了此效應(yīng)［34］。在腫瘤特異性抗原刺激下，CAR-T細(xì)胞PD-1的表達(dá)會(huì)顯著上調(diào)，造成其抗腫瘤免疫反應(yīng)的削弱［34-35］。Gargett等［34］基于GD2-CAR-T細(xì)胞治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的研究，發(fā)現(xiàn)經(jīng)特異性抗原刺激后，在激活誘導(dǎo)性細(xì)胞死亡（ac?tivation-induced cell death，AICD）作用下，有活性的GD2-CAR-T細(xì)胞的比例下降，且下降程度與抗原表達(dá)水平呈正相關(guān)。雖然應(yīng)用派姆單抗并未影響AICD的發(fā)生，但卻可以使CAR-T細(xì)胞的活性恢復(fù)到抗原刺激之前的水平，同時(shí)促進(jìn)了細(xì)胞因子的分泌［34］。Chong等［36］報(bào)道了1例難治性DLBCL經(jīng)CD19 CAR-T治療無(wú)反應(yīng)加用派姆單抗后評(píng)效為疾病緩解（response disease，RD）的病例。并且觀察到應(yīng)用派姆單抗前，僅小部分CAR-T 19細(xì)胞保持增殖，大部分CAR-T19細(xì)胞未增殖或僅低水平增殖。加用派姆單抗后，CD19 CAR-T細(xì)胞的增殖活性有了大幅度提高。在2017年美國(guó)血液病協(xié)會(huì)（ASH）會(huì)議上，Chong等［37］報(bào)道，在所有經(jīng)CAR-T治療后首次應(yīng)用派姆單抗的患者均有CAR-T細(xì)胞數(shù)量的增殖高峰，其中有應(yīng)答者CAR-T細(xì)胞增殖有多個(gè)高峰，而無(wú)應(yīng)答者僅在首次應(yīng)用派姆單抗后表現(xiàn)出CAR-T細(xì)胞增殖速度的上升，其具體機(jī)制仍有待研究?？筆D-1抗體的應(yīng)用雖然可以部分恢復(fù)CAR-T細(xì)胞的效應(yīng)，明顯減少腫瘤負(fù)荷，但在停止應(yīng)用抗體后仍會(huì)有部分患者復(fù)發(fā)。因此，其效果較為短暫，需反復(fù)使用才能抑制腫瘤進(jìn)展。為了實(shí)現(xiàn)持續(xù)性的不依賴(lài)于外源性抗體的PD-1阻滯，Li等［35］設(shè)計(jì)的CAR.αPD1-T細(xì)胞可分泌抗PD-1抗體，逆轉(zhuǎn)了PD-1/PD-L1對(duì)T細(xì)胞功能的抑制效應(yīng)，并提高了CAR-T細(xì)胞IFN-γ分泌的水平。Liu等［38］利用基因工程技術(shù)對(duì)CAR-T細(xì)胞進(jìn)行了改造，使T細(xì)胞在胞外域同時(shí)表達(dá)PD-1及CAR結(jié)構(gòu)。該研究當(dāng)此PD-1與其配體PD-L1結(jié)合后可通過(guò)胞內(nèi)的CD28傳遞激活信號(hào)，而非普通PD-1/PD-L1所傳遞的抑制性信號(hào)。相比派姆單抗阻滯PD-1，PD-1CD28使CAR-T細(xì)胞得以發(fā)揮更強(qiáng)的抗腫瘤效果。進(jìn)一步的研究表明，派姆單抗雖然能阻滯PD-1/PD-L1且降低LAG+CD8TIL，但TIM3+/CECAM+腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞（tumor infiltrating lym?phocyte，TIL）會(huì)有相應(yīng)的增多；而用PD1 CD28修飾的CAR-T細(xì)胞則使LAG3表達(dá)及TIM3+/CECAM+共表達(dá)等下調(diào)，避免了因PD-1/PD-L1阻滯導(dǎo)致的其他免疫抑制因素的增強(qiáng)［38］。CAR-T聯(lián)合PD-1抑制劑治療惡性腫瘤的臨床試驗(yàn)正在開(kāi)展中（NCT03298828，NCT 02873390）。

Heczey等［39］研究則得出不同的結(jié)論，其課題組分別單獨(dú)應(yīng)用GD2-CAR-T細(xì)胞、GD2-CAR-T細(xì)胞加用環(huán)磷酰胺/氟達(dá)拉濱以及GD2-CAR-T細(xì)胞加用環(huán)磷酰胺/氟達(dá)拉濱和PD-1抑制劑治療3組兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者。相比于單獨(dú)應(yīng)用CAR-T治療，環(huán)磷酰胺/氟達(dá)拉濱的應(yīng)用使CAR-T細(xì)胞的增殖能力明顯提高，但再加用PD-1抑制劑并未進(jìn)一步提高其療效。據(jù)此推測(cè)免疫檢查點(diǎn)阻滯與CAR-T細(xì)胞治療的協(xié)同作用，可能依賴(lài)于抑制PD-1的時(shí)間，或相比于兒童的惡性疾?。òㄉ窠?jīng)母細(xì)胞瘤），其需要更多的腫瘤抗原的刺激。因此，對(duì)于不同的患者群體及不同類(lèi)型的腫瘤，其腫瘤微環(huán)境和對(duì)抗原的提呈能力均不同，CAR-T治療與PD-1阻滯治療聯(lián)合應(yīng)用與惡性腫瘤仍需進(jìn)一步研究。

3.2 其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑與CAR-T細(xì)胞治療的聯(lián)合

除PD-1/PD-L1外，其他免疫檢查點(diǎn)的表達(dá)也影響了CAR-T細(xì)胞抗腫瘤的效果。Condomines等［40］研究利用RNA干擾技術(shù)下調(diào)CTLA-4在CD19 CAR-T細(xì)胞上的表達(dá)，使其在體內(nèi)擴(kuò)增及抗腫瘤的能力均增強(qiáng)。有研究發(fā)現(xiàn)，LAG3、TIM3和PD-L1/PD-1的表達(dá)水平在CAR-T治療無(wú)效的患者高于治療有反應(yīng)的患者［41］。Kenderian等［42］報(bào)道CAR-T細(xì)胞在與腫瘤細(xì)胞共培養(yǎng)1周后，TIM-3和PD-1表達(dá)均上調(diào)。阻滯TIM-3及PD-1后，CAR-T細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子和Ki-67表達(dá)均增加。在移植白血病細(xì)胞的小鼠中聯(lián)合應(yīng)用CAR-T細(xì)胞及抗TIM-3抗體和抗PD-1抗體后，其緩解率顯著高于單獨(dú)應(yīng)用CAR-T細(xì)胞者。Beavis等［43］研究發(fā)現(xiàn)，CAR-T細(xì)胞的激活導(dǎo)致A2AR的表達(dá)上調(diào)并抑制CAR-T細(xì)胞，這一現(xiàn)象可被A2AR拮抗劑或基因干擾所逆轉(zhuǎn)，特別是與PD-1阻滯結(jié)合時(shí)。但這幾種免疫檢查點(diǎn)的阻滯與CAR-T治療的結(jié)合尚在實(shí)驗(yàn)階段，未見(jiàn)臨床試驗(yàn)報(bào)道。

4 小結(jié)

CAR-T細(xì)胞治療血液惡性腫瘤已經(jīng)取得突破性進(jìn)展，但其緩解率仍有待于進(jìn)一步提高，復(fù)發(fā)率較高的問(wèn)題亟待解決，而且CAR-T在實(shí)體瘤方面的應(yīng)用仍需深入研究。免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療惡性腫瘤已取得了較好的臨床效果，但單藥抗腫瘤效果較為有限，需與其他治療相結(jié)合。最新的研究結(jié)果表明，阻滯免疫檢查點(diǎn)可以在較大程度上改變CAR-T細(xì)胞所處的免疫抑制微環(huán)境，提高其增殖活性及抗腫瘤能力，改善多種復(fù)發(fā)難治惡性腫瘤預(yù)后。因此，CAR-T細(xì)胞聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑很有可能成為復(fù)發(fā)難治性腫瘤的重要治療方法。

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