下咽癌頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的規(guī)律及其對預(yù)后的影響*

下咽癌（hypophyrngeal carcinoma）占頭頸部惡性腫瘤的3%～5%［1］，發(fā)病部位較隱匿，病變沿黏膜下浸潤擴(kuò)散，易發(fā)生頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，60%～80%患者就診時已出現(xiàn)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［2］，且頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響下咽癌患者預(yù)后的主要因素［3］。本研究回顧性分析天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院收治的經(jīng)手術(shù)治療的140例下咽癌患者臨床資料，旨在觀察頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的規(guī)律，分析淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素并探討淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移因素對預(yù)后的影響，為制定下咽癌的治療策略提供可靠依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選取2000年1月年2016年12月天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院收治的140例下咽癌患者的臨床資料，所有患者均接受手術(shù)治療，病理組織學(xué)證實均為鱗狀細(xì)胞癌。本次研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)。其中男性135例，女性5例；年齡37～80歲，中位年齡58歲。腫瘤臨床分期采用國際抗癌聯(lián)盟（UICC）2010年TNM分期標(biāo)準(zhǔn)：T1期15例（10.7%），T2期52例（37.1%），T3期41例（29.3%），T4期32例（22.9%）；Ⅰ期12例（8.6%），Ⅱ期21例（15.0%），Ⅲ期18例（12.9%），Ⅳ期89例（63.5%）。臨床病理資料見表1。

1.2 方法

140例患者原發(fā)病灶治療方式中保留喉功能手術(shù)60例：下咽癌切除術(shù)30例（21.4%），部分喉+下咽部分切除術(shù)30例（21.4%）；未保留喉功能手術(shù)80例：全喉切除術(shù)46例（32.9%），全喉+全下咽切除術(shù)23例（16.4%），全喉全下咽+頸段食管切除術(shù)11例（7.9%）。淋巴結(jié)治療方式：單側(cè)頸清88例，雙側(cè)頸清52例；cN0期48例（單側(cè)頸清35例、雙側(cè)頸清13例），cN+期92例（單側(cè)頸清53例、雙側(cè)頸清39例）。術(shù)后病理顯示切緣陽性（重度不典型增生、原位癌、浸潤性癌）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥2枚、結(jié)外侵犯的56例患者術(shù)后再行放療，放療劑量為50 Gy。采用電話、信件及門診復(fù)查等方式對所有患者的生存情況及腫瘤治療發(fā)展情況進(jìn)行隨訪。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

使用SPSS 20.0軟件對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行處理及統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，多因素分析采用Cox模型，生存率采用Kaplan-Meier法計算，并行Log rank檢驗。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 下咽癌患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況

本組資料中頸部淋巴結(jié)總轉(zhuǎn)移率為68.6%（96/140），雙側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為25.0%（13/52）。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移主要位于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ區(qū)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為44.6%、45.2%、18.2%；而Ⅰ、Ⅴ、Ⅵ區(qū)轉(zhuǎn)移較少見，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為10.7%、10.4%、7.9%。cN0期患者中術(shù)后病理證實12例（25.0%）出現(xiàn)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移均位于病變同側(cè)Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ區(qū)，轉(zhuǎn)移率分別為25.0%、20.8%、17.4%，Ⅰ、Ⅴ、Ⅵ區(qū)均未見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。cN+期84例出現(xiàn)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移率為91.3%，雙側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移13例（33.3%），Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ區(qū)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為47.1%、48.9%、18.3%，Ⅰ、Ⅴ、Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為12.5%、16.7%、13.0%。對側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移主要位于Ⅱ、Ⅲ區(qū)，轉(zhuǎn)移率分別為30.7%、38.4%。Ⅰ區(qū)轉(zhuǎn)移病例均伴有同側(cè)Ⅱ、Ⅲ區(qū)轉(zhuǎn)移；Ⅴ區(qū)轉(zhuǎn)移病例66.7%伴有Ⅱ、Ⅲ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，50.0%伴有Ⅳ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；Ⅵ區(qū)轉(zhuǎn)移病例75.0%伴有Ⅱ、Ⅲ區(qū)轉(zhuǎn)移，57.1%伴有Ⅳ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。11例發(fā)生Ⅵ區(qū)轉(zhuǎn)移病例中，8例伴有梨狀窩尖或食管受累，3例伴有甲狀腺受侵。腫瘤病理分級中高分化37例（26.5%），中分化56例（40.0%），低分化47例（33.5%）。術(shù)后病理證實有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的96例患者中，66.7%患者有淋巴結(jié)結(jié)外侵犯。

表1 140例下咽癌患者臨床病理資料

2.2 下咽癌頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)因素分析

單因素分析下咽癌患者臨床病理學(xué)因素與發(fā)生頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性（表2）?；颊叩男詣e、年齡、腫瘤原發(fā)病灶部位、腫瘤T分期與頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生均無關(guān)（均P＞0.05），而腫瘤的病理分級（P=0.012）與發(fā)生頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系密切。

表2 140例下咽癌患者臨床病理因素與頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系

2.3 頸淋巴結(jié)相關(guān)因素對預(yù)后的影響

在單因素分析中，腫瘤的TNM分期（Ⅰ+Ⅱ期vs.Ⅲ+Ⅳ期，P=0.001）、N分期（N0期vs.N+期，P＜0.001）、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)直徑（＜2.8 cmvs.≥2.8 cm，P=0.014）、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)量（無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移vs.淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1枚vs.淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥2枚，P＜0.001）、淋巴結(jié)是否有結(jié)外侵犯（P=0.041）與下咽癌預(yù)后相關(guān)（表3）。在Cox多因素分析中，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)直徑（P=0.012）、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)量（P=0.039）、淋巴結(jié)是否有結(jié)外侵犯（P=0.010）是影響下咽癌患者預(yù)后的獨立危險因素（表4）。140例患者的3、5年總生存率分別為61.0%、49.1%。頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的3、5年生存率分別為40.0%、28.1%，無頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的3、5年生存率分別為96.2%、77.3%。淋巴結(jié)直徑＜2.8 cm和≥2.8 cm患者的3年生存率分別為39.4%和17.8%（P=0.022），5年生存率分別為34.1%、4.0%（P=0.012，圖1）。無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1枚、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥2枚患者的3年生存率分別為57.4%、50.0%、25.5%（P=0.049），5年生存率分別為50.0%、40.0%、15.9%（P=0.036，圖2）。淋巴結(jié)無結(jié)外侵犯的患者和淋巴結(jié)伴有結(jié)外侵犯的患者3年生存率分別為44.4%、23.0%（P=0.043），5年生存率分別為29.4%、11.1%（P=0.033）。

表3 單因素分析影響下咽癌患者預(yù)后的因素

表4 Cox回歸模型多因素分析影響下咽癌患者預(yù)后的因素

圖1 轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)直徑＜2.8 cm和≥2.8 cm下咽癌患者生存曲線

圖2 不同淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的下咽癌患者生存曲線

手術(shù)+術(shù)后放療的患者與單純手術(shù)的患者相比，3年生存率分別為60.0%、57.5%（P=0.720），5年生存率分別為57.1%、41.4%（P=0.253，圖3）。

圖3 術(shù)后輔助性放療與單純手術(shù)治療的下咽癌患者生存曲線

3 討論

下咽癌生物學(xué)行為惡劣，易發(fā)生黏膜下浸潤及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，是頭頸部難治性腫瘤。近年，隨著下咽癌綜合治療的開展，其局控率和保喉率有所提高，但5年生存率仍為25%～40%［4］，分析原因顯示頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響治療效果的重要因素。因此，通過觀察、分析頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的規(guī)律及相關(guān)因素，探討淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)因素對預(yù)后的影響，制定相關(guān)治療策略以提高下咽癌的療效是臨床亟待解決的問題。

有報道下咽癌患者頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為60%～80%，而cN0期的患者隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高達(dá)30%左右［2］。本研究中頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為68.6%，cN0期患者隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為25.0%。下咽癌患者頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移區(qū)域存在一定的規(guī)律性，其發(fā)生轉(zhuǎn)移的區(qū)域具有一定的可預(yù)見性已成為眾多學(xué)者的共識。Deng等［5］研究發(fā)現(xiàn)下咽癌頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以ⅡA、ⅡB及Ⅲ區(qū)最為多見，發(fā)生率分別為61.4%、44.3%、37.5%，Ⅰ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較少見。杜晶靜等［6］對249例下咽癌患者進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，也顯示下咽癌頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移主要分布在Ⅱ、Ⅲ區(qū)，其次為Ⅳ區(qū)，Ⅴ區(qū)最少見。Chung等［7］研究中，cN0期下咽癌Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為46.7%、33.3%、20.0%，cN+期患者Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為31.3%、30.5%、25.8%、6.25%，Ⅰ、Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較少見。本研究中頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移主要位于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ區(qū)，其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為44.6%、45.2%、18.2%，而Ⅰ、Ⅴ、Ⅵ區(qū)轉(zhuǎn)移較少見，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為10.7%、10.4%、7.9%；cN0期患者頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均位于病變同側(cè)Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ區(qū)，轉(zhuǎn)移率分別為25.0%、20.8%、17.4%，未出現(xiàn)對側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；cN+期患者Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ區(qū)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為47.1%、48.9%、18.3%，Ⅰ、Ⅴ、Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為12.5%、16.7%、13.0%，對側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移主要位于Ⅱ（12.1%）、Ⅲ區(qū)（18.2%）。Ⅰ區(qū)轉(zhuǎn)移病例均伴有同側(cè)Ⅱ、Ⅲ區(qū)轉(zhuǎn)移，Ⅴ區(qū)轉(zhuǎn)移的病例66.7%伴有Ⅱ、Ⅲ區(qū)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶，Ⅵ區(qū)轉(zhuǎn)移病例75.0%伴有Ⅱ、Ⅲ區(qū)轉(zhuǎn)移。對頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移區(qū)域規(guī)律的認(rèn)識有助于指導(dǎo)臨床選擇合理的頸清方式、確定頸清范圍。根據(jù)本研究數(shù)據(jù)統(tǒng)計結(jié)果，推薦cN0期下咽癌患者應(yīng)對病變同側(cè)Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ區(qū)淋巴結(jié)行擇區(qū)性側(cè)頸清掃，建議保留頸外靜脈和頸叢的各個皮神經(jīng)，也有學(xué)者提出對cN0期患者行Ⅱ、Ⅲ區(qū)擇區(qū)性清掃［8］，鑒于本研究資料中Ⅳ區(qū)轉(zhuǎn)移率高，建議應(yīng)同時清掃Ⅳ區(qū)淋巴結(jié)。cN+期患者行Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ區(qū)淋巴結(jié)清掃，根據(jù)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)大小和局部侵犯情況行改良或根治性手術(shù)，當(dāng)梨狀窩尖、頸段食管受累或侵犯甲狀腺時進(jìn)行Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)清掃，當(dāng)腫瘤接近或越過中線時應(yīng)行雙頸淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)前CT/MRI可以清楚顯示頸部各個區(qū)域腫大淋巴結(jié)情況，且判斷頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確性可達(dá)80%～90%［9］，結(jié)合術(shù)前影像學(xué)檢查確定清掃范圍，提高頸淋巴結(jié)清掃準(zhǔn)確率。

下咽癌頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移受諸多因素的影響，許多研究對頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素進(jìn)行很多有益探討。郭星等［10］認(rèn)為腫瘤原發(fā)部位、病理分級與頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無明顯相關(guān)性。陳興龍等［11］對45例下咽癌共55側(cè)頸淋巴結(jié)清掃的研究中發(fā)現(xiàn)T1、T2、T3、T4任意兩期之間、T1+T2期與T3+T4期之間淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。但本研究顯示，腫瘤病理分級與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，與腫瘤原發(fā)部位和T分期無關(guān)，且73.5%（中分化40.0%，低分化33.5%）的患者腫瘤病理分級表現(xiàn)為中、低分化。分化程度低，提示下咽癌生物學(xué)行為惡劣，且下咽部位淋巴引流豐富，淋巴系統(tǒng)十分復(fù)雜，平行的淋巴系統(tǒng)間存在著廣泛的交通吻合支，豐富的淋巴管網(wǎng)為下咽癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移提供了一定的解剖基礎(chǔ)，二者共同作用使下咽癌早期易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

大量研究證實下咽癌頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響預(yù)后的重要因素，頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是下咽癌患者的獨立預(yù)后因素［12-13］。轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)直徑＞3 cm、伴有多枚淋巴結(jié)陽性者與單枚淋巴結(jié)陽性者相比預(yù)后更差［14］，相同的研究結(jié)果在其他的研究中也得到證實［15-17］。有研究［18］對1 190例頭頸部鱗癌患者的分析發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移伴有結(jié)外侵犯者和不伴有結(jié)外侵犯者5年總生存率分別為29.9%、62.5%（P＜0.001），其他的研究中也得出了相同的結(jié)果［19-20］。本組病例分析發(fā)現(xiàn)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的3、5年生存率分別為40.0%、28.1%，而無頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者3、5年生存率分別為96.2%、77.3%，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)直徑≥2.8 cm、淋巴結(jié)陽性枚數(shù)≥2枚、伴有結(jié)外侵犯時與轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)直徑＜2.8 cm、淋巴結(jié)陽性1枚、不伴有結(jié)外侵犯相比預(yù)后差。對影響下咽癌預(yù)后的淋巴結(jié)因素進(jìn)行多因素分析發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的直徑、數(shù)量、結(jié)外侵犯是下咽癌預(yù)后的獨立危險因素。因此，本研究推薦對具有以上淋巴結(jié)危險因素的患者行術(shù)后放療。本研究中56例行術(shù)后放療患者的5年生存率為57.1%，與無危險因素的下咽癌患者生存率無明顯差異。Mikic等［21］研究指出局部晚期下咽癌患者接受手術(shù)+放療的5年生存率明顯高于單純放療患者。

下咽癌生物學(xué)特性差，是侵襲性最強(qiáng)的頭頸部鱗癌之一，極易發(fā)生頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，嚴(yán)重影響患者預(yù)后。下咽癌頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移區(qū)域具有一定的規(guī)律性，準(zhǔn)確判斷下咽癌頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移區(qū)域有利于指導(dǎo)選擇合理的頸清術(shù)式及頸清范圍，篩選影響預(yù)后的淋巴結(jié)因素，對具有高危因素的患者給予個體化治療將有助于提高下咽癌的療效。

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