從《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》分析中藥注射劑ADR*

劉 洋 ，肖隆灝 ，劉莘然 ，李 霖 ，張 晗 ，李 楠 ，張 磊

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，天津 300193；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300193）

《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》（以下簡稱《通報(bào)》）是國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心根據(jù)現(xiàn)有資料及時(shí)提供的客觀信息反映，2001年11月首發(fā)，通報(bào)制度是我國藥監(jiān)部門保障公眾用藥安全而建立的一項(xiàng)重要制度，在保障公眾健康，有效推動(dòng)臨床合理用藥水平的提高發(fā)揮了積極作用[1]。

筆者采用回顧性分析法，收集自發(fā)布至今共74期《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》（2001年11月—2017年4月），從28 118例涉及不良反應(yīng)的中藥及其制劑有關(guān)報(bào)道中，摘錄20 169例有關(guān)中藥注射劑致ADR的報(bào)道，由中藥注射劑引起的不良反應(yīng)例數(shù)占到總中藥ADR報(bào)道數(shù)的71.6%，本文將從藥品種類、臨床表現(xiàn)、發(fā)生年份和引發(fā)原因等方面進(jìn)行統(tǒng)計(jì)整理，旨在分析中藥注射劑導(dǎo)致ADR的發(fā)生規(guī)律，以保障臨床安全用藥。

1 中藥注射劑致ADR的一般情況

《通報(bào)》中共涉及38種中藥及其制劑的不良反應(yīng)報(bào)道，其中有關(guān)中藥注射劑ADR的報(bào)告共計(jì)16種，占中藥制劑總品種數(shù)的42.1%，中藥注射劑致ADR主要表現(xiàn)為全身性損害、呼吸系統(tǒng)損害，過敏反應(yīng)、皮膚及其附件損害、心血管系統(tǒng)損害、泌尿系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等。具體品種情況和不良反應(yīng)報(bào)告例數(shù)見表1。

2 中藥注射劑致ADR發(fā)生的年份

中藥注射劑在《通報(bào)》中報(bào)道發(fā)生的年份，雖主要出現(xiàn)在2001—2006年和2009—2013年，但中藥注射劑ADR的品種數(shù)，基本呈均勻分布，沒有集中出現(xiàn)的年份，其中，除2012年有4種中藥注射劑致ADR被報(bào)道外，其余每年的報(bào)道種類均為1～3種。見表2。

3 累及的系統(tǒng)-器官及臨床表現(xiàn)

中藥注射劑所致不良反應(yīng)累及多個(gè)系統(tǒng)-器官，主要表現(xiàn)為全身性損害和呼吸系統(tǒng)損害，分別占47.7%和26.3%，其他的不良反應(yīng)主要包括過敏反應(yīng)、皮膚及其附件損害、心血管系統(tǒng)損害、泌尿系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等。由于部分《通報(bào)》涉及品種并未明確提及各系統(tǒng)損害的具體例數(shù)，本文僅就《通報(bào)》提及的例數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，見表3。

4 中藥注射劑不良反應(yīng)致死亡的情況

《通報(bào)》中共報(bào)道17例關(guān)于中藥注射劑不良反應(yīng)致死亡的情況，表現(xiàn)為血管內(nèi)溶血、過敏性休克和呼吸困難。見表4。這些死亡案例集中出現(xiàn)于2001、2002和2006年，即處于《通報(bào)》報(bào)道年份（2001—2017年）的前期，其中中藥注射劑使用限制是否嚴(yán)格、醫(yī)療水平能否提供完善有效的急救措施，都可能是導(dǎo)致致死亡案例發(fā)生的相關(guān)因素。

5 ADR與用藥劑量情況

經(jīng)過分析《通報(bào)》中報(bào)道的病例后發(fā)現(xiàn)，在目前臨床治療上存在很多不合理使用中藥注射劑的醫(yī)療現(xiàn)象，以《通報(bào)》第52期中紅花注射液為例，其不良反應(yīng)/事件報(bào)告分析顯示，該品種在臨床上存在超劑量用藥，嚴(yán)重病例中涉及超量用藥者占17.19%[2]。

表1《通報(bào)》涉及的中藥注射劑品種

表2 中藥注射劑在《通報(bào)》中出現(xiàn)的年份

6 討論

6.1 ADR與患者個(gè)體因素 患者個(gè)體因素包括特殊體質(zhì)如過敏史、家族史、用藥史等，包括特殊人群如兒童，老人，妊娠、哺乳期婦女等。其中，出現(xiàn)ADR的患者與其年齡有著密切的關(guān)系，不良反應(yīng)主要集中發(fā)生在兒童和中老年人群，這可能是由兒童正處于生長發(fā)育的階段，各臟腑器官還沒有發(fā)育完全，對藥物的代謝能力較弱所導(dǎo)致；而中老年人的基礎(chǔ)疾病則較多，生理功能逐步衰減，對藥物代謝的能力也同樣較弱，因而中藥注射劑的不良反應(yīng)在中老年人群中發(fā)生的概率也較高。

表3 中藥注射劑累計(jì)累及器官和(或)系統(tǒng)的分布

所以，臨床上為減少中藥注射劑導(dǎo)致ADR的發(fā)生，在用藥時(shí)應(yīng)更加密切觀測兒童和中老年患者的使用情況，以防止不良反應(yīng)的發(fā)生。

6.2 ADR與劑型的關(guān)系 與中成藥、中藥顆粒劑相比，中藥注射劑具有起效快的優(yōu)勢；而與西藥相比，中藥多組分多靶點(diǎn)作用特點(diǎn)，對治療各種復(fù)雜疾病具有獨(dú)特的優(yōu)勢，在近幾年的發(fā)展中呈現(xiàn)出高度集中的趨勢。中藥注射劑已成為中藥行業(yè)中市場份額所占比例最大的劑型，它被視為中藥現(xiàn)代化的標(biāo)志，但也存在著不可忽視的矛盾。中藥注射劑成分復(fù)雜是其致ADR的首要原因，部分中藥注射劑的制作工藝僅僅是簡單的醇提或者水提，部分雜質(zhì)和過敏原尚未分離，容易導(dǎo)致過敏反應(yīng)的發(fā)生；除此以外，注射劑原料中藥的質(zhì)量不穩(wěn)定也是不可輕視的原因，產(chǎn)地、季節(jié)和炮制工藝的差異，往往導(dǎo)致注射劑成分的不穩(wěn)定；中藥材種植中的農(nóng)藥殘留等因素也應(yīng)被納入考慮。

表4 中藥注射劑不良反應(yīng)致死亡情況

6.3 中藥注射劑致ADR的臨床表現(xiàn)分析 藥品不良反應(yīng)的定義為——合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)或意外的有害反應(yīng)[3]。該定義排除了治療失敗、藥物過量、藥物濫用、不依從用藥和用藥差錯(cuò)的情況。是伴隨正常藥物治療的一種風(fēng)險(xiǎn)。因此臨床上不合理使用中藥注射劑的現(xiàn)象，屬于藥品不良事件或者藥害。

在臨床使用中藥注射劑后出現(xiàn)不良事件或不良反應(yīng)的原因，一方面應(yīng)考慮藥不對癥，用藥不合理、超劑量或超適應(yīng)證使用，與不良事件的發(fā)生具有正相關(guān)性。另一方面，在臨床使用中藥注射劑中，中藥西用，不辨證等中醫(yī)學(xué)屬性的缺失，缺乏中藥注射劑中醫(yī)證候關(guān)聯(lián)性的循證依據(jù)，也應(yīng)是重要因素之一[4]。因此要求醫(yī)務(wù)人員，要確保用藥時(shí)嚴(yán)格按說明書的規(guī)定用藥，充分掌握中藥注射劑的適應(yīng)范圍，最大限度地避免或者降低發(fā)生不良事件或ADR的可能。另一方面，患者的自身體質(zhì)問題也可能是導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生的潛在因素，必須關(guān)注患者家族史、過敏史和既往ADR發(fā)生史，并且準(zhǔn)備好治療不良反應(yīng)的急救藥品，以保證臨床用藥安全。

6.4 避免或減少中藥注射劑導(dǎo)致ADR的建議

1）在中藥注射劑致ADR的案例中，呼吸困難、過敏性休克位居前2位，因此醫(yī)療機(jī)構(gòu)在使用中，應(yīng)緩慢，密切觀察患者的反應(yīng)，特別是用藥的前30 min，用藥后一旦發(fā)現(xiàn)發(fā)生不良反應(yīng)，立即停藥并及時(shí)救治。

2）在使用中藥注射劑給患者進(jìn)行治療前，需詳細(xì)詢問患者的過敏史、家族史等情況。對于初次使用中藥注射劑的患者一定要告知其可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，關(guān)注特殊使用人群，如孕婦、哺乳期婦女，以及兒童禁用，過敏體質(zhì)者慎用等。

3）建議單獨(dú)使用中藥注射劑，避免與其他中藥注射劑或西藥聯(lián)合用藥。如確需聯(lián)合使用，應(yīng)謹(jǐn)慎分析考慮藥物相互作用等事宜。更重要的是，中藥注射劑的臨床推廣必須加強(qiáng)，要向醫(yī)務(wù)人員傳遞中藥注射劑的治療價(jià)值，建立中藥注射劑并非西藥的輔助用藥的意識，才能從根本上減少濫用、混用對中藥注射劑的影響。

4）加強(qiáng)基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)對嚴(yán)重不良反應(yīng)如過敏性休克等正確處理的培訓(xùn)，降低死亡等嚴(yán)重后果。在大型的診療機(jī)構(gòu)使用中藥注射劑出現(xiàn)不良反應(yīng)的時(shí)候，基本可以采取及時(shí)的搶救措施，而當(dāng)基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用時(shí)，則易出現(xiàn)不能正確進(jìn)行搶救的情況，應(yīng)當(dāng)對基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)及其醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行相關(guān)培訓(xùn)，能夠正確處理出現(xiàn)的緊急情況。同時(shí)也應(yīng)對其使用中藥注射劑的業(yè)務(wù)能力進(jìn)行相關(guān)提升培訓(xùn)，以促進(jìn)基層用藥安全。

5）要求中藥注射劑的生產(chǎn)企業(yè)完善其說明書的相關(guān)內(nèi)容，擴(kuò)充對不良反應(yīng)，尤其是嚴(yán)重不良反應(yīng)癥狀的描述。同時(shí)開展加強(qiáng)藥效物質(zhì)的基礎(chǔ)研究，開發(fā)可知成分更明晰的中藥注射劑，避免因混入不明物質(zhì)而導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)；其次，藥品生產(chǎn)企業(yè)需要加強(qiáng)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理，生產(chǎn)制備工藝亟需升級，提高產(chǎn)品質(zhì)量和有效成分含量，減少鞣質(zhì)和蛋白等雜質(zhì)，有效減少導(dǎo)致ADR的出現(xiàn)。

6）加強(qiáng)中藥注射劑上市后臨床安全性再評價(jià)工作。由于ADR的發(fā)生與風(fēng)險(xiǎn)控制存在時(shí)滯現(xiàn)象[5]，因此，對大部分中成而言，上市后臨床安全性再評價(jià)工作刻不容緩[6]。國家已相繼出臺相關(guān)文件和政策，加強(qiáng)中藥注射劑安全性再評價(jià)，多個(gè)大品種注射劑安全性再評價(jià)工作已經(jīng)開展并被列入了國家科技計(jì)劃，使得中藥注射劑行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)不斷提升，亦提升了中藥注射劑的安全使用前景。

7 結(jié)語

《通報(bào)》確實(shí)反映出中藥及其制劑尚存在安全性問題，其中，中藥注射液導(dǎo)致的不良反應(yīng)，發(fā)生原因尤為復(fù)雜，因此，既不能簡單認(rèn)為中藥“純天然、安全無毒”，也不能放大中藥的不良反應(yīng)。更要注意明確不良反應(yīng)與藥害概念的區(qū)別。

中藥注射劑起效快，作為現(xiàn)代新劑型，在急重癥病等的防治中有不可替代的作用。隨著企業(yè)對中藥注射劑研發(fā)的傾斜投入，以及國家與地方各項(xiàng)優(yōu)惠政策的大力支持，中藥注射劑的市場份額必將持續(xù)增加，治療的疾病范圍也將更為廣泛，其中腦血管疾病和腫瘤類病癥用藥中，市場份額前10的品種，中藥注射劑品種均占了7個(gè)，從長期來看，規(guī)范的中藥注射劑市場依然能持續(xù)高速發(fā)展[7]。在這樣的形勢下，關(guān)注中藥注射劑的臨床安全性，尤其具有現(xiàn)實(shí)意義。

在臨床應(yīng)用中，一方面，醫(yī)務(wù)工作者需對中藥注射液的相關(guān)信息高度注意并提高警惕。另一方面，生產(chǎn)企業(yè)與科研工作者需結(jié)合臨床積極開展中藥注射劑再評價(jià)工作，這其中要注重三點(diǎn):第一是有效性，證據(jù)成鏈，可以是RCT，也可以是實(shí)驗(yàn)研究，但一定要保證數(shù)據(jù)真實(shí)；第二是明確臨床定位。把藥物的功效說清楚，否則，只能治療疾病的某個(gè)階段，中藥將被置于輔助治療的位置；第三是注重生產(chǎn)過程的質(zhì)量控制。

從目前的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)分析，中藥注射劑安全性問題，多數(shù)不在于中藥注射劑本身的品質(zhì)，而在于不合理的聯(lián)合用藥，基層用藥不規(guī)范，這些是現(xiàn)實(shí)問題。建議企業(yè)在藥盒要標(biāo)明，不能聯(lián)合用藥，并進(jìn)行大力宣傳，尤其是對基層的宣教。

在當(dāng)前國際范圍內(nèi)日益關(guān)注中藥的研發(fā)與應(yīng)用的新形勢下，我們要詳加關(guān)注可能發(fā)生的中藥不良反應(yīng)、正確認(rèn)識不良反應(yīng)，一方面盡力減少中藥不良反應(yīng)的發(fā)生，一方面盡量明確其發(fā)生的危險(xiǎn)因素、以減少引發(fā)ADR的可能風(fēng)險(xiǎn)。相關(guān)藥品管理部門也應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)藥品不良反應(yīng)的數(shù)據(jù)監(jiān)測和實(shí)施臨床合理用藥的相關(guān)宣傳工作，從而大力推進(jìn)中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展。

[1]張 冰.中藥不良反應(yīng)與警戒概論[M].北京:中國中醫(yī)藥出版社,2013:57.

[2]中華人民共和國國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì).藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)[R].第52期,2013.

[3]中華人民共和國國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì).藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法[Z].2004-3-4.

[4]吳深濤.淺談中藥注射劑與證候關(guān)聯(lián)性——中藥注射劑不良反應(yīng)成因及對策思考[J].天津中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2017,36(5):329-332.

[5]李廷謙,王 剛,王 蕾.循證醫(yī)學(xué)與中藥上市后的再評價(jià)[J].中國循證醫(yī)學(xué)雜志,2004,4(4):217-221.

[6]鄭文科,張俊華,商洪才.上市后中成藥臨床安全性再評價(jià)的現(xiàn)狀、問題與展望[J].天津中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2017,36(5):333-336.

[7]吳俊杰.中藥注射劑醫(yī)院市場走勢上揚(yáng)[J].中國處方藥,2010,9:52-53.