跨前一步，為了“健康中國(guó)”的未來

宋瓊芳

不久前，上海兒童醫(yī)學(xué)中心在兩張“含金量”極高的榜單上，獲得兩個(gè)非比尋常的“第一名”——

在2017年國(guó)家自然科研基金項(xiàng)目的“科研實(shí)力榜”上，兒中心共獲21項(xiàng)，總數(shù)位列全國(guó)兒童?？漆t(yī)院之首；

在英國(guó)《自然》出版集團(tuán)發(fā)布的最新“自然指數(shù)排行榜”上，兒中心排名第45，位列中國(guó)兒童?？漆t(yī)院首位。

建院20年，科研實(shí)力如此強(qiáng)勁，源于兒中心以臨床為導(dǎo)向的科研傳統(tǒng)、以轉(zhuǎn)化為目標(biāo)的科研理念、以創(chuàng)新為動(dòng)力的科研精神，還有那不變的初心：一切源于孩子的健康，一切回歸于孩子的健康。

一次次前瞻性的“提問”，是為了一個(gè)個(gè)突破性的“解答”，只因深知兒童青少年健康是全民健康的基礎(chǔ)，正如兒中心黨委書記江帆常說的一句話——“我們關(guān)注的是占人群20%的兒童，但也是100%的未來！”

“心臟”的挑戰(zhàn)——科研與臨床的彼此加冕

上海兒童醫(yī)學(xué)中心副院長(zhǎng)王偉至今難忘，他曾在國(guó)外見過一個(gè)小兒心臟手術(shù)中用的“胸骨撐開器”，上面標(biāo)識(shí)著“Shanghai”（上海牌）——這是兒中心的自豪，也是上海乃至全國(guó)的驕傲。

從第一臺(tái)國(guó)產(chǎn)小兒人工心肺機(jī)的誕生，到如今成為全球規(guī)模最大的先天性心臟病診療機(jī)構(gòu)之一，兒中心心胸外科的“前世今生”，凝聚著中國(guó)學(xué)者始終不變的研究精神與赤子之心。

上世紀(jì)70年代，為獨(dú)立開展小兒心臟直視手術(shù)，以丁文祥、蘇肇伉領(lǐng)銜的醫(yī)療團(tuán)隊(duì)與上海電表廠合作，自主研發(fā)國(guó)產(chǎn)人工心肺機(jī)。1973年，他們用國(guó)產(chǎn)小兒人工心肺機(jī)為一名出生18個(gè)月、體重10公斤的幼兒成功施行深低溫體外循環(huán)下室間隔缺損直視修補(bǔ)術(shù)，開創(chuàng)國(guó)內(nèi)嬰幼兒心內(nèi)直視手術(shù)的先河。

之后的歲月中，心胸外科逐步發(fā)展壯大，隨著手術(shù)數(shù)量和先心病復(fù)雜程度不斷增加，丁文祥率領(lǐng)團(tuán)隊(duì)艱苦創(chuàng)業(yè)，設(shè)計(jì)制造小兒心臟手術(shù)專用器械、人工膜式氧合器、心臟修補(bǔ)材料，以及各類先心病術(shù)后監(jiān)護(hù)儀和設(shè)備等，一次次填補(bǔ)國(guó)內(nèi)空白，為我國(guó)小兒先心病手術(shù)的開展打下堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

先心病是我國(guó)出生缺陷發(fā)生率最高的先天性畸形，而完全性肺靜脈異位引流（TAPVC）是危重復(fù)雜性先心病的代表病種之一，若不外科干預(yù)，約80%的患兒在出生后1年內(nèi)死亡。為此，兒中心陳會(huì)文團(tuán)隊(duì)聯(lián)合廣東省人民醫(yī)院，歷時(shí)2年多，對(duì)768例該病種患兒進(jìn)行系統(tǒng)回顧性分析研究。這是迄今為止，亞洲最大宗的TAPVC多中心臨床研究，并提出中國(guó)對(duì)該病種診治的有效策略——由此表明，兒中心在先心病外科診治領(lǐng)域達(dá)到國(guó)際先進(jìn)水平。

當(dāng)下，計(jì)算機(jī)模擬及3D打印技術(shù)是國(guó)內(nèi)外研究熱點(diǎn)，如何更好應(yīng)用于小兒先心病診治？上海市小兒先心病研究所所長(zhǎng)、兒中心心胸外科專家劉錦紛教授認(rèn)為，計(jì)算機(jī)模擬血流動(dòng)力學(xué)研究對(duì)于揭示因血流運(yùn)動(dòng)異常引起的小兒先心病，以及術(shù)前診治方案選擇和術(shù)后效果預(yù)測(cè)有著重要意義；另一方面，利用計(jì)算機(jī)重建技術(shù)3D打印患兒的個(gè)體化解剖模型，可幫助醫(yī)生術(shù)前更直觀了解個(gè)體心血管的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)、特別是復(fù)雜先心病患兒的個(gè)體情況。為此，兒中心致力于研究成果向臨床的成功轉(zhuǎn)化：與生物材料和組織工程技術(shù)相結(jié)合，實(shí)現(xiàn)氣管支架、一體化帶瓣管道、瓣膜和法洛氏四聯(lián)癥補(bǔ)片設(shè)計(jì)等方面的新突破，讓設(shè)計(jì)更加符合人體生物流體運(yùn)動(dòng)規(guī)律。

作為國(guó)內(nèi)龍頭學(xué)科，兒中心心胸外科已躋身國(guó)際一流，而他們的傳承始終不變——從臨床發(fā)現(xiàn)問題，用科研尋找答案，再推進(jìn)臨床技術(shù)不斷精進(jìn)，互相成就，彼此加冕。

“血液”的秘密——科研與疾病的尖峰時(shí)刻

前不久舉行的“2018年白血病精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)國(guó)際工作會(huì)議”上，兒中心牽頭開展的ALL（小兒急性淋巴細(xì)胞白血?。┒嘀行呐R床研究團(tuán)隊(duì)匯報(bào)階段性成果：兒童急淋白血病5年以上長(zhǎng)期生存率較10年前上升近10%，總體接近90%——接近國(guó)際發(fā)達(dá)地區(qū)水平；同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)多個(gè)導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)的主要因素。

如果說，先心病是幼小生命起步時(shí)的“攔路虎”，那么，白血病則是伺機(jī)等候在成長(zhǎng)路上的另一個(gè)“惡魔”。根據(jù)上海市疾病預(yù)防控制中心報(bào)告，每10萬個(gè)15歲以下兒童中，就有4.7人患白血病。據(jù)此推算，全國(guó)每年新增白血病患兒約1.4萬人。面對(duì)危害兒童健康的重大疾病，兒中心人在在科研上的探索義無反顧。

時(shí)間退回至2005年，兒中心建立國(guó)內(nèi)首個(gè)白血病多中心協(xié)作“SCMC-ALL2005方案”。十年經(jīng)驗(yàn)累積，2015年，兒中心繼續(xù)新一輪多中心協(xié)作，啟動(dòng)“CCCG-ALL2015方案”（急淋白血病臨床診治方案）。發(fā)展至今，已涵蓋全國(guó)20個(gè)省市地區(qū)（包括香港）。“CCCG-ALL2015方案”作為我國(guó)第一個(gè)注冊(cè)的多中心兒童白血病隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，3年來，累積4200多例入組患兒的臨床數(shù)據(jù)。標(biāo)準(zhǔn)化、高質(zhì)量的研究，為我國(guó)兒童ALL規(guī)范化診療做出示范。

該項(xiàng)目負(fù)責(zé)人、兒中心血液腫瘤診治中心湯靜燕教授表示，兒童急淋白血病無病生存率與10年前相比，明顯上升，“CCCG-ALL2015方案”實(shí)施至今，統(tǒng)計(jì)的3年無病生存率和生存率為分別為87%和94%。“我們希望把ALL成熟的多中心協(xié)作模式進(jìn)一步推廣至其他類型的白血病和尚未建立多中心協(xié)作的地區(qū)，為更多患兒及其家庭帶來希望?！睖o燕說。

白血病治愈率難以提升的瓶頸，在于耐藥及由此引起的復(fù)發(fā)——破解復(fù)發(fā)機(jī)制，已成為這一領(lǐng)域的研究焦點(diǎn)，也是一個(gè)世界性難題。為此，兒中心和國(guó)家人類基因組南方研究中心等國(guó)內(nèi)外科研人員共建課題組，運(yùn)用基因組學(xué)、代謝組學(xué)及功能分析相結(jié)合的系統(tǒng)生物學(xué)方法，在國(guó)際上首次發(fā)現(xiàn)磷酸核糖焦磷酸合成酶1（PRPS1）基因突變是兒童急性淋巴細(xì)胞白血病治療出現(xiàn)耐藥和復(fù)發(fā)的重要原因之一，研究結(jié)果得到多國(guó)臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證。

同時(shí)，課題組提出“代謝負(fù)反饋回路缺失”引發(fā)腫瘤細(xì)胞內(nèi)代謝失衡和耐藥的新理論，也為開展針對(duì)復(fù)發(fā)的兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的精準(zhǔn)醫(yī)療、研發(fā)診斷試劑和創(chuàng)新藥物提供重要途徑。這些研究成果有望使兒童急性淋巴細(xì)胞白血病治愈率進(jìn)一步提升，得到國(guó)際相關(guān)領(lǐng)域多位頂級(jí)專家的高度肯定。

兒中心目前已是亞洲最大的兒童血液腫瘤診治中心，“我們與白血病之戰(zhàn)，永遠(yuǎn)處于尖峰時(shí)刻——對(duì)于我們來說，職責(zé)在心，重任在肩，從未退卻，永不言敗?！睖o燕表示。

“罕見”的承諾——科研與基因的永恒博弈

聚焦重大疾病與罕見病診治，這是建設(shè)國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心的重要目標(biāo)，也是兒中心20年的鍥而不舍。

目前國(guó)際公認(rèn)的罕見病近7000種，約占人類疾病種類10%。我國(guó)罕見病總患病人數(shù)超過1680萬。約80%的罕見病是遺傳缺陷所致，其中一半患者在出生時(shí)或兒童期發(fā)病，而且病情進(jìn)展迅速、死亡率極高。

早在1998年，兒中心的疑難雜癥門診率先開展多科聯(lián)合診療（MDT），由郭迪、吳圣楣、黃榮魁、應(yīng)大明、馮樹模等老一輩兒科專家組成的“專家團(tuán)”共同為疑難雜癥患兒看診。這群“罕見”醫(yī)生的堅(jiān)持沒有白費(fèi)，20年來，這個(gè)門診診治病例近4000人次，其中疑難罕見病例1357人，“捉出”360種罕見疾病，覆蓋兒科血液、遺傳代謝、內(nèi)分泌、心血管、神經(jīng)、腎臟、呼吸等各亞專業(yè)。

20年堅(jiān)守的同時(shí)，兒中心的創(chuàng)新精神一如既往——在基因分子診斷領(lǐng)域，兒中心的專家依然是前沿探索者。2012年，兒中心與哈佛大學(xué)波士頓兒童醫(yī)院合作成立分子診斷聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室，主任王劍，外號(hào)“基因偵探”。這個(gè)團(tuán)隊(duì)借助高通量測(cè)序和基因芯片等現(xiàn)代遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)室技術(shù)，對(duì)300多種罕見病的基因開展檢測(cè)，初步明確這些疾病中國(guó)人群的基因突變譜，為減少誤診、優(yōu)化治療方案和早期預(yù)防提供強(qiáng)有力的支撐。同時(shí)，王劍和老專家們通力合作，及時(shí)查閱國(guó)內(nèi)外最新醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)，共同開展更深入的臨床診治信息查找和分析比較，“識(shí)別”一個(gè)個(gè)罕見病例，實(shí)現(xiàn)從實(shí)驗(yàn)室到臨床的無縫銜接。目前，兒中心已建立2000多種罕見遺傳病的基因診斷方法，初步建立中國(guó)人群罕見遺傳病基因突變數(shù)據(jù)庫。

2015年，兒中心進(jìn)一步成立罕見病診治中心，聚焦先天性血液系統(tǒng)疾病、免疫缺陷和遺傳代謝疾病、心血管疾病等罕見病種，以分子診斷和移植治療為特色開展罕見病診治研究?！叭澜缫寻l(fā)現(xiàn)，1%的罕見病是可治的，而我們通過造血干細(xì)胞移植可以實(shí)現(xiàn)對(duì)近百種罕見病的有效治療?！眱褐行暮币姴≡\治中心主任、血液腫瘤科主任醫(yī)師陳靜說。

通過一流的骨髓移植病房和專家技術(shù)團(tuán)隊(duì)，兒中心至今開展異基因造血干細(xì)胞移植1000例（罕見病占15%）。在罕見病移植治療中，先天性血液系統(tǒng)疾病、免疫缺陷病和遺傳代謝病分別占28.4%、46.3%和25.3%，移植成功率和移植總數(shù)均位列全國(guó)兒童?？漆t(yī)院首位。目前，先天性免疫缺陷和酶缺陷類罕見疾病通過骨髓移植，已經(jīng)可以治愈或部分改善。

20年彈指一揮間，罕見病這份“天書”，兒中心還將繼續(xù)“閱讀”；科研與基因的這場(chǎng)“博弈”，他們也將繼續(xù)堅(jiān)持到底。

“睡眠”的啟示——科研與政策的攜手共進(jìn)

兒童的健康發(fā)展，僅僅是不生病嗎？對(duì)于兒中心來說，答案是否定的?？蒲信c臨床緊密結(jié)合的同時(shí)，他們更將社會(huì)環(huán)境因素與兒童健康相關(guān)研究掛鉤，讓具有重要的臨床與公共衛(wèi)生意義的研究成果向公共政策轉(zhuǎn)化，使研究成果最大范圍地惠及孩子，獲得更廣泛的社會(huì)效益——“讓孩子多睡一會(huì)兒”就是最佳啟示。

兒中心的兒童睡眠研究始于20年前：江帆課題組在導(dǎo)師沈曉明帶領(lǐng)下，對(duì)包括上海在內(nèi)的全國(guó)9省市、3萬余名各年齡段兒童開展研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，我國(guó)70%的兒童存在睡眠問題，睡眠時(shí)間縮水嚴(yán)重。他們通過流行病學(xué)及實(shí)驗(yàn)室研究發(fā)現(xiàn)，日均睡眠時(shí)間小于9小時(shí)的孩子，與日均睡眠時(shí)間大于10小時(shí)的孩子相比，在學(xué)習(xí)成績(jī)、同伴關(guān)系、反應(yīng)能力等方面都遜色許多，由此提出慢性睡眠不足對(duì)兒童學(xué)習(xí)記憶功能損傷具有隱匿性的特點(diǎn)，并深入探討睡眠影響學(xué)習(xí)記憶功能的神經(jīng)機(jī)制。同時(shí)提出，我國(guó)兒童睡眠不足已成為肥胖的高危因素，并闡明睡眠與基因交互作用在兒童肥胖發(fā)生中的作用特點(diǎn)。在2012年全球兒童睡眠大會(huì)上，這一研究結(jié)果被評(píng)為“本年度令人印象深刻的研究”。在兒科學(xué)國(guó)際權(quán)威期刊上，美國(guó)專家認(rèn)為，該研究結(jié)果為兒童肥胖早期干預(yù)提供了新思路和理論依據(jù)。

那么，如何改善我國(guó)兒童的睡眠質(zhì)量？江帆進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，“課業(yè)負(fù)擔(dān)過重”“上學(xué)過早”是導(dǎo)致兒童睡眠不足的高危因素，他們對(duì)上海10所小學(xué)的學(xué)生進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)4年的追蹤研究，發(fā)現(xiàn)適當(dāng)推遲上學(xué)時(shí)間可顯著提高兒童睡眠質(zhì)量。

2007年，江帆課題組向上海市政府提出“推遲上學(xué)時(shí)間”的建議，并被采納：上海市小學(xué)和初中的上學(xué)時(shí)間從7：30和7：45分別調(diào)整至8：15和8：00。就在政策實(shí)施后3年，第三方評(píng)估進(jìn)一步證明：該政策推行后，兒童睡眠健康有了顯著改善。這一研究推動(dòng)政策、進(jìn)而改善兒童睡眠健康的成果，得到教育部高度認(rèn)可。2011年，該實(shí)施方案經(jīng)教育部向全國(guó)建議推廣。在該研究推動(dòng)下，國(guó)內(nèi)首本兒童睡眠障礙專業(yè)書籍《兒童睡眠與睡眠障礙》出版。

在產(chǎn)生研究結(jié)果的基礎(chǔ)上，對(duì)當(dāng)下制度改革提出建議，并以試點(diǎn)進(jìn)行干預(yù)效果評(píng)價(jià)——這成為科學(xué)研究向公共衛(wèi)生政策轉(zhuǎn)化范例之一。同時(shí)，睡眠研究也給江帆一個(gè)強(qiáng)烈提示：“醫(yī)教結(jié)合”是保障兒童健康的重要途徑之一。

“作為兒科醫(yī)生，常碰到一些遭受意外傷害被送來急救的孩子，他們往往因?yàn)楝F(xiàn)場(chǎng)第一時(shí)間救助不及時(shí)而喪失搶救最佳時(shí)機(jī)，鮮活的生命轉(zhuǎn)瞬即逝，家長(zhǎng)撕心裂肺的哭聲任誰聽了都痛心?！睘榇?，江帆帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)在全國(guó)率先啟動(dòng)“兒童傷害急救技能”教師和保育員培訓(xùn)項(xiàng)目，取名“護(hù)苗計(jì)劃”。他們依據(jù)全球最新指南，編寫了我國(guó)第一本專門針對(duì)教師和保育員的培訓(xùn)教材和錄像。江帆聯(lián)系組織4家兒童醫(yī)院的兒科精英，最終在上海培訓(xùn)了35500名幼教系統(tǒng)的老師和保育員。

“把這些在關(guān)鍵時(shí)刻能拯救孩子生命的知識(shí)傳遞給更多人，就能為更多孩子撐起抵御傷害的保護(hù)傘?！苯f。

“體智”的探索——科研與戰(zhàn)略的蝴蝶效應(yīng)

少年強(qiáng)則國(guó)家強(qiáng)，全民健康的源頭在于兒童青少年的健康。對(duì)此，兒中心的思考與探索從未停止。

我國(guó)近30年的青少年體質(zhì)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，盡管青少年?duì)I養(yǎng)和發(fā)育水平不斷提高，但部分體能素質(zhì)指標(biāo)呈現(xiàn)明顯下降趨勢(shì)，超重肥胖和視力不良比例居高不下。調(diào)查顯示，超過一半兒童青少年存在中高強(qiáng)度身體活動(dòng)水平不足。如何扭轉(zhuǎn)這一現(xiàn)狀？在“上海市加強(qiáng)公共衛(wèi)生體系建設(shè)三年行動(dòng)計(jì)劃（2015年-2017年）”支持下，兒中心集結(jié)兒科、運(yùn)動(dòng)健康、公共衛(wèi)生專家組成團(tuán)隊(duì)，歷時(shí)一年半，完成國(guó)內(nèi)首部《中國(guó)兒童青少年身體活動(dòng)指南》，主要目標(biāo)人群為健康的6至17周歲的兒童青少年，首次提出中國(guó)兒童青少年每天身體活動(dòng)的推薦量：每日應(yīng)進(jìn)行至少累計(jì)60分鐘的中高強(qiáng)度身體活動(dòng)，包括每周至少3天的高強(qiáng)度身體活動(dòng)和增強(qiáng)肌肉力量、骨骼健康的抗阻活動(dòng)。

“希望這份指南能改變公眾‘身體活動(dòng)和學(xué)業(yè)成績(jī)難以兩全的誤區(qū)，為中小學(xué)生、家長(zhǎng)、老師、兒科醫(yī)護(hù)人員以及相關(guān)領(lǐng)域工作者提供參考借鑒，提升社會(huì)各界對(duì)兒童青少年身體活動(dòng)的關(guān)注——家庭為孩子多創(chuàng)造一些活動(dòng)機(jī)會(huì)，學(xué)校為孩子多開展一些活動(dòng)項(xiàng)目，社區(qū)為孩子多提供一些活動(dòng)場(chǎng)所，專家學(xué)者為孩子多進(jìn)行一些科學(xué)研究，然后推動(dòng)政府層面制定、完善促進(jìn)相關(guān)政策舉措，合力促進(jìn)兒童青少年健康水平的提升?！苯硎?。

關(guān)注孩子體魄的同時(shí)，兒中心也聚焦孩子智力的發(fā)展——江帆正帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)投身一個(gè)更重大的命題：兒童早期發(fā)展研究。

2013年，他們開展上海兒童早期發(fā)展水平評(píng)估研究，抽取16個(gè)區(qū)187所幼兒園共2萬多名兒童入組，發(fā)現(xiàn)兒童各項(xiàng)能力指數(shù)與家庭社會(huì)環(huán)境密切相關(guān)，家長(zhǎng)養(yǎng)育行為對(duì)兒童發(fā)展?jié)撃芷鸬經(jīng)Q定性作用。如何指導(dǎo)家長(zhǎng)為兒童創(chuàng)造一個(gè)良好的家庭養(yǎng)育環(huán)境？江帆團(tuán)隊(duì)參與上海市教委牽頭的項(xiàng)目，與心理學(xué)家、教育學(xué)家共同設(shè)計(jì)一款“育兒周周看”手機(jī)報(bào)，對(duì)0至3歲嬰幼兒家庭免費(fèi)提供科學(xué)育兒指導(dǎo)，經(jīng)3年全市推廣，2016年總服務(wù)人次超過56萬。他們跟蹤研究發(fā)現(xiàn)，“育兒周周看”對(duì)兒童早期發(fā)展有顯著正面影響，包括語言交流能力、閱讀、書寫等。其與高昂的收費(fèi)早教項(xiàng)目相比，對(duì)促進(jìn)兒童早期發(fā)展的效果相當(dāng)，這在中低收入家庭中更為顯著，這一研究成果得到國(guó)內(nèi)外同行的高度關(guān)注與認(rèn)可。

作為國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心主要建設(shè)單位，兒中心浦東新園區(qū)建設(shè)方案將一一落實(shí)，一系列新工作正在“上馬”。兒中心科研副院長(zhǎng)王偉表示：“臨床大數(shù)據(jù)研究、精準(zhǔn)診斷和治療方法的探索、疾病發(fā)病機(jī)制、應(yīng)用虛擬現(xiàn)實(shí)開展兒科培訓(xùn)，這是未來我們科研工作的三大目標(biāo)。我們有那么多臨床病例，應(yīng)當(dāng)深入開展大數(shù)據(jù)研究，通過整合、挖掘，進(jìn)一步提升科研水平、反哺臨床診療。同時(shí)，我們將不斷探索創(chuàng)新、自主研發(fā)國(guó)產(chǎn)設(shè)備與治療器械。我們還將把VR（虛擬現(xiàn)實(shí)）應(yīng)用于培訓(xùn)，讓兒科醫(yī)生有更多實(shí)訓(xùn)機(jī)會(huì)，能進(jìn)行更規(guī)范的臨床操作。”

在王偉看來，開展與國(guó)際同步的多中心研究是兒中心科研發(fā)展的大勢(shì)所趨，“奮斗、創(chuàng)新、感恩、包容”，這八字院訓(xùn)也正是兒中心的科研精神所在。“臨床型科研正在我國(guó)興起，蝴蝶效應(yīng)將不斷顯現(xiàn)——圍繞臨床解決問題，我們將把更多科研成果寫在千千萬萬孩子的健康之上?！?/p>