齊墩果酸的來(lái)源及護(hù)腎作用研究進(jìn)展

廖忻 陳文瑩 楊杰也琦 李曉紅 李晨 諶小立

摘 要：齊墩果酸是一種生物活性五環(huán)三萜類(lèi)化合物，廣泛存在于世界各地的食源性或藥用草本植物中，如葡萄、柿子、藍(lán)莓、櫻桃、木瓜、山楂、大棗和枇杷等。目前的研究表明，齊墩果酸對(duì)糖尿病性腎病、高血壓性腎損傷、腎纖維化、多囊腎病、藥物誘導(dǎo)的腎損傷、重金屬誘導(dǎo)的腎損傷、缺血再灌注腎損傷和移植腎損傷均有一定的保護(hù)作用。該文對(duì)齊墩果酸的來(lái)源及護(hù)腎作用的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

關(guān)鍵詞：齊墩果酸；食物來(lái)源；腎臟保護(hù)；腎損傷

中圖分類(lèi)號(hào) R285 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1007-7731（2018）06-0156-05

Abstract：Oleanolic acid is a bioactive pentacyclic triterpenoid and is widely found in food-borne or medicinal herbs around the world，such as grapes，persimmons，blueberries，cherries，papaya，hawthorn，jujube and loquat and so on. Current researches indicated that oleanolic acid had a certain degree of protective effects on diabetic nephropathy，hypertensive renal injury，renal fibrosis，polycystic kidney disease，drug-induced renal injury，heavy metal-induced renal injury，is chemia-reperfusion renal injury and renal allograft injury. The origin of oleanolic acid and its renal protection was reviewed in present article.

Key words：Oleanolic acid；Food source；Renal protection；Renal injury

齊墩果酸（Oleanolic acid，OA）是一種生物活性五環(huán)三萜類(lèi)化合物，化學(xué)式為C30H48O3，分子量456.70，該物質(zhì)已經(jīng)從1600多種植物中分離出來(lái)，其中大部分是食用植物或藥用植物[1]。大量研究證明，OA具有許多生物活性和健康益處，如抗癌[2]、護(hù)肝[3]、護(hù)腎[4]、抗炎[5]、抗糖尿病[6]、抗動(dòng)脈粥樣硬化[7]、調(diào)節(jié)血脂和抗肥胖[8]等。本文對(duì)OA的來(lái)源及護(hù)腎作用的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述，以供參考。

1 齊墩果酸的來(lái)源

OA以游離或結(jié)合苷的形式廣泛存在于很多植物中，如薔薇科、五加科、木樨科、山欖科、茜草科、木通科、鼠李科、唇形科等[1，9-18]（表1）。

1.1 水果 如表1所示，葡萄、柿子、藍(lán)莓、蔓越橘、櫻桃、木瓜、山楂、大棗和八月瓜等水果中均發(fā)現(xiàn)含有OA[9-11，22，26，31，37，46]。Zhang等[26]用薄層色譜法（TLC）檢測(cè)到葡萄干、柿子、藍(lán)莓干、蔓越橘、櫻桃、宣木瓜內(nèi)含OA。OA是主產(chǎn)于新疆的索索葡萄的主要活性成分之一，在葡萄皮中含量較高，達(dá)到9mg/g[37]。OA也是柿子葉、柿蒂、柿子果實(shí)的主要活性成分之一[22]。大棗為鼠李科植物的果實(shí)，在中國(guó)廣泛種植的有700多個(gè)品種，Guo等[9]采用高效液相色譜法（HPLC）檢測(cè)多品種大棗中包括OA在內(nèi)的10種三萜酸的含量，檢測(cè)結(jié)果表明品種或栽培區(qū)可能是影響大棗三萜類(lèi)化合物含量的主要因素。薔薇科木瓜屬的宣木瓜[10]（皺皮木瓜）和光皮木瓜[31]是營(yíng)養(yǎng)豐富的果中珍品，內(nèi)含OA等保健成分，擁有良好的發(fā)開(kāi)前景。山楂是我國(guó)北方廣泛栽培的薔薇科山楂屬的果實(shí)，Wu等[46]在山楂內(nèi)可分離和鑒定出三萜化合物及衍生物，包括OA。八月瓜是我國(guó)南部、長(zhǎng)江流域和西北地區(qū)的木通科植物的果實(shí)，OA是其主要化學(xué)成分之一。李香[11]用HPLC測(cè)定不同產(chǎn)地八月瓜（木通子、八月扎、八月炸、預(yù)知子、臘瓜）中的OA成分。盧圣樓等[12]通過(guò)微波法提取后用HPLC法檢測(cè)出山欖科神秘屬植物神秘果中OA的含量。拐棗（萬(wàn)壽果、臭杞子、枳椇子）是鼠李科枳椇屬的帶肉質(zhì)果實(shí)，有很高的保健功效，含豐富的糖，一種很具有開(kāi)發(fā)價(jià)值的野生果類(lèi)資源，王志強(qiáng)等[42]通過(guò)紫外分光光度法測(cè)定了拐棗中OA的含量為47.2mg/g。

1.2 油料作物 油橄欖是木樨屬植物的果實(shí)，Romero等[13]研究了多品種未加工的油橄欖中的山楂酸和OA的含量，Kalamata品種的OA含量較高。摩洛哥堅(jiān)果，生長(zhǎng)于摩洛哥南部的一種地方性物種，從果實(shí)中制成的堅(jiān)果油被廣泛食用，因堅(jiān)果中OA含量為0.46mg/g，也可用于設(shè)計(jì)新的食品或保健品[36]。文冠果是文冠果屬植物，是我國(guó)特有的木本油料作物，種子和種仁中含有較高的油脂成分，具有較高的營(yíng)養(yǎng)價(jià)值，果殼是文冠果利用后的副產(chǎn)品，OA是其中的活性成分，其含量高達(dá)16.96mg/g[35]。油茶籽是山茶科山茶屬我國(guó)特有的純天然高級(jí)油料作物油茶果實(shí)的籽，在我國(guó)資源豐富，用其榨的油有著“東方橄欖油”的美稱(chēng)。三萜及其皂苷類(lèi)化合物為油茶粕的主要成分，以齊墩果酸型三萜類(lèi)皂苷為主[47]。

1.3 飲料類(lèi)植物 廣西甜茶是廣西特有的具有較高藥食價(jià)值的甜味植物，有著悠久的歷史，民間將其作為茶來(lái)飲用，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)廣西甜茶葉中含有OA[21]。過(guò)去幾年來(lái)，冬青屬常綠喬木苦丁茶被冠以“美容減肥茶”、“長(zhǎng)壽茶”、“綠茶”、“清熱茶”等名字受到越來(lái)越多的歡迎，茶中主要成分之一的OA含量最高可達(dá)4.2mg/g[32]。

1.4 藥食同源植物 迷迭香是鼠尾草屬多年生木本植物，其有藥用價(jià)值，也可做香料食用，近年來(lái)在我國(guó)云南、廣西、四川、貴州均有種植，內(nèi)含活性成分OA的量達(dá)24.2mg/g[20]。沙棘（醋柳、酸刺、黑刺）是胡頹子科沙棘屬的灌木或小喬木，沙棘果實(shí)營(yíng)養(yǎng)豐富，含有OA和熊果酸成分，其應(yīng)用前景可觀，將來(lái)可開(kāi)發(fā)沙棘類(lèi)保健品[34]。茅莓是薔薇科懸鉤子屬植物，茅莓果實(shí)酸甜多汁，可供釀酒制醋等食用，茅莓根、莖、葉、全草均可入藥，鄒盛勤等[23]測(cè)定了茅莓中OA的含量。枇杷是我國(guó)南方常青薔薇科植物，作為傳統(tǒng)的藥食兩用資源，其花、果、葉、根等均可入藥，OA是枇杷花[14]和枇杷葉[43]的主要成分之一，尤其枇杷葉中OA更是達(dá)到了14.9mg/g。另外一種薔薇科植物野薔薇的成熟果實(shí)中也測(cè)出OA成分，此果實(shí)可作為營(yíng)養(yǎng)品和調(diào)味佳品廣泛食用[24]。林麗莎等[15]對(duì)仙草化學(xué)成分、藥理作用進(jìn)行了綜述，仙草（涼粉草、仙人草）是唇形科仙草屬植物，為傳統(tǒng)的藥食兩用植物，有較高的營(yíng)養(yǎng)價(jià)值，仙草中含有OA等多種三萜類(lèi)化合物，各種有效成分可進(jìn)行加工或添加于食品中制成保健或功能性食品。在我國(guó)普遍栽植的絲瓜的成熟果實(shí)、果絡(luò)、藤、葉、根及種子均可入藥，目前已用各種方法檢測(cè)到絲瓜的藤和葉中可分離出多種三萜成分，主要成分為OA，分別達(dá)3.82mg/g和3.24mg/g[33]。人參的根及根莖是一種名貴的中藥材，是五加科人參屬植物。人參皂苷為人參的主要活性成分，五環(huán)三萜類(lèi)齊墩果烷型皂苷是其中一種結(jié)構(gòu)類(lèi)型，有廣泛的生物活性，也是人參、西洋參等的主要有效成分[17]。

1.5 藥用植物 姜味草（小姜草，小香草）是唇形科姜味草屬植物，黔西南地區(qū)少數(shù)民族常用的一種草藥，李坤平等[48]運(yùn)用超聲波強(qiáng)化提取技術(shù)提取草中的OA。夏枯草是唇形科夏枯草屬植物，有清肝、明目、止痛、散結(jié)功效，夏枯草的成分中含多種三萜類(lèi)成分，其中以O(shè)A和熊果酸的含量相對(duì)較高，OA含量達(dá)1.6mg/g[16]。女貞子的干燥成熟果實(shí)是廣泛用于預(yù)防或治療各種疾病的中草藥，從女貞子中提取的包括OA在內(nèi)的多種活性成分可能與其藥理活性有關(guān)，其OA含量達(dá)6.26mg/g[49]。Baranauskaite等[50]從多品種的唇形科多年生草本植物牛至中提取OA，牛至全草均可入藥，不同品種牛至的OA含量不同。還有一些中草藥中提取出OA，如：車(chē)前科的大車(chē)前草[40]；茜草科屬白花蛇舌草[18]。

2 OA的護(hù)腎作用

目前的研究表明，OA對(duì)糖尿病性腎?。―N）[51]、高血壓性腎損傷[52]、腎纖維化[53]、多囊腎病[54]、藥物誘導(dǎo)的腎損傷[55，56]和缺血再灌注腎損傷[4]等均有一定的保護(hù)作用。

2.1 對(duì)糖尿病性腎損傷的保護(hù)作用 DN是糖尿病的并發(fā)癥之一，加劇了糖尿病患者的嚴(yán)重性和死亡率。晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）如糖化血紅蛋白（HBA1c）、Nε-羧甲基賴(lài)氨酸（CML）和糖化白蛋白被認(rèn)為是DN和其它糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)理之一[51]。Wang等[51]在糖尿病大鼠飼料中加入0.1%或0.2%的OA后降低了腎臟的重量、尿白蛋白、肌酐、血漿HBA1c、腎CML、尿糖化白蛋白、腎山梨醇和果糖、腎甲基乙二醇濃度，升高了肌酐清除率和乙二醛酶I（GLI）活性，不僅可以減輕腎臟的糖致?lián)p傷，還減輕了全身性糖化應(yīng)激，這有助于降低腎AGEs形成并改善腎功能[51]。Mapanga等[57]研究表明OA在鏈脲霉素（STZ）誘導(dǎo)的糖尿病大鼠中有抗糖作用，大鼠給予OA（60mg/kg）每天2次口服5周，提高尿Na+排泄，增加腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR），降低血漿肌酐，GFR與尿Na+的排泄具有相關(guān)性，OA可能對(duì)STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠腎臟紊亂相關(guān)的某些過(guò)程具有有益的作用。Lee等[58]用OA（100mg/kg/d）灌胃2型糖尿病模型大鼠20周，透射電鏡下超微結(jié)構(gòu)顯示OA增加腎小球足細(xì)胞孔徑密度、降低腎小球基底膜厚度、減少腎小球體積、修復(fù)腎纖維化、減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）應(yīng)激和線(xiàn)粒體的結(jié)構(gòu)損害，從而降低腎臟損害并修復(fù)腎損傷，保護(hù)糖尿病性腎病[58]。

2.2 對(duì)高血壓性腎損傷的保護(hù)作用 一氧化氮合酶（NOS）抑制劑Nε-硝基-L-精氨酸甲酯（L-NAME）可誘發(fā)全身動(dòng)脈高血壓及血管結(jié)構(gòu)改變和腎功能障礙，Bachhav等[52]用OA（60mg/kg/d）給予L-NAME高血壓大鼠4周后發(fā)現(xiàn)腎小管囊性擴(kuò)張和腎小管上皮萎縮得到改善，血清肌酐水平降低，尿鈉、尿鉀和尿液體積增加，表明OA在此發(fā)揮利尿及腎臟保護(hù)作用[52]。Ahn等[59]報(bào)道灌胃OA（30mg/kg/d）1周或3周增加了正常血壓大鼠的尿量、電解質(zhì)（尿Na+、K+、Cl-）排泄和腎小球?yàn)V過(guò)率，抑制了高血壓大鼠的動(dòng)脈血壓，OA對(duì)心腎系統(tǒng)的有益作用與其在腎素-血管緊張素系統(tǒng)和心臟利鈉激素系統(tǒng)中的作用密切相關(guān)。

2.3 對(duì)腎纖維化的保護(hù)作用 腎纖維化是慢性腎病發(fā)展的病理基礎(chǔ)之一，其中腎間質(zhì)纖維化標(biāo)志著不可逆性腎臟損傷，腎小管間質(zhì)纖維化程度與腎功能減退密切相關(guān)[53]。張翼和何立群[53]灌胃單側(cè)輸尿管梗阻模型大鼠OA（5mg/kg/d）4周后發(fā)現(xiàn)OA改善了腎臟腫大和積水，明顯降低了反映腎纖維化的指標(biāo)蛋白腫瘤壞死因子α（TNF-α）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）、I型及Ⅲ型膠原蛋白的表達(dá)，因此OA改善腎小管重吸收，延緩腎衰竭，干預(yù)腎纖維化的進(jìn)展。

2.4 對(duì)多囊腎病的保護(hù)作用 多囊腎是先天性常染色體顯性遺傳性腎病，上皮細(xì)胞的增生及凋亡異常是其發(fā)病機(jī)制之一。王文苓等[54]通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)多種濃度OA以時(shí)間和劑量依耐方式抑制人腎囊腫襯里上皮細(xì)胞（WT9-12）的增殖，使其細(xì)胞周期阻滯于G0/G1期，激活PARP切割，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，為OA應(yīng)用于多囊腎病的治療提供一定基礎(chǔ)[54]。

2.5 對(duì)藥物誘導(dǎo)的腎損傷的保護(hù)作用 Abdel-Zaher

等[55]研究證明在乙酰氨基酚（APAP）口服大鼠模型中，OA通過(guò)肌肉注射方式預(yù)處理（25mg/kg）或通過(guò)小劑量連續(xù)注射7d（5mg/kg）給藥，顯著增加腎細(xì)胞內(nèi)GSH、抑制顯著增加的血清肌酐和尿素、改善腎組織近曲小管的中度渾濁腫脹和遠(yuǎn)端小管的嚴(yán)重空泡變性，這些有益的作用可能與腎小管中誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）mRNA表達(dá)、腎組織脂質(zhì)過(guò)氧化和硝基酪氨酸-蛋白質(zhì)加合物形成顯著下降有關(guān)，因此OA預(yù)處理可能是通過(guò)抑制NO過(guò)量產(chǎn)生和維持細(xì)胞內(nèi)GSH水平而對(duì)APAP誘導(dǎo)的腎損傷形成保護(hù)作用[55]。

環(huán)孢素A（CsA）作為廣泛使用的免疫抑制劑之一具有潛在的腎毒性，在其誘導(dǎo)的腎毒性機(jī)制中可能與氧化應(yīng)激和腎小管間質(zhì)纖維化有關(guān)，Hong等[56]研究發(fā)現(xiàn)OA（25mg/kg·d）對(duì)模型小鼠腹腔注射1周能夠改善腎功能參數(shù)：降低尿液白蛋白、尿液滲透壓、平滑肌激動(dòng)蛋白α（α-SMA），改善腎纖維化腎小管間質(zhì)纖維化（TIF），從而對(duì)CsA導(dǎo)致的腎毒性產(chǎn)生保護(hù)作用[56]。

2.6 對(duì)重金屬誘導(dǎo)的腎損傷的保護(hù)作用 腎臟是體內(nèi)鎘（Cd）的主要排泄器官和毒性靶器官，慢性鎘暴露中腎內(nèi)鎘的主要來(lái)源是從肝臟轉(zhuǎn)移的鎘，劉秀英等[60]從組織病理的角度觀察OA對(duì)慢性鎘中毒誘導(dǎo)的腎損傷的影響。光鏡下觀察發(fā)現(xiàn)OA皮下注射（60mg/kg）減輕了CdCl2導(dǎo)致的大鼠腎小球充血、腫脹、纖維化、近曲小管上皮細(xì)胞腫脹變性，對(duì)超微結(jié)構(gòu)的觀察發(fā)現(xiàn)OA減輕了腎小球系膜細(xì)胞的亞細(xì)胞病變（增生、足突融合、線(xiàn)粒體水腫、線(xiàn)粒體嵴斷裂、線(xiàn)粒體脫落倒塌），因此OA可明顯改善亞慢性鎘暴露導(dǎo)致的腎損傷病理形態(tài)[60]。

2.7 對(duì)缺血再灌注腎損傷的保護(hù)作用 缺血再灌注

（I/R）相關(guān)性急性腎損傷是一種重要的臨床疾病，可能與氧化應(yīng)激、炎癥、凋亡相關(guān)。Long等[4]研究表明，OA（12.5、25、50mg/kg）腹腔注射預(yù)處理15d顯著和劑量依賴(lài)地緩解I/R誘導(dǎo)的大鼠腎損傷，其保護(hù)作用主要涉及降低血尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、腎損傷分子1（KIM-1）和乳酸脫氫酶（LDH）的含量，抗氧化（抑制MDA，增加SOD、GSH），抗炎[抑制干擾素γ、IL-6、髓過(guò)氧化物酶（MOP），增加IL-10]，抗凋亡（降低腎細(xì)胞中caspase-3的含量）。

2.8 對(duì)移植腎損傷的保護(hù)作用 抑制排斥反應(yīng)是移植成敗的關(guān)鍵，環(huán)孢素A（CsA）是免疫抑制的基礎(chǔ)用藥，錢(qián)坤等[61]報(bào)道，OA（25mg/kg，腹腔注射）能聯(lián)合CsA抑制細(xì)胞型和體液型排斥反應(yīng)，延長(zhǎng)大鼠移植腎存活時(shí)間，延緩移植腎的功能衰竭。另一種免疫抑制藥物他克莫司（FK506）除擁有較強(qiáng)的免疫抑制作用外還可引發(fā)很多副作用如腎毒性，OA協(xié)同F(xiàn)K506使血清肌酐水平上升減緩，抑制輔助性T細(xì)胞（Th1/Th2），減輕排斥反應(yīng)，顯著延長(zhǎng)移植腎的存活時(shí)間[62]。

3 結(jié)語(yǔ)

齊墩果酸廣泛存在于世界各地的食源性或藥用草本植物中，如葡萄、柿子、藍(lán)莓、櫻桃、木瓜、山楂、大棗和枇杷等，是一種來(lái)源廣的天然活性物質(zhì)，毒副作用小，安全性高。目前的研究表明，OA對(duì)糖尿病性腎病、高血壓性腎損傷、腎纖維化、多囊腎病、藥物誘導(dǎo)的腎損傷、重金屬誘導(dǎo)的腎損傷、缺血再灌注腎損傷和移植腎損傷均有一定的保護(hù)作用。若人們能在日常生活中食用一些含OA的植物，會(huì)對(duì)人們的腎臟損傷或疾病有一定的預(yù)防或治療作用。

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（責(zé)編：張宏民）