中藥腎損傷的研究新進(jìn)展

楊魯瑩　郭兆安

[摘要]中藥一直以其良好的臨床療效及傳統(tǒng)的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)，長期受到人們歡迎。但近年來其毒副作用比如腎損傷也越來越受到人們的關(guān)注。中藥品種復(fù)雜、用量過大及配伍不當(dāng)?shù)仍蚴窃斐善淠I損傷的因素。現(xiàn)代研究更進(jìn)一步揭示了其造成腎損傷的機(jī)制，比如直接細(xì)胞毒性、氧化應(yīng)激、誘導(dǎo)腎細(xì)胞凋亡等。這更要求臨床運(yùn)用中注意辨析藥名、注意配伍，根據(jù)新的腎損傷檢測(cè)指標(biāo)如腎小管蛋白、腎小管相關(guān)標(biāo)志物等，合理應(yīng)用，盡量減少腎損傷。現(xiàn)就近年來對(duì)中藥腎損傷的研究進(jìn)展綜述如下。

[關(guān)鍵詞]中藥；腎損傷；新進(jìn)展；綜述

[中圖分類號(hào)]R285 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A [文章編號(hào)]2095-0616（2016）05-47-04

中藥作為祖國醫(yī)學(xué)的寶貴財(cái)富，以其良好的臨床療效及獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，一直受到人們的歡迎。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，中藥大多來源于天然的植物、動(dòng)物，毒副作用較少，但近年來發(fā)現(xiàn)中藥導(dǎo)致的毒性、不良反應(yīng)也廣泛存在，特別是導(dǎo)致的腎損傷，自20世紀(jì)60年代國內(nèi)外中藥致腎損害屢有報(bào)道。關(guān)于中藥造成腎毒性的原因、機(jī)制及預(yù)防，本研究做一綜述。

1中藥造成腎損傷的原因

1.1品種復(fù)雜，誤用濫用

中藥品種復(fù)雜，來源廣泛，即使同名中藥在腎毒性上也存在差異。臨床常見的比如關(guān)木通、木通等。歷代本草記載使用的木通，味苦、性寒，具有利尿、抗菌的作用，不含有導(dǎo)致腎損害的馬兜鈴酸，而現(xiàn)代卻使用的是木通馬兜鈴的藤莖即關(guān)木通，其含馬兜鈴酸，用量過大易引起急性腎功能衰竭。又如廣防己、粉防己，二者外觀很相似，但功效等方面存在明顯差異。粉防己含粉防己堿、去甲防己堿等多種生物堿，而廣防己則含有馬兜鈴酸，若長期服用廣

防己，則會(huì)導(dǎo)致馬兜鈴酸所引起的間質(zhì)性腎炎。同時(shí)粉防己的急性毒性較廣防己大而且快，故二者亦不可替代使用。品種混淆、用藥錯(cuò)誤、市場(chǎng)混亂等多種因素造成了此類所謂的腎毒性的發(fā)生。

1.2用量過大，藥物蓄積

臨床中存在部分藥物用藥過量導(dǎo)致腎損害的報(bào)道。如木通，我國藥典規(guī)定用量3～6g，此用量范圍一般不會(huì)有腎毒性，而臨床處方時(shí)往往超過此規(guī)定用量。作為利小便、退水腫的益母草，正常用量10～30g，臨床報(bào)道曾用100g，從而導(dǎo)致尿毒癥者。臨床曾報(bào)道水煎鎖陽100～150g服用后導(dǎo)致急性腎小管間質(zhì)損害者。此外三棱、莪術(shù)、朱砂等亦有因服用過量導(dǎo)致腎損傷的報(bào)道。

1.3配伍不當(dāng)

中藥、西藥或者中藥之間配伍不當(dāng)，均會(huì)引起腎損害。例如，山楂、烏梅等酸性較強(qiáng)的中藥與磺胺類藥物如甲氧卞定、磺胺甲惡唑等聯(lián)用時(shí)，因磺胺類藥物的溶解度在酸性條件下會(huì)明顯降低，故容易產(chǎn)生結(jié)晶尿、血尿，造成腎損傷。復(fù)方丹參注射劑、清開靈注射劑等與西藥配伍后，微粒嚴(yán)重超標(biāo)，可損害泌尿系統(tǒng)功能；大黃與復(fù)方甘草合劑聯(lián)用可損傷腎小管上皮細(xì)胞。

1.4炮制、煎煮不當(dāng)

歷代本草文獻(xiàn)均記載說明，某些中藥如巴豆、馬錢子等，需要加工炮制以減輕其毒性，若炮制不合理則可造成腎損傷。還有一些中藥需要掌握煎煮時(shí)間，如川烏等烏頭類藥物需久煎以降低其毒性，而某些中藥如山豆根，久煎可增加其毒性。也有因煎藥器具不當(dāng)，如用鋁鍋、鐵鍋等煎藥，從而增加藥物毒性造成損傷的。

1.5腎臟本身的生理結(jié)構(gòu)

腎臟以其豐富的血流量，更易使藥物隨血流到達(dá)腎臟引起病變。其大耗氧量、高代謝率、酶作用活躍，若加之缺血、缺氧，則更易造成損傷。腎臟特殊的機(jī)制、功能也易引起藥物性腎損傷。如逆流倍增機(jī)制使腎髓質(zhì)乳頭區(qū)的藥物濃度甚高，易造成腎小管細(xì)胞變性壞死；酸化尿液之功能，易使腎小管發(fā)生沉積、堵塞而損傷腎臟。腎功能減退時(shí)，中藥成分的很多小分子物質(zhì)，從腎臟排泄減少，造成藥物在體內(nèi)蓄積，同時(shí)加重殘存腎單位藥物負(fù)荷，因此，這些患者可能更易發(fā)生腎損害。

2中藥造成腎損傷的機(jī)制

目前中藥引起腎毒性的作用機(jī)制還不清楚，并且同一中藥不同成分引起腎損害的機(jī)制也存在差異。近年來研究顯示可能與以下幾個(gè)方面有關(guān)。

2.1直接細(xì)胞毒性

藥物隨血液循環(huán)流經(jīng)腎臟時(shí)，與各部分腎組織充分接觸，尤其是腎小管-間質(zhì)，藥物濃度相對(duì)于其他部分較高，引起廣泛的腎近曲小管壞死，造成腎組織的直接損傷。這類中藥常見的有廣防己、雷公藤、馬錢子、鴉膽子、蒼耳子、山慈菇、川諫子、生澤瀉、雄黃等。其他一些藥物如雷公藤、防己、檳榔、白頭翁、蒼耳子、牽牛子等可作用于腎小球，引起腎小球的變性、壞死，甚至導(dǎo)致急性腎功能衰竭。此外小劑量斑鰲，朱砂等含汞藥物亦有此類作用。另外部分中藥如馬兜鈴類藥物，其成分馬兜鈴酸可誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榧〕衫w維細(xì)胞，引起間質(zhì)細(xì)胞外基質(zhì)增多，腎小管上皮細(xì)胞凋亡或壞死，造成間質(zhì)性腎炎或腎間質(zhì)纖維化?？傊朔N損傷程度與藥物劑量及用藥時(shí)間長短有密切關(guān)系。

2.2氧化應(yīng)激

黃偉等研究發(fā)現(xiàn)，益母草腎毒性與其生物堿類成分通過增加血中丙二醛（malondialdehyde，MDA）含量，損傷線粒體氧化磷酸化功能；降低超氧化物歧化酶（superoxidase diamutas，SOD）活性，導(dǎo)致機(jī)體清除超氧化物能力下降，進(jìn)而產(chǎn)生大量自由基，破壞了腎組織內(nèi)氧化系統(tǒng)、抗氧化系統(tǒng)平衡，引起細(xì)胞凋亡；降低谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）活性，使自由基清除減少等途徑，引起腎臟氧化應(yīng)激，造成腎組織損傷。楊帆等研究發(fā)現(xiàn)雷公藤甲素通過抑制大鼠腎組織內(nèi)抗氧化酶的活性，打破腎組織氧化系統(tǒng)、抗氧化系統(tǒng)平衡，引起活性氧自由基蓄積，從而引起急性腎損傷。另外研究表明七葉皂苷具有明顯的腎細(xì)胞毒性，其機(jī)制可能與氧化損傷有關(guān)。

2.3誘導(dǎo)腎細(xì)胞凋亡

楊帆等㈣研究表明，腎小管上皮細(xì)胞凋亡是單次大劑量腹腔注射雷公藤甲素在48h內(nèi)造成嚴(yán)重的腎損害的重要組織學(xué)基礎(chǔ)之一。腹腔注射雷公藤甲素一方面使大鼠腎臟中Bid蛋白及其調(diào)控基因的表達(dá)量明顯增加，滿足了Bax分子激活所需的表達(dá)量，同時(shí)另一方面使大鼠腎組織中Fas與FasL的表達(dá)量明顯增加，二者共同誘發(fā)了腎小管上皮細(xì)胞的凋亡。馬兜鈴酸可造成腎小管上皮細(xì)胞凋亡、損傷，出現(xiàn)巨核、核缺失、線粒體腫脹等細(xì)胞改變，體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，20～40μg/mL、80mg/mL、160mg/mL等不同濃度的馬兜鈴酸，對(duì)細(xì)胞損傷程度亦不同。其主要發(fā)生在G1高峰，需caspase3途徑介導(dǎo)。其他研究顯示細(xì)胞凋亡可能為補(bǔ)骨脂酚腎細(xì)胞毒性作用機(jī)制之一。

2.4免疫介導(dǎo)或過敏反應(yīng)

少數(shù)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞免疫機(jī)制可能參與馬兜鈴酸性腎?。╝ri-stolochic acid nephropathy，AAN）腎間質(zhì)纖維化的形成，因發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)患者的病變部位存在單個(gè)核細(xì)胞的浸潤，同時(shí)臨床中有給予潑尼松治療廣防己導(dǎo)致的腎病患者延緩其間質(zhì)纖維化發(fā)展的報(bào)道，但目前仍缺乏直接的證據(jù)證明免疫反應(yīng)假說在ANN發(fā)生過程中的作用。部分中藥可引起全身過敏反應(yīng)，使嗜酸性細(xì)胞浸潤腎組織，并誘發(fā)細(xì)胞因子釋放，進(jìn)而引起急性過敏性間質(zhì)性腎炎。

除上述幾個(gè)方面參與中藥腎損傷有關(guān)之外，缺血性改變、DNA損傷、生長因子等亦是中藥造成腎損傷的機(jī)理。上述各機(jī)理之間是否存在相互聯(lián)系有待于進(jìn)一步研究。

2.5腎損傷的檢測(cè)指標(biāo)

血肌酐、尿素氮、內(nèi)生肌酐清除率等經(jīng)典的腎損傷檢測(cè)指標(biāo)，因缺乏敏感性、特異性，且往往滯后于臨床，故已被目前發(fā)現(xiàn)的多種新腎損傷生物標(biāo)志物所替代。新的標(biāo)志物具有準(zhǔn)確良好的臨床應(yīng)用價(jià)值。腎小管蛋白作為腎缺血及腎毒性損傷中表達(dá)異常的黏附分子，腎損傷因子在多種腎病，尤其是在腎纖維化及腎炎中，表達(dá)升高，是腎小管損傷和急性腎小管壞死的標(biāo)志物。腎小管相關(guān)標(biāo)志物，如β，微球蛋白、N-乙酰氨基葡萄糖苷酶在急性腎小管壞死時(shí)顯著升高，是腎小管損害時(shí)的敏感指標(biāo)。另外α₁微球蛋白、骨橋蛋白等也可作為急性腎損傷的標(biāo)志物。遺傳物質(zhì)相關(guān)標(biāo)志物作為一種相關(guān)標(biāo)志物的新方法，尿RNA檢測(cè)仍需進(jìn)一步研究來明確其臨床意義。另外，基因芯片技術(shù)也隨著基因組學(xué)的快速發(fā)展逐漸成為檢測(cè)腎毒性的有力工具。研究表明，基因表達(dá)譜可以預(yù)測(cè)腎毒性的發(fā)生，在早期腎損傷，腎臟組織未出現(xiàn)病理性變化時(shí)，相關(guān)基因已出現(xiàn)異常表達(dá)，具有較好的應(yīng)用前景。

3中藥致腎損傷的預(yù)防

臨床工作者應(yīng)熟悉常見中藥的藥名、別名等，在使用過程中盡量應(yīng)用該藥物的常見名稱，對(duì)于名稱相似的藥物應(yīng)認(rèn)真區(qū)別，處方時(shí)標(biāo)注清楚，避免患者誤用中藥。合理使用中藥是避免造成中藥腎損傷的重要環(huán)節(jié)。處方時(shí)應(yīng)根據(jù)“十八反”“十九畏”注意恰當(dāng)配伍。臨床運(yùn)用的中藥應(yīng)經(jīng)過嚴(yán)格規(guī)范的炮制，以期減少其毒副作用。對(duì)于麻黃、細(xì)辛、馬錢子等藥物的運(yùn)用，應(yīng)遵守“不過錢”之說或藥典規(guī)定劑量范圍。政府及醫(yī)藥主管部門及藥檢醫(yī)政部門應(yīng)制定合適的標(biāo)準(zhǔn)，建立中藥不良反應(yīng)監(jiān)察制度，同時(shí)加強(qiáng)對(duì)藥材、制劑質(zhì)量的監(jiān)督管理，防止藥物混淆，杜絕偽劣藥材。建立中藥材規(guī)范化種植基地，應(yīng)用現(xiàn)代技術(shù)，建立中藥物種基因庫和藥材指紋圖譜，真正從源頭上解決問題。其他方面如避免長期服用，對(duì)患者進(jìn)行正確教育等亦是防治腎損傷的重要方面，臨床工作中應(yīng)注意把握。

中藥以其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)長期服務(wù)于祖國人民，我們應(yīng)趨利避害，對(duì)于具有腎損傷的中藥合理使用、正確把握。中藥致腎損傷是一個(gè)復(fù)雜的過程，應(yīng)利用現(xiàn)代技術(shù)進(jìn)一步研究闡釋上述各機(jī)制之間的聯(lián)系，不斷發(fā)現(xiàn)新機(jī)制，從揭示中藥腎毒性的機(jī)理。在實(shí)際運(yùn)用中，從政府部門、藥物產(chǎn)地、醫(yī)生、患者等各方應(yīng)正確按照規(guī)范管理、培育、使用中藥。作為傳統(tǒng)醫(yī)藥領(lǐng)域的寶藏，中藥有待今后進(jìn)一步發(fā)掘，體現(xiàn)其科學(xué)價(jià)值和應(yīng)用前景，更好的服務(wù)于廣大患者。