兒童Bardet-Biedl綜合征1例病例報告

丁靜超 王春林 方燕蘭 梁 黎

1 病例資料

男，12歲5個月。因“陰莖短小10余年，生長遲緩2年余”就診于浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院(我院)兒科。

患兒系G1P1，足月順產(chǎn)，產(chǎn)時無窒息搶救史，出生體重3.5 kg，身長50 cm。否認(rèn)母孕期疾病史及特殊藥物應(yīng)用史。生后在外院診斷為陰莖短小和左腳多趾畸形，1歲時行左腳小趾旁多趾畸形切除手術(shù)，陰莖短小隨年齡增長未見明顯改善。生后體重一直增長較快，年增長4～6 kg，較同齡兒童體型明顯肥胖，外院曾診斷為肥胖，近年來經(jīng)飲食控制、加強運動鍛煉后體重增加有所減緩。近2年來生長緩慢，患兒家長訴身高年增長速度約每年3.5 cm。2～3歲時表現(xiàn)出智力低下，語言發(fā)育緩慢，計算能力差，但未行相應(yīng)智能發(fā)育評估。7歲出現(xiàn)視物不清，逐漸加重，外院眼底檢查發(fā)現(xiàn)視神經(jīng)萎縮，未予特殊處理?；純焊改阜墙H婚配，否認(rèn)家族類似疾病及其他遺傳代謝性疾病史。

體格檢查：身高152 cm(-0.44 SD)，體重50 kg，BMI 21.6 kg·m-2，肥胖體態(tài)，發(fā)音含糊，表達(dá)能力差，心、肺、腹部及神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常。陰莖隱匿，長約1 cm，G1期，陰毛PH1期，手指短小，左腳外側(cè)可見長1 cm左右的瘢痕。

輔助檢查：黃體生成素釋放激素(LHRH)激發(fā)試驗: LH峰值2.4 mIU·mL-1，F(xiàn)SH峰值12.7 mIU·mL-1。睪丸B超提示，睪丸未發(fā)育(左1.6 cm×0.8 cm，右1.8 cm×1.0 cm)。眼底檢查示，視網(wǎng)膜豹紋狀。血常規(guī)、肝腎功能、甲狀腺功能、皮質(zhì)醇、糖化血紅蛋白、血氣分析、血乳酸指標(biāo)均在正常值范圍。

患兒色素性視網(wǎng)膜炎、肥胖、多趾畸形、性腺發(fā)育不全、智力低下等，符合巴德-畢氏綜合征(BBS)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。

征得患兒父母知情同意后，抽取患兒及其父母靜脈血行BBS相關(guān)基因panel高通量測序以及對Sanger 測序驗證。圖1顯示，患兒BBS2基因存在c.646C>T(p.R216X)和c.1206dupA(p.R403fs) 2個復(fù)合雜合突變位點；c.646C>T(p.R216X)來自于父親，已被報道，突變后的氨基酸序列終止密碼由第722位提前至216位；c.1206dupA(p.R403fs)來自于母親。

圖1 患兒BBS相關(guān)基因Panel檢測Sanger測序驗證

注 A: BBS2 chr16-56540103 c.646C>T (p.R216X) 無義突變； B: BBS2 chr16 56535283- 56535284 c.1206dupA (p.R403fs) 移碼突變

2 討論

BBS又稱性幼稚-肥胖-多趾綜合征，是一組以色素性視網(wǎng)膜炎、肥胖、多指/趾畸形、性腺發(fā)育不全、智力低下和腎功能異常六大主要臨床癥狀為主，可伴有肝纖維化、發(fā)育遲緩、聾啞癥、矮小、內(nèi)分泌紊亂以及心血管異常等次要癥狀的常染色體隱性遺傳病。BBS的患病率在不同地區(qū)、不同民族間存在較大差異，北歐人群患病率約1∶160 000[2-4]，科威特貝都因人群約1∶13500，紐芬蘭約1∶175 000，我國的患病率目前尚無明確資料。本文患兒12歲5個月，明確診斷為BBS，基因測序顯示c.646C>T(p.R216X)和c.1206dupA(p.R403fs)，在國外文獻中已有報道[5，6]，在國內(nèi)尚屬未見報道。

目前已報道BBS相關(guān)的突變基因有21個[7, 8]。Khan等[9]在2015年對既往報道的BBS1～19的基因突變類型及表型做了總結(jié)。其后，Kinga等[10]和Schaefer等[11]相繼報告了BBS20(FT172)，Arif等[12]和Elise等[7]報告了BBS21(C8orF37)。21個BBS基因中，BBS1、2、6、10和12報道較多，而BBS11、15、18和19則鮮有報道，BBS20和BBS21為近年報道。在BBS基因突變類型中，以錯義/無義、剪接及缺失插入突變多見，復(fù)雜重排相對發(fā)生少。目前國內(nèi)報道病例大多為臨床診斷，基因診斷明確的病例及家系報道均較少，故各基因型分布情況尚未可知[13]，陳瑤等[14]報告1例13歲男患兒為BBS2基因純合突變(c.1148_1149 dupTC，p.His 384 Serfs* 34)。另外，尚有2個家系報道了BBS突變，分別位于BBS5[15]和BBS7/BBS12[16]。

BBS的臨床表型較多，色素性視網(wǎng)膜炎、肥胖、性腺發(fā)育不全、多指(趾)畸形、智力發(fā)育遲緩和腎異常為主要表現(xiàn)，除此之外，還有多種次要臨床表現(xiàn)。本文在Khan等綜述的基礎(chǔ)上進一步總結(jié)了BBS基因突變患兒的表型，見表1。6種主要表現(xiàn)幾乎可見于目前所有已報道的BBS基因型，除BBS15，因自2010年Kim 等[17]報告了BBS15后，尚未見其他關(guān)于該基因型及其臨床表型的報道，而Kim等在文獻中并未詳細(xì)描述BBS患兒的具體臨床特征。BBS的主要癥狀中，視網(wǎng)膜變性報道最多，起病早，病情進展迅速，部分患者20歲之前就已完全失明[18, 19]。肥胖癥在BBS患兒中亦比較常見，機制可能與BBS蛋白參與能量平衡調(diào)節(jié)相關(guān)。最新的一項小鼠動物實驗中證實，BBS1基因的選擇性表達(dá)導(dǎo)致能量代謝失衡，攝入的增加及能量消耗的減少最終導(dǎo)致小鼠發(fā)生肥胖[20]。性腺的發(fā)育異常在BBS男女中均可見，在男性中多表現(xiàn)為小陰莖及小睪丸，在女性既可表現(xiàn)為輸卵管、子宮和卵巢等發(fā)育不全，亦可表現(xiàn)為泌尿生殖竇、膀胱陰道瘺及尿道口缺如等[21]。多指/趾畸形是本病早期即可觀察到的臨床表型，表現(xiàn)形式多樣，可累及四肢，也可表現(xiàn)在單一肢體。其機制可能與Sonic Hedgehog(SHH)信號通路的損害有關(guān)，而這一通路在肢體發(fā)育及機體左右對稱性發(fā)育方面具有重要作用[22]。一半以上的BBS患兒存在智力發(fā)育遲緩，可表現(xiàn)為語言、智力、行為等多方面發(fā)育水平低于同齡兒童。其機制可能與初級纖毛損害，進而影響神經(jīng)信號發(fā)生、傳導(dǎo)以及海馬發(fā)育等有關(guān)[21]。Brinckman等[23]在對42例2～61歲的BBS患者進行神經(jīng)心理測驗，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)受試者存在智力缺陷和精細(xì)運動受損等問題。腎臟異常在BBS患兒中發(fā)生率相對較低，多數(shù)并無解剖結(jié)構(gòu)異常，僅表現(xiàn)為尿液濃縮功能受損[24]。其機制為纖毛功能受損導(dǎo)致腎臟小管水通道異常，水重吸收功能障礙，最終導(dǎo)致尿液濃縮功能受損[25]。BBS的次要癥狀眾多，但各類型間發(fā)生率相差較大。表1顯示，肝臟纖維化、面部畸形、發(fā)育遲緩、心臟疾病、嗅覺異常及耳聾等臨床表現(xiàn)在較多的基因型中均被報道；糖尿病、神經(jīng)運動疾病、高血壓及呼吸道疾病亦可見于較多基因型，而不規(guī)則牙和甲狀腺功能低下等見于較少基因型。

表1 不同BBS基因突變患兒的表型

對于BBS，目前臨床上并無特效治療，主要為對癥治療，早期診斷對改善患兒生活質(zhì)量有一定的幫助。

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