多中心多學(xué)科團(tuán)隊(duì)疑難病例討論(第1例)

1 病例報(bào)告

1.1 初診病史報(bào)告(山東省立醫(yī)院兒科李倩)

患兒(出生日期2012年8月16日)2016年2月1日(以下時(shí)間表示均簡(jiǎn)化為年.月.日)無(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱(39～40.5℃)，未見(jiàn)伴隨癥狀，靜脈治療(具體不詳)3 d后好轉(zhuǎn)。停藥2 d后，出現(xiàn)非噴射性嘔吐，伴頭痛，腹部不適，伴陣發(fā)性強(qiáng)直，無(wú)意識(shí)障礙。2016.2.8出現(xiàn)頸項(xiàng)強(qiáng)直伴抽搐發(fā)作，雙眼緊閉，四肢強(qiáng)直，精神異常，頭顱MRI提示雙側(cè)基底節(jié)區(qū)異常信號(hào)，CSF檢查未見(jiàn)明顯異常，考慮重癥腦炎，予頭孢曲松鈉(羅氏芬)、阿奇霉素、阿昔洛韋和甘露醇，予甲潑尼龍琥珀酸鈉(甲強(qiáng)龍)沖擊，IVIG 2 g·kg-1，仍然發(fā)熱和煩躁不安。腦電圖提示廣泛異常，彌漫慢波，予苯巴比妥和咪唑達(dá)侖持續(xù)鎮(zhèn)靜，美洛西林舒巴坦抗感染治療，患兒仍反復(fù)發(fā)熱，時(shí)有抽搐。2016.2.22起嘔吐、腹瀉，血常規(guī)和CRP基本正常，多次腹部超聲檢查未見(jiàn)明顯異常，大便常規(guī)有WBC，潛血陽(yáng)性，嘔吐物為咖啡樣物，考慮“消化道出血，腸炎”，止血和凝血因子等對(duì)癥治療，換頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(舒普深)抗感染治療1周效果不明顯，再次IVIG 15 g。

因?yàn)榛純喊l(fā)熱，反復(fù)抽搐，煩躁不安，嘔吐、腹瀉癥狀仍反復(fù)持續(xù)，隨訪血常規(guī)：WBC 16.9 ×109·L-1，Hb 120 g·L-1，N 0.76，CRP 177 mg·L-1，全身炎癥反應(yīng)明顯加重，2016.3.10入住山東省立醫(yī)院PICU。

入院查體：T 38.6℃，身高 103 cm，體重 10 kg(-3SD)，心率 170·min-1，呼吸 34·min-1，BP 117/60 mmmHg。神情淡漠，神志欠清，營(yíng)養(yǎng)不良貌，全身皮膚干燥粗糙，可見(jiàn)蛻皮，尤以雙手明顯，右手皮膚較紅，可見(jiàn)局部結(jié)痂，食指指甲脫落，全身皮膚無(wú)水腫，無(wú)出血點(diǎn)，皮下脂肪菲薄，口唇干燥局部結(jié)痂，雙側(cè)口腔黏膜可見(jiàn)陳舊性潰瘍,咽部無(wú)充血，雙側(cè)扁桃體不大，雙肺呼吸音粗，可及少許痰鳴音，心音有力，心率170·min-1，舟狀腹，腹部偶見(jiàn)腸形，腹軟，肝、脾肋下未及，四肢肌張力正常，肌力Ⅲ級(jí)，頸抗(±),巴氏征陽(yáng)性，踝陣攣(-)。

因?yàn)榛純罕憩F(xiàn)為持續(xù)發(fā)熱，意識(shí)不清，血WBC和CRP明顯升高，持續(xù)黏液膿血便無(wú)改善，先后給予美羅培南(美平)(2016.3.10～3.23、2016.3.30～3.31)、舒普深(2016.3.23～3.30)、萬(wàn)古霉素(2016.3.11～3.23，2016.3.30～3.31)、奧硝唑(2016.3.24～3.31)、利奈唑胺(2016.3.24～3.30)抗感染，更昔洛韋抗病毒，米卡芬凈(2016.3.14～3.31)預(yù)防真菌感染，甲強(qiáng)龍(2016.3.23～3.31)抗炎治療，并給予靜脈營(yíng)養(yǎng)和L谷氨酰胺呱侖酸鈉顆粒(麥滋林)對(duì)癥治療；ANA 1∶100(陽(yáng)性)、抗心磷脂抗體陽(yáng)性，抗β2糖蛋白陽(yáng)性，狼瘡抗凝物陽(yáng)性。復(fù)查腦脊液結(jié)果陰性，血培養(yǎng)、骨髓培養(yǎng)、結(jié)核檢查陰性，G試驗(yàn)(109.76 pg·mL-1)和GM試驗(yàn)(1.44 ug·L-1)輕度異常。2016.3.23胸腹部CT提示：右肺上葉炎癥，腸梗阻合并腹腔多發(fā)淋巴結(jié)腫大；2016.3.27頭顱MRI：基底節(jié)、側(cè)腦室周圍多發(fā)異常信號(hào)，符合腦炎并考慮基底節(jié)梗死，雙側(cè)腦室擴(kuò)大，腦溝裂增寬；心超提示少量心包積液。因?yàn)檠忝黠@，2016.3.29行結(jié)腸鏡檢查：回盲部黏膜糜爛，全結(jié)腸高度充血和糜爛伴新鮮滲血和息肉樣增生，病理提示(結(jié)腸)黏膜慢性炎癥伴重度糜爛。復(fù)查血常規(guī)提示W(wǎng)BC和CRP有下降趨勢(shì)，但患兒仍有間斷發(fā)熱，意識(shí)不清，持續(xù)腹瀉、喂養(yǎng)不耐受，消瘦明顯，體重由病初17 kg降至10 kg，家長(zhǎng)要求轉(zhuǎn)院治療。

1.2 轉(zhuǎn)診病史報(bào)告(復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院風(fēng)濕科劉海梅)

患兒，女，3歲8月，因“間斷發(fā)熱2月余，反復(fù)抽搐7周、腹瀉1月余”于2016.4.2入復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院(我院)。

入院后診斷治療的時(shí)間軸圖見(jiàn)圖1。

1.2.1 第一階段診療經(jīng)過(guò) 入院后：WBC 23.7 ×109·L-1，Hb 106 g·L-1，N 0.5；CRP 88 mg·L-1，PICU給予美平+萬(wàn)古霉素，甲硝唑，米卡芬凈抗感染，并予甲強(qiáng)龍16 mg，2016.4.10患兒腹部癥狀改善，紐太特少量試喂養(yǎng)，靜脈高營(yíng)養(yǎng)等支持治療，轉(zhuǎn)出PICU。

圖1 本文病例重要臨床信息時(shí)間軸

入科后，改舒普深，甲硝唑、磷霉素抗感染，3 d后患兒腹瀉次數(shù)再次增多，每天30余次，伴有黏凍和膿血，便中可見(jiàn)偽膜樣腸組織，調(diào)整抗生素為注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(邦達(dá))和口服萬(wàn)古霉素。第1個(gè)療程甲強(qiáng)龍160 mg沖擊治療，患兒腹瀉癥狀無(wú)明顯改善，多次大便培養(yǎng)和艱難梭菌檢查均未見(jiàn)明顯異常。2016.5.19停用所有抗生素行糞菌移植治療，患兒大便次數(shù)及性狀改善不明顯；5 d后再次大量便血，再次予第二個(gè)療程甲強(qiáng)龍160 mg沖擊。期間2016.5.28開(kāi)始反復(fù)高熱，血培養(yǎng)提示真菌感染(頸部深靜脈)，加氟康唑膠囊(大扶康)抗感染治療后體溫平穩(wěn)。期間大便次數(shù)逐漸減少，形狀改善。2016.6.2完善胃腸鏡檢查，提示輕微結(jié)腸炎和末端空腸炎，腸道炎癥較前恢復(fù)；為加強(qiáng)原發(fā)病治療，2016.6.24 予第1次環(huán)磷酰胺150 mg治療。

1.2.2 第二階段診療經(jīng)過(guò) 患兒偶有間斷嘔吐、腹瀉，可以耐受半流質(zhì)飲食，為進(jìn)一步治療原發(fā)病，繼續(xù)潑尼松龍口服和定期CTX沖擊治療，CTX累積總劑量1.75 g，體重增長(zhǎng)至13 kg，激素減量為10 mg。

治療9個(gè)月，病情相對(duì)平穩(wěn)，序貫霉酚酸酯(MMF)0.125，q 12 h，聯(lián)合羥氯喹 50 mg；MMF AUC偏低，2017.2.20調(diào)整為0.25，q 12 h，體重增長(zhǎng)至16 kg。

1.2.3 第三階段診療經(jīng)過(guò) 2017. 3.15因?yàn)椤案雇?、嘔吐1 d”來(lái)我院途中抽搐1 h且活動(dòng)減弱，嘔吐、腹瀉未給予及時(shí)處理，入院時(shí)頭顱MRI提示左側(cè)大腦半球、基底節(jié)區(qū)、丘腦及左側(cè)大腦腳多發(fā)信號(hào)異常，考慮急性腦損傷(腦梗塞改變)；復(fù)查心磷脂抗體和抗β2糖蛋白均陰性，常規(guī)抗凝和降顱壓治療，不能排除原發(fā)病活動(dòng)，予潑尼松龍?jiān)隽繛?0 mg，qd，MMF AUC濃度低，2017.3.30予MMF增量為0.375，q 12 h，調(diào)整開(kāi)普蘭劑量，加用華法令口服抗凝。

在隨后4個(gè)月隨訪期間，患兒潑尼松龍逐漸減量為20 mg，qd，患兒反復(fù)抽搐大發(fā)作和一側(cè)肢體抽動(dòng)，發(fā)作越來(lái)越頻繁，1周1次至每天發(fā)作1～2次，2017.7.29復(fù)查腦電圖提示，兩側(cè)有尖波、尖慢波發(fā)放，右側(cè)偏勝，于兩側(cè)顳中部中央?yún)^(qū)有一個(gè)尖慢波放電灶，調(diào)整開(kāi)普蘭劑量并聯(lián)合德巴金治療。根據(jù)MMF AUC低于目標(biāo)值，2017.10.26調(diào)整MMF為0.5，q 12 h，潑尼松龍減量為15 mg，qd。右側(cè)脛骨骨折。

患兒治療1年7月，MMF維持治療10個(gè)月，病程中仍有反復(fù)腹痛，嘔吐、腹瀉，2017.11.10復(fù)查腹部增強(qiáng)CT提示腸系膜血管炎，腸壁增厚水腫明顯伴腸道迂曲，多學(xué)科會(huì)診考慮系疾病活動(dòng)所致腸血管炎相關(guān)胃腸道損害，2017.11.14～16調(diào)整方案為甲強(qiáng)龍500 mg 沖擊治療(第4次)，2017.11.13改MMF為CTX 400 mg，2017.12.11 CTX 350 mg。

1.3 影像學(xué)報(bào)告(復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院放射科喬中偉)

2016.3.23 胸腹部CT平掃顯示：肺減縮綜合征，限制性通氣障礙？腸道擴(kuò)張：腸系膜血管炎？但無(wú)增強(qiáng)檢查。2016.3.27頭顱MRI：腦內(nèi)多發(fā)異常信號(hào)，基底節(jié)梗塞，雙側(cè)腦室擴(kuò)大，腦溝裂增寬；NP-SLE表現(xiàn)？(圖2A)2016.5.4 腹部增強(qiáng)CT：腸壁增厚，顯著強(qiáng)化，梳齒征(圖2B)，考慮腸血管炎。2016.7.20腹部CT：胰腺炎改變，2016.7.10和2017.3.17頭顱CT：腦萎縮，2017.3.22 頭顱MRI：右側(cè)高信號(hào)，2017.5.26頭顱MRI：右側(cè)高信號(hào)好轉(zhuǎn)，腦萎縮，2018.2.7 頭顱MRI：腦萎縮。

圖2 患兒頭顱MRI和腹部增強(qiáng)CT

注 圖2A:(2016.3.27) 頭顱MRI腦內(nèi)多發(fā)異常信號(hào)，基底節(jié)梗塞，雙側(cè)腦室擴(kuò)大，腦溝裂增寬；圖2B:(2016.5.4) 腹部增強(qiáng)CT腸壁增厚，顯著強(qiáng)化，梳齒征

1.4 胃腸鏡報(bào)告(復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院消化科)

入我院前：消化道表現(xiàn)特點(diǎn)：①病程第4周出現(xiàn)嘔吐、腹瀉、消化道出血，②全身感染中毒癥狀重，使用多種廣譜抗生素，③病程2月時(shí)腹瀉、血便明顯，腸鏡檢查。2016.3.29外院腸鏡：黏膜糜爛、出血(圖3A～C)。腸鏡病理(結(jié)腸)黏膜慢性炎癥伴重度糜爛。

入院后病史特點(diǎn)：①病程第10周腹瀉加重，膿血便，大便中伴有偽膜，②更改抗生素(萬(wàn)古霉素、甲硝唑)、原發(fā)病積極治療后腹瀉改善不明顯(圖3D～F)，③結(jié)合外院腸鏡偽膜性腸炎不能除外，④病程第15周行糞菌移植。2016.6.23 胃、腸鏡：黏膜糜爛好轉(zhuǎn)，出血不明顯，病理：黏膜輕度炎癥，無(wú)潰瘍。

圖3 患兒起病和糞菌移植1個(gè)月后腸鏡表現(xiàn)

注 圖3 A～C(2016. 3.29)：回盲部黏膜糜爛，全結(jié)腸高度充血和糜爛伴新鮮滲血和息肉樣增生；偽膜性腸炎？圖2D～F(2016.6.23)：糞菌移植1個(gè)月后，腸黏膜糜爛好轉(zhuǎn)，出血不明顯

2 病史詢問(wèn)

問(wèn)：患兒隨訪過(guò)程補(bǔ)體變化？

答：多次隨訪補(bǔ)體CH50、C3、C4均正常。

問(wèn)：既往史和生長(zhǎng)發(fā)育史如何？

答：既往體健，家族成員無(wú)類似疾病史，父母非近親聯(lián)姻，生長(zhǎng)發(fā)育與同年齡、同性別兒童相似。

問(wèn)：患兒血、尿串聯(lián)質(zhì)譜是否檢查過(guò)？

答：血、尿串聯(lián)質(zhì)譜均未見(jiàn)異常。

問(wèn)：患兒血氨濃度如何？

答：血氨濃度在正常值范圍。

問(wèn)：患兒乳酸水平如何？

答：乳酸水平在正常值范圍。

問(wèn)：基因檢測(cè)做過(guò)嗎？

答：家系全外顯子測(cè)序未發(fā)現(xiàn)明顯致病基因，特別是自身炎癥性疾病和免疫缺陷病基因異常。

3 多中心多學(xué)科討論

3.1 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院風(fēng)濕免疫變態(tài)反應(yīng)科郭莉主任(摘錄) 根據(jù)SILCC診斷標(biāo)準(zhǔn)，可以診斷為SLE，但患兒起病年齡小，自身抗體滴度低，治療后自身抗體消失快，對(duì)常規(guī)治療效果欠佳，癥狀反復(fù)，診斷SLE 樣綜合征更為貼切。

鑒別診斷 ：①感染性疾病，目前依據(jù)不足，且不能解釋2年的病史；②血液系統(tǒng)腫瘤依據(jù)不足；③其他風(fēng)濕性疾病： SJIA和皮肌炎診斷依據(jù)不足。④患兒反復(fù)抽搐、腹瀉，要考慮遺傳代謝性疾病，血尿串聯(lián)質(zhì)譜正常，血氨正常，亦不支持。⑤聯(lián)合免疫缺陷病(SCID)、補(bǔ)體缺陷性疾病，常表現(xiàn)為SLE綜合征，患兒CH50偏低，要高度懷疑，特別是C1q、C1r、C4、C2缺陷，建議行相關(guān)基因檢測(cè)助診斷。

SLE診斷中的疑問(wèn)：SLE年齡多>6歲，該患兒發(fā)病年齡較小，回盲部黏膜糜爛，全結(jié)腸高度充血和糜爛伴新鮮滲血和息肉樣增生；偽膜性腸炎？病理提示(結(jié)腸)黏膜慢性炎癥伴重度糜爛。是否考慮極早發(fā)炎癥性腸病、原發(fā)性免疫缺陷(PID)：IL-10R缺陷?IL-10及其受體缺陷病患兒，一般起病早，為嬰兒期起病，多數(shù)新生兒期起病；表現(xiàn)為腹瀉、黏液血便、反復(fù)口腔潰瘍，90%有肛周病變?nèi)绺刂苣撃[、瘺管等。

鑒于年齡小、多種病原感染兼自身免疫疾病,建議行PID基因篩查。

3.3 廣州市婦女兒童醫(yī)療中心陳香元(摘錄) 臨床符合非感染性血管炎的臨床特征。

鑒別診斷主要有：其他補(bǔ)體缺陷相關(guān)性血管炎，遺傳代謝性疾病相關(guān)血管炎，其他免疫缺陷相關(guān)血管炎，結(jié)締組織病相關(guān)血管炎。原發(fā)性血管炎需要與顯微鏡下多血管炎、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎等進(jìn)行鑒別。

3.4 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院兒科腎臟內(nèi)科李玉峰(摘錄) 根據(jù)患兒的癥狀和體征，SLE診斷成立，消化系統(tǒng)癥狀貫穿始終且最突出，反復(fù)嘔吐、腹瀉、黏凍膿血便，多次胃腸鏡檢查病變部位在結(jié)腸和末端空腸，存在反復(fù)腸梗阻，體重下降明顯，因此SLE臨床表現(xiàn)不相符，炎癥性腸病(IBD)可能性大?？紤]以二元論來(lái)解釋。

應(yīng)完善血尿串聯(lián)質(zhì)譜及全基因檢測(cè)排除免疫缺陷病和遺傳代謝病，完善骨髓穿刺檢查排除惡性疾病，并排除激素或免疫抑制劑對(duì)骨髓穿刺的影響。

在明確基礎(chǔ)疾病下選擇合適方案，SLE活動(dòng)度低，免疫抑制劑側(cè)重控制炎癥性腸病，小劑量激素維持，免疫抑制劑可選用他克莫司，生物制劑可選人鼠嵌合型TNF-α 單抗英夫利昔單抗。

3.5 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院兒科胡秀芬(摘錄) 診斷全身性血管炎綜合征。全身性血管炎或全身性壞死性血管炎，曾包括一組命名極其復(fù)雜的疾病, 現(xiàn)多數(shù)已劃為已明確的原發(fā)性疾病。目前仍沿用所謂的“血管炎綜合征”, 實(shí)際上也很少使用。

鑒別診斷主要考慮炎癥性腸病，ANCA相關(guān)性血管炎，符合PID。

3.6 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院兒科于仲勛(摘錄) 學(xué)齡前女孩，4歲起病；發(fā)熱起病、伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累(抽搐、MRI基底節(jié)區(qū)梗死改變、腦萎縮、血管纖細(xì))、消化道受累(嘔吐、腹瀉、消化道出血、腸梗阻、胰腺炎、腸鏡可見(jiàn)血管紋理花斑樣改變、CT示腸系膜血管炎)、漿膜腔積液可疑(少量心包積液，一過(guò)性？)、皮疹(隨著治療改變而改變)；實(shí)驗(yàn)室檢查提示：ANA 1∶100陽(yáng)性治療后轉(zhuǎn)陰，抗ds-DNA 1∶10，補(bǔ)體C3 C4 基本正常，ENA(-)，最初抗磷脂抗體、狼瘡抗凝物(+)，治療后和隨訪復(fù)查均陰性；Coombs’ 實(shí)驗(yàn) (+)，但治療后轉(zhuǎn)陰，雖然多次IVIG輸注，但在2016.5.5時(shí)IgG 1.6 g·L-1，有多次維持在3 g·L-1的水平，雖然有腸道丟失，但不除外免疫缺陷的可能；而且與正常人群相比,淋巴細(xì)胞亞群B細(xì)胞比例降低，炎癥指標(biāo)評(píng)估發(fā)現(xiàn)CRP起初無(wú)明顯升高，但后續(xù)出現(xiàn)CRP升高，ESR正常，建議增加炎癥因子水平(IL-6、TNF、IFN等)的評(píng)估，根據(jù)以上情況建議全外顯子檢測(cè)。

患兒干擾素病可能性較大；建議完善干擾素病STING、SKIV2L、AGS、SPENCDI、DADA2等相關(guān)基因檢測(cè)。

3.7 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院兒科宋紅梅(摘錄) 切忌套用風(fēng)濕性疾病的分類標(biāo)準(zhǔn)，6歲之前發(fā)病的SLE基本沒(méi)有，多存在基因異常，建議根據(jù)癥狀體征，進(jìn)行相應(yīng)的基因?qū)W檢測(cè)，警惕PID中的一類，如自身炎癥性疾病，建議細(xì)胞因子檢測(cè)，存在INF-α增高，可嘗試JAK通路阻滯劑。

3.8 上海交通大學(xué)上海兒童醫(yī)學(xué)中心金燕樑(摘錄) 鑒于該患兒為多系統(tǒng)，多臟器受累，故考慮風(fēng)濕疾病。同時(shí)，依據(jù)皮疹、頭顱MRI、腹部CT和自身抗體結(jié)果，也應(yīng)考慮血管炎。

抗磷脂綜合征依據(jù)：①頭顱MRI和MRA 顱內(nèi)多發(fā)異常信號(hào)，考慮基底節(jié)梗死表現(xiàn)符合腦炎；雙側(cè)頸動(dòng)脈和椎動(dòng)脈遠(yuǎn)端，大腦前、中、后動(dòng)脈分支纖細(xì)，前交通和左側(cè)后交通顯示欠清；②腹部CT增強(qiáng)：多發(fā)腸壁增厚伴異常強(qiáng)化，腸系膜血管炎明顯(是否符合栓塞？)；③實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)：狼瘡抗凝物/抗心磷脂抗體/抗β2GP1抗體均陽(yáng)性。

ANCA相關(guān)性小血管炎，Churg-Strauss綜合征(CSS)依據(jù)：①ANCA：MPO(+)；②肺部CT：兩肺多發(fā)條片影，左肺下葉多發(fā)小斑片磨玻璃及結(jié)節(jié)影；③MRI：鼻竇黏膜增厚，乳突積液；對(duì)腎臟影響較輕或無(wú)。

患兒腦部損傷為不可逆的，影響主要功能區(qū)域，會(huì)影響其今后精細(xì)運(yùn)動(dòng)的發(fā)育，建議進(jìn)行運(yùn)動(dòng)評(píng)估，康復(fù)鍛煉和運(yùn)動(dòng)。

3.10 復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院臨床免疫科王曉川(摘錄) 病情非常復(fù)雜，按照傳統(tǒng)疾病分類標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)，無(wú)法確切診斷；患兒的病情早期，炎癥指標(biāo)高，炎癥因子高，是固有免疫問(wèn)題，后來(lái)出現(xiàn)自身抗體和補(bǔ)體下降，適應(yīng)性免疫受累，免疫問(wèn)題的定位，有利于指導(dǎo)治療，在不同時(shí)期有針對(duì)地選擇相關(guān)藥物治療。

目前潛在疾病不清楚，基因檢測(cè)未發(fā)現(xiàn)已報(bào)道的致病基因，可以利用生物信息學(xué)繼續(xù)進(jìn)行挖掘。臨床表型、免疫型及基因是目前診斷免疫性遺傳性疾病方式，可在免疫型方面再進(jìn)行分析，以輔佐疾病的診斷。

3.11 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院楊錫強(qiáng) 支持1型干擾素病。

3.12 復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化中心吳冰冰(摘錄) 家系全外顯子測(cè)序總體情況：總數(shù)據(jù)9G，覆蓋度99.89%，深度20x 超過(guò)95%。

拷貝數(shù)變異分析發(fā)現(xiàn)：15 q 11.2 有1個(gè)435 Kb 重復(fù)序列，臨床意義不大。變異分析：變異位點(diǎn)10萬(wàn)，經(jīng)過(guò)數(shù)據(jù)分析，215位點(diǎn)符合變異頻率、遺傳模式，其中ITGB3 和SF3B4基因存在Denovo，但表型與患兒不符。

FLG、LAMA2和HPNS1存在復(fù)合雜合突變。這3個(gè)基因型與患兒不符。

其他變異經(jīng)人工分析，遺傳模式均與患兒不符合。

4 總結(jié)(復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院風(fēng)濕科孫利)

診斷的啟示：①風(fēng)濕性疾病的大多數(shù)診斷為分類標(biāo)準(zhǔn)(敏感性和特異性非百分之百)，往往包括數(shù)項(xiàng)臨床表現(xiàn)和數(shù)項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查，不能單純憑符合幾條予以診斷，必須做好充分的鑒別診斷和排他性診斷。②患兒起病年齡小，自身抗體非持續(xù)陽(yáng)性，對(duì)傳統(tǒng)的SLE治療效果療效欠佳，故診斷“SLE樣綜合征”更為妥帖。③鑒于患兒主要的臨床表型為：中樞神經(jīng)系統(tǒng)，皮膚和消化道受累。兒科發(fā)展聯(lián)盟多中心多學(xué)科疑難病例討論中，有懷疑I型干擾素病，進(jìn)一步的炎癥因子(IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、TNF-α、IFN-α等34項(xiàng))檢測(cè)顯示：干擾素α未見(jiàn)增高。僅IL-6和IL-8明顯增高，可能與經(jīng)過(guò)免疫抑制治療有關(guān)。④美國(guó)貝勒醫(yī)學(xué)院遺傳實(shí)驗(yàn)室分子遺傳診斷實(shí)驗(yàn)室進(jìn)一步對(duì)家系WES分析，未發(fā)現(xiàn)有臨床意義基因突變，亦未發(fā)現(xiàn)已知的Ⅰ型干擾素病和DADA2疾病相關(guān)基因。

患兒之所以沒(méi)有一個(gè)相對(duì)明確的診斷，可能與起病以來(lái)一系列的對(duì)癥治療后，從而很難建立起臨床表型、免疫型、基因型之間的關(guān)系。目前考慮為某種類型的自身炎癥性疾病可能大，建議行全基因組(WGS)檢測(cè)，進(jìn)一步挖掘哪種類型的自身炎癥性疾病，期待會(huì)發(fā)現(xiàn)新的致病基因。

治療的啟示：①對(duì)于嚴(yán)重腹瀉的治療：謹(jǐn)慎使用抗生素非常必要，除非存在明確的感染定位證據(jù)和病原學(xué)證據(jù)。對(duì)于不排除偽膜性腸炎或嚴(yán)重的抗生素相關(guān)腹瀉，以及系統(tǒng)疾病本身所致的腸道血管炎，糞菌移植起著非常好的輔助治療作用?？梢暂^快的改善腸道菌群的微生態(tài)紊亂，為疾病的進(jìn)一步治療贏得時(shí)間。②對(duì)于懷疑單基因自身炎癥性疾病的患兒：建議盡早完善Trio-WES明確基因缺陷，并結(jié)合炎癥因子檢測(cè)，了解相關(guān)通路缺陷中有無(wú)精準(zhǔn)、靶向的治療藥物。切記過(guò)度免疫抑制治療。

目前轉(zhuǎn)歸：①大便基本成形，每天1～2次。半流質(zhì)飲食，清淡飲食。②皮疹完全消失。③偶有失神小發(fā)作，清醒腦電圖正常。④每7～10 d仍會(huì)有發(fā)熱，伴CRP增高、腹痛等腹部癥狀，給予補(bǔ)液后數(shù)天，發(fā)熱可自行緩解，腹部癥狀消失，CRP炎癥指標(biāo)回歸正常。⑤動(dòng)態(tài)隨訪炎癥因子，特別是發(fā)作期與非發(fā)作期有無(wú)區(qū)別。

本文病例收集整理：復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院風(fēng)濕科劉海梅，李國(guó)民，周清，姚文，張濤，管皖珍，李一帆，史雨，周利軍，孫利；山東省立醫(yī)院兒科孫書(shū)珍和李倩。

致謝：診療過(guò)程中復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院多次組織多學(xué)科討論，感謝給予極大支持的兄弟科室，消化科(黃瑛、王玉環(huán))，感染科(俞惠)，神經(jīng)科(周水珍、郁莉斐)，分子診斷中心(吳冰冰)，放射科(喬中偉)，免疫科(王曉川、孫金嶠)；南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院(張發(fā)明)

致謝：本病例為兒科發(fā)展聯(lián)盟秘書(shū)處組織的多中心多學(xué)科團(tuán)隊(duì)疑難病例討論，感謝兒科發(fā)展聯(lián)盟各成員醫(yī)院的專家(以醫(yī)院首字漢語(yǔ)拼音排序)：吳曄(北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科)，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院(楊錫強(qiáng))，復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院(孫利、劉海梅、王曉川、吳冰冰、孫金嶠、郁莉菲、喬中偉、王玉環(huán)、俞慧)，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院兒科(胡秀芬)，上海交通大學(xué)附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心(金燕樑)，上海交通大學(xué)附屬新華醫(yī)院兒科(李玉峰)，中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院兒科(王秀麗)，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院協(xié)和醫(yī)院兒科(宋紅梅、于仲勛)，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院(郭莉、袁哲鋒、余金丹)，中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院兒科(吳小川)，廣州市婦女兒童醫(yī)療中心腦病中心(高媛媛、陳香元)。

致謝：美國(guó)貝勒醫(yī)學(xué)院遺傳實(shí)驗(yàn)室分子遺傳診斷實(shí)驗(yàn)室主任、臨床分子遺傳學(xué)專家、復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院的雙聘PI夏凡。