高血糖對糖尿病與非糖尿病患者前循環(huán)取栓預(yù)后的影響研究

汪玲，白永杰，資文杰，徐格林

大約有50%的急性缺血性卒中患者入院時(shí)會出現(xiàn)血糖升高，并且其中一大部分是非糖尿病患者[1]。既往的研究表明高血糖是急性缺血性卒中不良功能預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因素，血糖能夠降低重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）誘導(dǎo)的血管再通率[2]，增加溶栓后癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)[3-4]，導(dǎo)致梗死體積擴(kuò)大[5-6]。研究將高血糖患者進(jìn)一步劃分為有糖尿病史和無糖尿病史，發(fā)現(xiàn)高血糖的有害作用似乎在非糖尿病患者中更加的顯著[7-8]。而非糖尿病患者在發(fā)生危重疾病時(shí)出現(xiàn)血糖短暫性的升高被認(rèn)為是一種應(yīng)激性的高血糖，這種應(yīng)激性的血糖升高不僅僅能反映疾病的嚴(yán)重程度，也是導(dǎo)致不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)增高的原因[9]。

高血糖抗纖維蛋白溶解的特性[10]，使其有害作用在靜脈溶栓患者中表現(xiàn)得更加明顯，但近年來一些研究發(fā)現(xiàn)在接受機(jī)械取栓的患者中，高血糖也是不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因素[11-12]。接受機(jī)械取栓的患者往往癥狀更重，更易出現(xiàn)應(yīng)激性的高血糖。相關(guān)研究未再進(jìn)一步區(qū)分高血糖的有害作用在糖尿病與非糖尿病患者中是否存在差異。因此本研究回顧性地在血糖水平較高的接受機(jī)械取栓的患者中比較糖尿病導(dǎo)致的慢性高血糖與非糖尿病患者的應(yīng)激性高血糖對預(yù)后的影響是否有區(qū)別。

1 對象與方法

1.1 研究對象 病例資料來源于血管內(nèi)治療急性前循環(huán)缺血性卒中登記研究（endovAsCular Treatment for acUte Anterior circuLation ischemic stroke registry，ACTUAL），回顧性納入160例急診入院時(shí)隨機(jī)血糖水平＞8.6 mmol/L的接受前循環(huán)機(jī)械取栓的急性缺血性卒中患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床診斷為急性缺血性卒中；②有前循環(huán)大血管閉塞；③年齡＞18歲；④發(fā)病前的改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評分＜2；⑤入院時(shí)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分＞5；⑥發(fā)病6 h內(nèi)接受取栓治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有血管畸形或者動(dòng)脈瘤；②有惡性腫瘤、出血性疾病、自身免疫性疾病或者重要臟器功能障礙或者衰竭。研究獲得所在研究單位醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 臨床資料 本研究收集了以下的臨床資料：①人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料：年齡、性別。②腦血管病的危險(xiǎn)因素：高血壓、高血脂、心房顫動(dòng)、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、既往卒中或者短暫性腦缺血發(fā)作史、吸煙史。③實(shí)驗(yàn)室資料：中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞百分比、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、總膽固醇、甘油三酯。④病情評估資料：基線NIHSS評分、Alberta卒中計(jì)劃早期計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）評分（Alberta Stroke Program Early CT Score，ASPECTS）、急性卒中Org 10 172治療實(shí)驗(yàn)（Trial of Org 10 172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）病因?qū)W分型[13]。⑤手術(shù)資料：穿刺-再通時(shí)間、拉栓次數(shù)、入院-手術(shù)時(shí)間、美國介入和治療神經(jīng)放射學(xué)學(xué)會/介入放射學(xué)學(xué)會（American Society of Intervention and Therapeutic Neuroradiology/Society of Intervention Radiology，ASITN/SIR）側(cè)支循環(huán)分級[14]。⑥臨床安全預(yù)后資料：有癥狀性顱內(nèi)出血、3個(gè)月后的mRS評分（不良轉(zhuǎn)歸定義為mRS評分3～6）[15]、改良腦梗死溶栓（modified Thrombolysis in Cerebral Infarction，mTICI）分級，成功再通定義為mTICI分級2b～3[16]。

1.3 高血糖的分組和定義 ACTUAL研究已經(jīng)證實(shí)較高的基線血糖水平是血管內(nèi)治療不良功能預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12]，本研究取8.6 mmol/L為臨界值進(jìn)行分組，是因?yàn)榧韧醒芯孔C實(shí)入院48 h內(nèi)血糖水平≥8.6 mmol/L可獨(dú)立于年齡、卒中嚴(yán)重程度、梗死體積、糖尿病史預(yù)測急性缺血性卒中的不良預(yù)后[17-18]，這部分高血糖的患者中既往無糖尿病史且入院時(shí)的糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbAlc）＜6.5%被認(rèn)為是非糖尿病患者，其余既往有糖尿病史或者無糖尿病史但入院時(shí)HbA1c≥6.5%被歸為糖尿病組[19]。

1.4 預(yù)后的評估 ①應(yīng)用mRS評估發(fā)病90 d后的轉(zhuǎn)歸，0～2分定義為預(yù)后良好，3～6分定義為預(yù)后不良。②癥狀性顱內(nèi)出血定義為術(shù)后72 h內(nèi)經(jīng)CT證實(shí)的腦實(shí)質(zhì)、蛛網(wǎng)膜下腔或者腦室出血，伴隨NIHSS評分增加≥4分。③采用mTICI分級評估機(jī)械取栓后閉塞血管的再通情況：成功再通定義為mTICI分級2b～3。④90 d后的死亡率由電話隨訪獲得。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，偏態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位間距表示。組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)和Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)或者Fisher精確檢驗(yàn)。單因素分析中P＜0.1的變量被當(dāng)作自變量納入多因素Logistic分析。采用雙側(cè)檢驗(yàn)P＜0.05被認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

共納入160例高血糖患者，其中糖尿病組82例（51.2%），非糖尿病組78例（48.8%），平均年齡（69±11）歲，男性81例（50.6%），女性79例（49.4%），入院血糖11.0（9.4～13.4）mmol/L（表1）。

與非糖尿病組患者基線資料比較，糖尿病組患者高血壓（79.3%vs60.3%，P=0.009）與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。?2.7%vs19.2%，P=0.001）的發(fā)病率較高。與糖尿病組患者相比，非糖尿病組患者的中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞百分比較高（12.6%vs8.5%，P=0.002），平均發(fā)病-血管再通時(shí)間較長（120 minvs99 min，P=0.029）（表1）。在單因素分析中非糖尿病組患者3個(gè)月后不良轉(zhuǎn)歸率（83.3%vs59.8%，P=0.001）和有癥狀腦出血的發(fā)生率（33.3%vs18.3%，P=0.029）高于糖尿病組（表2）。

將單因素分析中P＜0.1的變量納入多因素Logistic回歸分析，在校正了冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、高血壓、中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞百分比、基線NIHSS評分、穿刺-血管再通時(shí)間、入院血糖后，糖尿病是高血糖組患者機(jī)械取栓后預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[比值比（odds ratio，OR）=4.2，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）1.52～11.56，P=0.006]（表3）。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)對發(fā)病6 h內(nèi)的接受機(jī)械取栓的急性前循環(huán)缺血性卒中患者，高血糖的有害作用在非糖尿病患者中更加顯著，非糖尿病組患者發(fā)生不良轉(zhuǎn)歸的風(fēng)險(xiǎn)大約是糖尿病組患者的4.2倍。

高血糖對缺血性腦組織的有害作用已在既往的很多研究中得到證實(shí)，無論是對靜脈溶栓的患者還是對機(jī)械取栓的患者，高血糖均是不良功能預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因素。高血糖主要作用于缺血區(qū)的腦組織，尤其是缺血半暗帶區(qū)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)酸中毒，增加活性氧的生成，破壞血腦屏障等，這些因素可加劇神經(jīng)元的損傷，導(dǎo)致最終梗死體積的擴(kuò)大，并且會增加再灌注損傷的風(fēng)險(xiǎn)[20-22]。高血糖造成非糖尿病患者不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)增加的結(jié)論在既往的多項(xiàng)研究中已經(jīng)有報(bào)道，本研究與既往研究結(jié)論一致。

非糖尿病患者出現(xiàn)高血糖多是由于機(jī)體對疾病的應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致，這種應(yīng)激反應(yīng)涉及下丘腦-垂體-腎上腺軸和交感神經(jīng)的激活導(dǎo)致體內(nèi)應(yīng)激性激素水平的升高[23]。與糖尿病導(dǎo)致的慢性高血糖相比，這種應(yīng)激性的血糖升高往往與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)，在本研究中非糖尿病組的基線NIHSS評分要高于糖尿病組但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與樣本量較小有關(guān)。此外這種應(yīng)激性的高血糖提示體內(nèi)較重的炎癥反應(yīng)以及神經(jīng)內(nèi)分泌的失調(diào)，這種內(nèi)環(huán)境的紊亂可能是導(dǎo)致轉(zhuǎn)歸不良的因素[24]。非糖尿病患者出現(xiàn)急性的血糖升高往往提示一種急性血糖的波動(dòng)，有研究表明這種急性的波動(dòng)與長期慢性的高血糖相比對疾病預(yù)后的危害更大[25-26]。糖尿病患者大多數(shù)接受了藥物或者胰島素的治療，在出現(xiàn)高血糖后往往能及時(shí)得到糾正，而非糖尿病患者由于其無糖尿病史和正常的糖化血紅蛋白，往往其急性血糖升高被忽視，而這部分患者神經(jīng)內(nèi)分泌的紊亂使他們在患病期間更容易出現(xiàn)反復(fù)的血糖變化，這可能是導(dǎo)致非糖尿病患者不良轉(zhuǎn)歸風(fēng)險(xiǎn)較高的原因。研究發(fā)現(xiàn)許多急性危重疾病會導(dǎo)致葡萄糖受體GLU1和GLU3的

過表達(dá)，加速細(xì)胞對外周葡萄糖的攝取，造成細(xì)胞內(nèi)糖負(fù)荷過重，產(chǎn)生葡萄糖毒性加劇細(xì)胞的損傷[27]，而有長期慢性高血糖的患者要產(chǎn)生嚴(yán)重并發(fā)癥往往要經(jīng)過較長的時(shí)間，因此本研究組猜想慢性高血糖患者體內(nèi)可能存在保護(hù)或者耐受機(jī)制，能夠降低急性血糖變化造成的危害，至于這種耐受機(jī)制是否與下調(diào)葡萄糖受體的表達(dá)有關(guān)，目前仍不清楚。

表1 高血糖患者中糖尿病組與非糖尿病組基線資料比較

結(jié)果證實(shí)高血糖對非糖尿病患者的預(yù)后影響更大，這種影響可能與非糖尿病患者發(fā)生應(yīng)激性的高血糖有關(guān)，當(dāng)然糖尿病患者也會出現(xiàn)應(yīng)激性的血糖變化，但是目前仍沒有一個(gè)確切的血糖臨界值來區(qū)分糖尿病患者的應(yīng)激性高血糖，往往導(dǎo)致這部分患者無法被恰當(dāng)?shù)膮^(qū)分出來。目前仍需要有效的指標(biāo)來區(qū)分應(yīng)激性高血糖與慢性高血糖，關(guān)于降血糖治療尤其有選擇地對應(yīng)激性高血糖患者進(jìn)行降血糖治療是否會提高患者的臨床預(yù)后仍需要大型前瞻性的隨機(jī)對照研究驗(yàn)證。

表2 糖尿病與非糖尿病組臨床預(yù)后單因素分析比較

表3 多因素回歸分析：高血糖患者中機(jī)械取栓不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

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