世界三大飲品預(yù)防肝癌研究進(jìn)展*

鄒 勇 ，殷子斐 ，程彬彬 ，凌昌全 △

1第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院中醫(yī)系，上海 200433；2伊寧縣中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)二科

原發(fā)性肝癌在最常見的癌癥相關(guān)死亡原因中排第二位，也是全世界排名第六的最常見的癌癥，肝癌的發(fā)病率在地理區(qū)域之間呈現(xiàn)明顯差異，在亞洲和非洲尤其高，已成為嚴(yán)重威脅人類健康的問題［1］。目前，肝癌的預(yù)防手段主要包括控制HBV、HCV感染，減少酒精消耗和吸煙，以及控制肥胖和糖尿病的流行［2］。此外，近年來的研究［3-5］發(fā)現(xiàn)，飲食習(xí)慣和營養(yǎng)因素在肝癌的預(yù)防中展現(xiàn)出較好前景，研究者發(fā)現(xiàn)一些日常的飲食在肝癌的發(fā)生、發(fā)展中起著不可忽視的作用，而且適量的咖啡、綠茶和可可攝入可能會對防治肝癌帶來有益影響。它們被譽(yù)為世界三大飲品，歷史悠久，與人們的生活息息相關(guān)，咖啡、綠茶、可可與肝癌的關(guān)系越來越受到醫(yī)療界的關(guān)注［6］，現(xiàn)概述如下：

1 咖啡與肝癌

自2002年首次報道咖啡對肝癌有保護(hù)作用以來［7］，已經(jīng)有大量數(shù)據(jù)表明增加咖啡攝入可預(yù)防肝癌，見表1。

表1 咖啡消費(fèi)與肝癌風(fēng)險特點(diǎn)

Yu等［15］關(guān)于隊列研究的薈萃分析證實(shí)咖啡攝取和肝癌之間存在顯著負(fù)相關(guān)。2013年發(fā)表的兩項獨(dú)立薈萃分析表明，在歐洲和亞洲，高咖啡飲用者的肝癌風(fēng)險較沒有/幾乎沒有咖啡飲用者低50%［16］，飲用咖啡者較不飲用咖啡的人肝細(xì)胞癌的發(fā)生風(fēng)險降低了 40%［3］。此外，一些研究［17］還顯示咖啡消費(fèi)與肝硬化成反比?？Х葘Ω伟┑挠欣绊懣赡茉谟谄鋵Ω斡不挠幸娼閷?dǎo)作用，提示存在一個連續(xù)的臨床和流行病學(xué)證據(jù)，咖啡在肝硬化到肝癌過程中存在有利影響［18］。因此，在流行病學(xué)證據(jù)的基礎(chǔ)上，目前可得出這樣的結(jié)論：咖啡攝入能夠降低肝癌發(fā)生的風(fēng)險。

咖啡中含有多種對健康有利的生物活性化合物，主要包括酚類化合物(如：綠原酸、咖啡因、阿魏酸和香豆酸等)，黑色素和二萜類化合物(如：咖啡醇和咖啡豆醇)；綠原酸和其他來自咖啡豆的抗氧化物質(zhì)已被證明對肝癌的發(fā)生具有抑制作用，咖啡醇和咖啡豆醇對黃曲霉毒素B1誘導(dǎo)的大鼠和人類基因毒性有潛在抗癌作用［19］?？Х瘸煞诌€能改變外源性物質(zhì)的代謝，誘導(dǎo)谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶和抑制N-乙酰轉(zhuǎn)移酶［7］。近年來，對咖啡抑制肝癌的分子機(jī)制進(jìn)行了廣泛探討。細(xì)胞實(shí)驗表明，咖啡因可通過細(xì)胞周期阻滯抑制肝癌細(xì)胞的增殖，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；絲裂原活化蛋白激酶/細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶/表皮生長因子受體信號通路被咖啡的主要成分激活，這可能與抑制部分肝癌細(xì)胞的生長及增加某些化療藥物的敏感性相關(guān)［20］?？Х纫蛟趧游矬w內(nèi)能夠保護(hù)乙醇誘導(dǎo)的肝損傷，減輕肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)；咖啡因還可顯著降低硫代乙酰胺誘導(dǎo)的大鼠丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、氧化型谷胱甘肽和轉(zhuǎn)化生長因子β1蛋白表達(dá)［21］。Moreno等［22］的動物實(shí)驗發(fā)現(xiàn)，大鼠飲用咖啡可減輕四氯化碳誘導(dǎo)的肝硬化，改善肝功能。

鑒于世界各地咖啡釀造和制備方法、飲用習(xí)慣的差別，還需要大量多中心、不同層次的前瞻性隊列研究證實(shí)咖啡對肝癌發(fā)生發(fā)展的作用。

2 綠茶與肝癌

綠茶起源于中國和印度，現(xiàn)已是世界上最受歡迎的飲品之一［23］。綠茶通過高溫蒸煮或油炸新鮮茶葉而成，使得茶組分的氧化程度最低。綠茶的主要消費(fèi)群體在亞洲，在我國喝綠茶已形成了一種文化［4］。在過去10余年中進(jìn)行了很多關(guān)于綠茶消費(fèi)與肝癌風(fēng)險關(guān)聯(lián)的流行病學(xué)研究，見表2。

表2 綠茶消費(fèi)與肝癌風(fēng)險特點(diǎn)

Yang等［28］研究表明綠茶有效成分與5-氟尿嘧啶的組合在化療耐藥性細(xì)胞中表現(xiàn)出協(xié)同作用，可能對治療晚期肝癌有益。Shimizu等［29］指出綠茶兒茶素(green tea catechin，GTC)可改善代謝異常并預(yù)防肝癌癌前病變的發(fā)展。Liang等［30］研究發(fā)現(xiàn)，GTC可增強(qiáng)多柔比星的細(xì)胞毒作用，增加耐藥肝癌細(xì)胞對多柔比星的敏感性。1項體外實(shí)驗［31］證實(shí)綠茶多酚能抑制多種人肝癌細(xì)胞生長并誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡，抑制多數(shù)肝癌細(xì)胞系的生長。綠茶含有大量的多酚抗氧化劑，可提供對機(jī)體的保護(hù)作用［23］。其中沒食子兒茶素、沒食子酸酯(Epigallocatechin gallate，EGCG)是最豐富的多酚，占GTC的50%～60%，是綠茶的活性成分之一［32］。有研究［23］證實(shí)EGCG可抑制酶活性和信號傳導(dǎo)通路，抑制肝癌細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)凋亡，進(jìn)而發(fā)揮抑制細(xì)胞侵襲、血管生成和轉(zhuǎn)移的作用，它也可減少人體自由基，抑制過氧化物，EGCG還能減少誘發(fā)DNA損傷的活性氧。其抗癌機(jī)制可能與抑制促分裂素原活化蛋白激酶(MAPK)及磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)途徑、抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB和激活蛋白一1(AP-1)介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄作用以及抑制生長因子介導(dǎo)的信號等有關(guān)［33］。除大部分對肝癌的有利影響外，還有一些不同結(jié)果引起了學(xué)者的高度關(guān)注，1項研究［34］表明高綠茶攝入量可能與肝癌的低風(fēng)險相關(guān)，但健康人每天飲用2～3杯綠茶可能沒有肝毒性的高風(fēng)險，在小鼠試驗中，高劑量EGCG(相當(dāng)于人每天飲用10杯綠茶以上)才會產(chǎn)生肝毒性。

基于目前的研究，綠茶對肝癌風(fēng)險的影響未來還需要高質(zhì)量的隨機(jī)對照研究去證實(shí)，不同地區(qū)人群生活方式和文化差異也應(yīng)考慮在內(nèi)，提示綠茶作為人類肝癌預(yù)防劑的作用以及可能從喝綠茶中獲益的特定人群，尚需進(jìn)一步研究。

3 可可與肝癌

可可作為世界三大飲料之一，其起源可追溯到3 000多年前的亞馬遜，可可在十六世紀(jì)引入到歐洲，之后很長一段時間里被當(dāng)成一種藥物使用，隨著科技發(fā)展和人類認(rèn)識的提高，可可曾被人們認(rèn)為是不健康的食品，并指出它與痤瘡、齲齒、肥胖、高血壓、糖尿病等疾病相關(guān)［35］。但是，2005年在瑞士舉行了一次關(guān)于“可可健康潛力”的會議，通過科學(xué)家和醫(yī)學(xué)專家聚集在一起討論后，文獻(xiàn)中陸續(xù)出現(xiàn)了許多關(guān)于可可對疾病預(yù)防價值的研究，尋找到了可可對身體健康有益的可能證據(jù)［36］。

近年來，一些研究［37］表明可可對預(yù)防結(jié)腸癌、肺癌和前列腺癌等有益?？煽啥箽ぬ崛∥飳epG2人肝癌細(xì)胞和SNU1人胃癌細(xì)胞的增殖具有抑制作用，可可豆殼的多酚提取物還可通過間隙連接細(xì)胞間通訊上調(diào)，發(fā)揮預(yù)防癌癥的作用［5］。Bauer等［38］研究表明可可豆提取物以時間依賴性和劑量依賴性方式抑制A549人肺癌細(xì)胞增殖，增加肺癌細(xì)胞凋亡，有助于預(yù)防癌癥的發(fā)展?？煽墒且环N復(fù)雜的植物，由300多種不同的成分組成，其主要成分包括：可可脂、可可堿、咖啡因、多酚和礦物質(zhì)等［39］，其中多酚中的黃酮類化合物在咖啡和茶中也存在。黃酮類化合物抗癌性質(zhì)已經(jīng)被研究多年，根據(jù)報道，類黃酮化合物不僅對肝臟有保護(hù)作用，還對癌細(xì)胞成長的關(guān)鍵酶有抑制作用［40］?？煽煞劭寡滋匦泽w現(xiàn)在抑制炎癥介導(dǎo)前列腺素E2,TNF-α以及其他相關(guān)途徑；可可多酚也可能影響內(nèi)皮細(xì)胞生長，體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)在降低癌癥惡性發(fā)展方面有重要意義。

目前，可可確切的抗癌機(jī)制尚不清楚，關(guān)于其對肝癌的影響只有少量體外研究，需要進(jìn)一步的臨床前和臨床試驗來探究，還要有大量的流行病學(xué)證據(jù)與干預(yù)研究，以充分評估可可在肝癌治療和預(yù)防方面的潛力。

4 結(jié)語

肝癌是嚴(yán)重威脅我國居民健康的惡性腫瘤之一，它發(fā)病的相關(guān)因素錯綜復(fù)雜。HBV和HCV感染是全世界肝癌的主要原因，其他相關(guān)風(fēng)險因素有酒精和酒精相關(guān)的肝硬化、煙草、肥胖和糖尿病，以及在一些發(fā)展中國家糧食黃曲霉毒素的污染，口服避孕藥及不規(guī)范口服藥物也與肝癌風(fēng)險相關(guān)。飲食因素是眾多影響因素之一，本文分析的世界三大飲料在生活中經(jīng)常飲用，在肝癌的發(fā)病和預(yù)防中具有一定作用。期望今后能從更廣、更深的角度對三大飲料與肝癌的關(guān)系進(jìn)行探討，為采取合理的膳食措施、防治肝癌、降低肝癌發(fā)病率以及促進(jìn)肝癌患者的康復(fù)提供一定的理論依據(jù)。生活方式對癌癥的預(yù)防影響值得進(jìn)一步推廣和重視，肝癌是一種與生活方式有緊密聯(lián)系的癌癥，一杯飲料，不僅能帶來良好的口感，還能帶來健康的體魄，是醫(yī)學(xué)乃至全人類的福音。

［1］McGlynn KA，Petrick JL，London WT.Global epidemiology of hepatocellular carcinoma：an emphasis on demographic and regional variability［J］.Clin Liver Dis，2015，19(2)：223-238.

［2］Ling CQ，Yue XQ，Ling C.Three advantages of using traditional Chinese medicine to prevent and treat tumor［J］.J Integr Med，2014，12(4)：331-335.

［3］BraviF，BosettiC，TavaniA，et al.Coffee reduces risk for hepatocellular carcinoma：an updated metaanalysis［J］.Clin Gastroenterol Hepatol，2013，11(11)：1413-1421.

［4］Ni CX，Gong H，Liu Y，et al.Green tea consumption and the Risk of liver cancer：a meta-analysis［J］.Nutr Cancer，2017，69(2)：211-220.

［5］Lee KW，Hwang ES，Kang NJ，et al.Extraction and chromatographic separation of anticarcinogenic fractions from cacao bean husk［J］.Biofactors，2005，23(3)：141-150.

［6］Chieruzzi M，Pagano S，Pennacchi M，et al.First international congress on cocoa coffee and tea 2011［J］.Food Funct，2012，3(9)：902.

［7］Saran U，Humar B，Kolly P，et al.Hepatocellular carcinoma and lifestyles［J］.Journal of Hepatology，2016，64(1)：203-214.

［8］Godos J，Micek A，Marranzano M，et al.Coffee consumption and risk of biliary tract cancers and liver cancer：a dose-response meta-analysis of prospective cohort studies［J］.Nutrients，2017，9(9)：950.

［9］Hu G，Tuomilehto J，Pukkala E，et al.Joint effects of coffee consumption and serum gamma-glutamy ltransferase on the risk of liver cancer［J］.Hepatology，2008，48(1)：129-136.

［10］Leung WW，Ho SC，Chan HL，et al.Moderate coffee consumption reduces the risk of hepatocellular carcinoma in hepatitis B chronic carriers：a case-control study［J］.J Epidemiol Community Health，2011，65(6)：556-558.

［11］Johnson S，Koh WP，Wang R，et al.Coffee consumption and reduced risk of hepatocellular carcinoma：findings from the singapore Chinese health study［J］.Cancer Causes Control，2011，22(3)：503-510.

［12］Lai GY，Weinstein SJ，Albanes D，et al.The association of coffee intake with liver cancer incidence and chronic liver disease mortality in male smokers［J］.Br J Cancer，2013，109(5)：1344-1351.

［13］Petrick JL，F(xiàn)reedman ND，Graubard BI，et al.Coffee consumption and risk of hepatocellular carcinoma and intrahepatic cholangiocarcinoma by sex：the Liver Cancer Pooling Project［J］.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2015，24(9)：1398-1406.

［14］Setiawan VW，Wilkens LR，Lu SC，et al.Association of coffee intake with reduced incidence of liver cancer and death from chronic liver disease in the US multiethnic cohort［J］.Gastroenterology，2015，148(1)：118-125.

［15］Yu X，Bao Z，Zou J，et al.Coffee consumption and risk of cancers：a meta-analysis of cohort studies［J］.BMC Cancer，2011，11(1)：96.

［16］Sang LX，Chang B，Li XH，et al.Consumption of coffee associated with reduced risk of liver cancer：a meta-analysis［J］.BMC Gastroenterol，2013，13(1)：1-13.

［17］Arauz J，Zarco N，Hernandez-Aquino E，et al.Coffee consumption prevents fibrosis in a rat model that mimics secondary biliary cirrhosis in humans［J］.Nutr Res，2017(40)：65-74.

［18］Polesel J，Zucchetto A，Montella M，et al.The impact of obesity and diabetes mellitus on the risk of hepatocellular carcinoma［J］.Ann Oncol，2009，20(2)：353-357.

［19］Bai K，Cai Q，Jiang Y，et al.Coffee consumption and risk of hepatocellular carcinoma：a meta-analysis of eleven epidemiological studies［J］.Onco Targets Ther，2016，9(1)：4369-4375.

［20］Okano J，Nagahara T，Matsumoto K，et al.Caffeine inhibits the proliferation of liver cancer cells and activates the MEK/ERK/EGFR signalling pathway［J］.Basic Clin Pharmacol Toxicol，2008，102(6)：543-551.

［21］Furtado KS，Prado MG，Aguiar ESM A，et al.Coffee and caffeine protect against liver injury induced by thioacetamide in male Wistar rats ［J］.Basic Clin Pharmacol Toxicol，2012，111(5)：339-347.

［22］Moreno MG，Chávez E，Aldaba-Muruato LR，et al.Coffee prevents CCl(4)-induced liver cirrhosis in the rat［J］.Hepatol Int，2011，5(3)：857-863.

［23］Ganguly S.Medicinal and health related benefits of green tea for human intake［J］.Annals of Plant Sciences，2017，6(4)：1604-1605.

［24］Montella M，Polesel J，La Vecchia C，et al.Coffee and tea consumption and risk of hepatocellular carcinoma in Italy［J］.Int J Cancer，2007，120(7)：1555-1559.

［25］Wang N，Zheng Y，Jiang Q，et al.Tea and reduced liver cancer mortality［J］.Epidemiology，2008，19(5)：761.

［26］Ui A，Kuriyama S，Kakizaki M，et al.Green tea consumption and the risk of liver cancer in Japan：the Ohsaki Cohort study［J］.Cancer Causes Control，2009，20(10)：1939-1945.

［27］Butler LM，Huang JY，Wang R，et al.Urinary biomarkers of catechins and risk of hepatocellular carcinoma in the Shanghai Cohort Study［J］.Am J Epidemiol，2015，181(6)：397-405.

［28］Yang XW，Wang XL，Cao LQ，et al.Green tea polyphenol epigallocatechin-3-gallate enhances 5-fluorouracilinduced cell growth inhibition of hepatocellular carcinoma cells［J］.Hepatology research，2012，42(5)：494-501.

［29］Shimizu M，Shirakami Y，Sakai H，et al.Chemopreventive potential of green tea catechins in hepatoce llular carcinoma［J］.Int J Mol Sci，2015，16(3)：6124-6139.

［30］Liang G，Tang A，Lin X，et al.Green tea catechins augment the antitumor activity of doxorubicin in an in vivo mouse model for chemoresistant liver cancer［J］.Int J Oncol，2010，37(1)：111-123.

［31］Nishikawa T，Nakajima T，Moriguchi M，et al.A green teapolyphenol， epigalocatechin-3-gallate，induces apoptosis of human hepatocellular carcinoma，possibly through inhibition of Bcl-2 family proteins［J］.J Hepatol，2006，44(6)：1074-1082.

［32］Schramm L.Going Green：The Role of the green tea component EGCG inchemo prevention［J］.JCarcinog Mutagen，2013，4(2)：1-6.

［33］Seo EJ，Wu CF，Ali Z，et al.Both phenolic and nonphenolic green tea fractions inhibit migration of cancer cells［J］.Front Pharmacol，2016：1-16.

［34］Lambert JD，Kennett MJ，Sang S，et al.Hepatotoxicity of high oral dose(-)-epigallocatechin-3-gallate in mice［J］.Food Chem Toxicol，2010，48(1)：409-416.

［35］Latif R.Chocolate/cocoa and human health：a review［J］.Neth J Med，2013，71(2)：63-68.

［36］Sarmadi B，Ismail A，Hamid M.Antioxidant and angiotensin converting enzyme(ACE)inhibitory activities ofcocoa(TheobromacacaoL.)autolysates［J］.Food Research International，2011，44(1)：290-296.

［37］薛聰龍，石漢平.2012廣州國際腫瘤營養(yǎng)與支持治療研討會論文集［C］.廣州：中國抗癌協(xié)會，《中華普通外科學(xué)文獻(xiàn)(電子版)》編輯部，2012.

［38］Bauer D，de Abreu JP，Oliveira HS，et al.Antioxidant activity and c ytotoxicity effect of c ocoa beans subjected to different processing conditions in human lung carcinoma cells［J］.Oxid Med Cell Longev，2016(2)：1-11.

［39］De Araujo QR，Gattward JN，Almoosawi S，et al.Cocoa and human health：from head to foot-a review［J］.Critical reviews in food science and nutrition，2016，56(1)：1-12.

［40］Stebbing J，Gajapathy V，Lowdell C.Chocolate：delicious beauty or harmful beast?［J］.Lancet Oncology，2013，14(6)：457-458.