基于NF-κB探討參七脈心通膠囊抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用機(jī)制*

羅永苗，陳朝俊，李玥珺

1廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東 廣州 510800；2廣州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腦病中心

動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是以動(dòng)脈硬化為主要病變的血管疾病，是一種慢性進(jìn)展性炎癥反應(yīng)性疾病，是引起血管疾病最主要的病理基礎(chǔ)，也是心肌梗死、腦卒中、代謝綜合征等人類重大疾病的主要危險(xiǎn)因素［1］。因此，動(dòng)脈粥樣硬化的防治具有重大的臨床與現(xiàn)實(shí)意義。

參七脈心通膠囊應(yīng)用臨床16年余，治療心腦血管疾病療效確切。臨床研究表明［2］參七脈心通膠囊能有效縮小高脂血癥患者頸部動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的大小，并對大白兔內(nèi)皮損傷因子有明顯抑制作用。本研究擬從抑制炎癥角度探討參七脈心通對頸動(dòng)脈硬化患者動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的抑制作用，充分發(fā)揮中醫(yī)藥在治病、防病方面的優(yōu)勢，從而最大程度減少心腦血管等重大疾病的發(fā)生率。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 所有受試人員均來自廣州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)神經(jīng)內(nèi)科住院或門診病例，共納入病例90例。采用簡單隨機(jī)法，通過SPSS 22.0軟件得出隨機(jī)數(shù)字，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字分為中藥組、西藥組各45例。2組患者基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。

表1 2組患者基線資料比較(±s)

表1 2組患者基線資料比較(±s)

組別 性別 年齡/歲 ALT/(U·L-1) AST/(U·L-1)男/例 女/例中藥組 23 22 52.58±4.51 18.18±8.23 15.89±6.80西藥組 25 20 50.98±4.88 16.73±6.98 17.33±8.23

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 納入：1)符合頸動(dòng)脈硬化標(biāo)準(zhǔn)［3］，IMT≥1.0 mm者；2)年齡 40～60歲者；3)簽署知情同意書者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除：1)發(fā)生心肌梗死、腦血管意外等嚴(yán)重心腦血管事件者；2)伴內(nèi)分泌功能失調(diào)或其他嚴(yán)重疾病者；3)使用糖皮質(zhì)激素、胰島素者；4)妊娠期婦女；5)過敏體質(zhì)，已知或可能對試驗(yàn)藥物或其組分過敏者；6)已知出血傾向或出血性疾病，或難以控制的凝血機(jī)制障礙，或有活動(dòng)性出血者；7)嚴(yán)重肝腎功能損害、器質(zhì)性心臟病、酗酒或有藥物濫用史、甲狀腺功能低下、腎病綜合征、家族型高脂血癥等患者。

1.4 治療方法 2組均連續(xù)服藥6個(gè)月。若患者合并有其他如高血壓、糖尿病者，相應(yīng)控制血壓、血糖等；治療期間若出現(xiàn)不良反應(yīng)，視情況予以減量或者停用。中藥組口服參七脈心通膠囊(廣州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院提供，粵藥制字Z2012001，規(guī)格：0.45 g/粒)，3粒/次，3次/d；西藥組口服辛伐他汀(杭州默沙東制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H19990366，規(guī)格：20 mg/片)20 mg，每晚 1次。

1.5 觀察指標(biāo) 由量表一致性培訓(xùn)合格的研究者在治療前、治療后第12周末評估血清低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)。頸部多普勒檢測頸動(dòng)脈中層厚度(IMT)。當(dāng)IMT≥1.0 mm診斷為內(nèi)中膜增厚，局限性IMT增厚凸入動(dòng)脈管腔至少0.5 mm，或較周圍IMT增加超過50%，或IMT超過1.5 mm診斷為斑塊［3］。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以(±s)表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血脂 2組治療后HDL-C較治療前上升，LDL-C、LDL-C/HDL-C較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；治療前及治療后中藥組與西藥組各指標(biāo)相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表2。

2.2 NF-κB、IMT 中藥組治療后NF-κB與治療前對比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，西藥組治療后NF-κB與治療前對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；2組間NF-κB治療前及治療后比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。2組IMT治療后較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，治療后2組IMT比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表3。

表2 2組患者治療前、治療后12周血脂變化情況(±s)

表2 2組患者治療前、治療后12周血脂變化情況(±s)

注：與本組治療前比較，*表示P＜0.05

組別 例數(shù) 時(shí)間 HDL-C/(mmol·L-1) LDL-C/(mmol·L-1) LDL-C/HDL-C中藥組 45 治療前 1.06±0.31 3.25±0.74 2.75±0.95治療后 1.29±0.29* 2.75±0.89* 2.01±0.65*西藥組 45 治療前 1.16±0.33 3.37±0.56 2.90±1.02治療后 1.30±0.38* 2.59±0.82* 1.88±0.88*

表3 2組患者治療前后NF-κB、IMT變化情況(±s)

表3 2組患者治療前后NF-κB、IMT變化情況(±s)

注：與本組治療前比較，*表示P＜0.05

組別 例數(shù) 時(shí)間 NF-κB/(ng·mL-1) IMT/mm中藥組 45 治療前 2.01±0.37 1.46±0.31治療后 0.93±0.39* 1.19±0.39*西藥組 45 治療前 1.96±0.36 1.37±0.56治療后 2.06±0.37* 1.11±0.22*

2.3 不良反應(yīng) 西藥組5例患者肝功能不同程度受損，不良反應(yīng)發(fā)生率達(dá)11%，中藥組未發(fā)現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。

3 討論

IMT是評估全身動(dòng)脈粥樣硬化程度的一個(gè)重要指標(biāo)，LDL-C是動(dòng)脈粥樣硬化的主要危險(xiǎn)因素［4］，研究發(fā)現(xiàn)［5］血漿 HDL-C 每降低 1 mmol/L，5年內(nèi)心腦血管事件的發(fā)生率減少20%。HDL-C可抑制動(dòng)脈粥樣硬化［6］，研究發(fā)現(xiàn)［7］血漿 HDL-C 每升高1 mg/dL，心腦血管事件的發(fā)生率減低2%～3%。隨著LDL-C/HDL-C比值的增加，動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增大［8］。本研究中頸動(dòng)脈粥樣硬化患者口服參七脈心通膠囊后血清LDL-C明顯下降，HDL-C較前升高，LDL-C/HDL-C有所下降。可見，參七脈心通膠囊可調(diào)節(jié)脂代謝，進(jìn)而抑制動(dòng)脈粥樣硬化，具有抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。

研究發(fā)現(xiàn)［9-10］免疫炎癥反應(yīng)是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展的核心機(jī)制。NF-κB是免疫炎癥的重要轉(zhuǎn)錄因子，NF-κB可能成為炎性疾病新的治療靶點(diǎn)。核因子-κB在靜息狀態(tài)下，以同源二聚體或異源二聚體的形式存在于胞質(zhì)中，通過與抑制劑κB相互作用，保持未活化狀態(tài)。一旦受到細(xì)胞外刺激，如應(yīng)激、細(xì)胞因子和自由基等，核因子-κB與已知抑制劑κB解離并易位到細(xì)胞核中。活化的核因子-κB調(diào)控的基因直接或間接參與了AS過程，在調(diào)控炎癥反應(yīng)中起到重要作用。多種細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)可激活NF-κB形成正反饋，結(jié)果導(dǎo)致最初的炎癥信號進(jìn)一步放大，促使動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生［11］。若 NF-κB活性受到抑制，將會終止炎癥介質(zhì)的轉(zhuǎn)錄，最終限制免疫炎癥反應(yīng)，減少動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，延緩發(fā)展［12］。本研究中參七脈心通膠囊能降低患者血清NF-κB含量。可見參七脈心通膠囊可降低NF-κB，抑制免疫炎癥反應(yīng)，延緩AS發(fā)展。

他汀類可通過降低AS患者血清炎癥因子水平而起到穩(wěn)定斑塊的作用，已在世界范圍內(nèi)作為動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的二級預(yù)防用藥。本研究發(fā)現(xiàn)參七脈心通膠囊降低LDL-C、提高HDL-C、降低IMT與辛伐他汀相當(dāng)；參七脈心通膠囊可抑制NF-κB，而辛伐他汀對NF-κB無明顯抑制作用。隨著他汀類藥物使用劑量的增加，會出現(xiàn)不同程度的毒副作用，而參七脈心通膠囊在安全性方面優(yōu)于辛伐他汀，證明參七脈心通膠囊安全而有效。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化由“瘀血”“痰濁”導(dǎo)致，主要由心、脾、腎3臟虧損，氣機(jī)紊亂，氣血失和，進(jìn)而氣虛血瘀，痰濁內(nèi)生，脈絡(luò)閉塞，導(dǎo)致各臟腑陰陽失衡及機(jī)體氣血失調(diào)。廣東省名中醫(yī)陳朝俊主任認(rèn)為脾腎虧虛是動(dòng)脈粥樣硬化的根本病因，氣虛無以運(yùn)化津液，津液凝聚成痰，痰濁內(nèi)阻；氣虛無力鼓動(dòng)則致氣滯血瘀。參七脈心通膠囊由陳朝俊經(jīng)驗(yàn)方精選提煉而成，具有“益氣活血，化痰散結(jié)”作用。本研究結(jié)果提示參七脈心通膠囊具有類似他汀類藥物的調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的作用，可有效干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化病變。參七脈心通膠囊通過抑制NF-κB，進(jìn)而抑制免疫炎癥反應(yīng)，最終抑制AS的發(fā)生發(fā)展，應(yīng)用于臨床安全有效。

［1］Mendis S，Davis S，Norrving B.Organizational update：the world health organization global status report on noncommunicable diseases 2014;one more landmark step in the combat against stroke and vascular disease［J］.Stroke，2015，46(5)：121-122.

［2］黃衛(wèi)江，陳朝俊.參七脈心通膠囊對頸部動(dòng)脈硬化粥樣斑塊穩(wěn)定的影響［J］.中醫(yī)雜志，2007，48(9)：821-822.

［3］中國醫(yī)師協(xié)會超聲醫(yī)師分會.血管超聲檢查指南［J］.中華超聲影像學(xué)雜志，2009，18(10)：911-920.

［4］王儒學(xué)，查君，徐正榮.中老年高血壓人群頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜厚度及斑塊與血壓的關(guān)聯(lián)性［J］.中華心血管病雜志，2013，41(3)：256-259.

［5］Mughal MM，Khan MK，Demarco JK，et al.Symptomatic and asymptomatic carotid artery plaque ［J］.Expert Rev Cardiovasc Ther，2011，9(10)：1315-1330.

［6］Boudreau LH，Duchez AC，Cloutier N，et al.Platelets release mitochondria serving as substrate for bactericidal group IIA-secreted phospholipase A2 to promote inflammation［J］.Blood，2014，124(14)：2173-2183.

［7］Davidson MH，Clark JA，Glass LM，er al.Statin safety：An appraisal from the adverse event reporting system［J］.Am J Cardiol，2006，97(8)：32-43.

［8］Preiss D，Seshasai SR，Welsh P，et al.Risk of incident diabetes with intensive-dose compared with moderate-dose stat in therapy：a meta-analysis［J］.JAMA，2011，305(24)：2556-2564.

［9］Lloyd-Jones DM.Cardiovascular risk prediction：basic concepts，current status，and future directions［J］.Circulation，2010，121(15)：1768-1777.

［10］Eckstein HH.Evidence-based management of carotid stenosis：recommendations from international guidelines［J］.J Cardiovasc Surg(Torino)，2012，53(suppl 1)：3-13.

［11］黃修獻(xiàn)，李利華，吳新華.血管內(nèi)皮細(xì)胞與動(dòng)脈粥樣硬化［J］.醫(yī)學(xué)綜述，2010，16(18)：2724-2726.

［12］Erbay E，Babaev VR，Mayers JR，et al.Reducing endoplasmic reticulum stress through a macrophage lipid chaperone alleviates atherosclerosis［J］.Nature Medicine，2009，15(12)：1383-1391.