免疫細(xì)胞可塑性與免疫病理機(jī)制研究進(jìn)展①

王 碩 范祖森

(中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所，北京 100101)

王 碩，女，中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所研究員。2017年國(guó)家基金委“優(yōu)秀青年”基金獲得者。主要從事天然免疫細(xì)胞發(fā)育分化和免疫應(yīng)答研究，作為第一/共同第一作者和共同通訊作者在Cell、Nat Immunol、Immunity、J Exp Med、Nat Commun和EMBO J等國(guó)際權(quán)威雜志發(fā)表研究論文10余篇，在天然免疫細(xì)胞新亞群發(fā)現(xiàn)和免疫識(shí)別機(jī)制領(lǐng)域取得了具有國(guó)際影響力的原創(chuàng)性研究成果。

范祖森，男，中國(guó)科學(xué)院生物物理所研究員，博士生導(dǎo)師，現(xiàn)任中科院感染與免疫重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室副主任。2004年入選中國(guó)科學(xué)院“百人計(jì)劃”回國(guó)工作，2005年獲得基金委“杰出青年”基金，2006年入選“新世紀(jì)百千萬(wàn)人才工程”國(guó)家級(jí)人才。2010年享受“國(guó)務(wù)院特殊津貼”專(zhuān)家。2014年獲得談家楨生命科學(xué)創(chuàng)新獎(jiǎng)。2015年被授予中科院特聘核心骨干研究員。在免疫應(yīng)答、抗感染免疫、腫瘤免疫研究方面，取得了一系列連續(xù)性、系統(tǒng)性、原創(chuàng)性、突破性的研究成果。近5年來(lái)以通訊作者在Cell、Nat Immunol(4篇)、Immunity(2篇)、Cell Stem Cell(2篇)、J Exp Med(3篇)、JCI、NSMB、Nat Commun(8篇)、 EMBO J(2篇)等國(guó)際權(quán)威期刊發(fā)表研究論文近50篇，研究成果得到國(guó)際同行的廣泛關(guān)注和認(rèn)可。

免疫細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的重要組成部分，它們是由造血祖細(xì)胞發(fā)育分化而來(lái)[1]。免疫細(xì)胞在形成終末成熟的細(xì)胞后即具備了免疫應(yīng)答的潛能。免疫細(xì)胞通過(guò)分泌細(xì)胞因子、吞噬作用和殺傷作用等對(duì)病原體和受感染細(xì)胞進(jìn)行清除，從而控制了疾病的進(jìn)程。另一方面，疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程也影響著免疫細(xì)胞的命運(yùn)。免疫細(xì)胞在成熟以后并非一直處于功能穩(wěn)定的狀態(tài)，在不同的應(yīng)激條件下，能夠在不同亞群之間轉(zhuǎn)化，即具有可塑性[2]。隨著病原體刺激信號(hào)和免疫微環(huán)境的改變，免疫細(xì)胞啟動(dòng)表達(dá)不同的轉(zhuǎn)錄因子、細(xì)胞因子和表面受體等，最后形成具有另一特定功能的免疫細(xì)胞亞群，這一過(guò)程即為免疫細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化過(guò)程[3]。轉(zhuǎn)分化過(guò)程不需要經(jīng)過(guò)前體祖細(xì)胞的分化，提高了免疫系統(tǒng)的效率。研究免疫細(xì)胞的可塑性和轉(zhuǎn)分化機(jī)制對(duì)研究疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程以及采取相應(yīng)的干預(yù)策略具有重要的意義。

1 免疫細(xì)胞可塑性的主要細(xì)胞類(lèi)型

1.1T細(xì)胞的可塑性 免疫細(xì)胞可塑性目前研究最系統(tǒng)的是T淋巴細(xì)胞[4]。Na?ve T 細(xì)胞受到不同的刺激以后分化形成不同的Th細(xì)胞亞群，它們表達(dá)特征性的細(xì)胞因子和命運(yùn)決定因子。例如Th1表達(dá)IFN-γ和T-bet，Th2表達(dá)IL-4和Gata3，Th17細(xì)胞表達(dá)IL-17和RORγt，Treg細(xì)胞表達(dá)IL-10和FoxP3， Tfh細(xì)胞表達(dá)IL-21和Bcl6。Na?ve T細(xì)胞的可塑性最強(qiáng)，可以形成所有類(lèi)型的Th細(xì)胞。而近幾年研究發(fā)現(xiàn)，終末分化的Th細(xì)胞亞群之間也可以互相轉(zhuǎn)換[4]。在炎癥過(guò)程中，Th17和Treg細(xì)胞存在著轉(zhuǎn)分化。TGF-β會(huì)誘導(dǎo)表達(dá)FoxP3和RORγt，F(xiàn)oxP3占主導(dǎo)地位，而在TGF-β和IL-6的共同作用下會(huì)誘導(dǎo)表達(dá)RORγt。炎癥過(guò)程中產(chǎn)生大量的IL-6會(huì)誘導(dǎo)RORγt表達(dá)，從而啟動(dòng)了Treg向Th17的轉(zhuǎn)分化[5]。在炎癥轉(zhuǎn)歸過(guò)程中，TGF-β和AhR信號(hào)誘導(dǎo)Th17細(xì)胞形成分泌IL-10的Treg細(xì)胞[6]。在病毒感染過(guò)程中，Th2細(xì)胞在IL-12刺激下會(huì)轉(zhuǎn)分化形成分泌IFN-γ的Th1細(xì)胞。Th17細(xì)胞在IL-12的刺激下會(huì)轉(zhuǎn)分化形成Th1細(xì)胞，而在IL-4的刺激下會(huì)形成Th2細(xì)胞。Treg細(xì)胞在B細(xì)胞和CD40-CD40L作用下會(huì)轉(zhuǎn)分化形成Tfh細(xì)胞[7]。

1.2固有淋巴樣細(xì)胞的可塑性 固有淋巴樣細(xì)胞(Innate lymphoid cell，ILC)是一類(lèi)新近發(fā)現(xiàn)的不具有其他譜系特征分子的天然免疫細(xì)胞亞群[8]。根據(jù)ILC細(xì)胞分泌細(xì)胞因子的不同，可以分為ILC1、ILC2、ILC3和我們新近發(fā)現(xiàn)的調(diào)節(jié)性的ILCreg細(xì)胞。ILC1主要分泌TNF和IFN-γ介導(dǎo)胞內(nèi)菌的清除；ILC2細(xì)胞主要分泌IL-4、IL-5和IL-13介導(dǎo)過(guò)敏反應(yīng)和寄生蟲(chóng)的清除；ILC3細(xì)胞主要分泌IL-17A和IL-22介導(dǎo)胞外菌的清除；而ILCreg細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生IL-10和TGF-β負(fù)向調(diào)節(jié)ILC細(xì)胞活性，緩解腸道炎癥[9]。最近研究發(fā)現(xiàn)，不同的ILC細(xì)胞亞群之間也存在轉(zhuǎn)分化調(diào)控。在IL-12的刺激下，腸道的ILC3細(xì)胞轉(zhuǎn)分化形成ILC1細(xì)胞，并分泌大量IFN-γ，而IL-23/IL-2/IL-1β/RA可以逆轉(zhuǎn)這一過(guò)程[10]。而ILC3細(xì)胞亞型之間也存在相互轉(zhuǎn)換。在T-bet和Notch信號(hào)的刺激下，NCR-ILC3可以轉(zhuǎn)化形成NCR+ILC3,而TGF-β可以抑制NCR+ILC3的轉(zhuǎn)化[11]。肺臟的ILC2細(xì)胞能夠轉(zhuǎn)分化形成產(chǎn)生IFN-γ 的ILC1細(xì)胞，嗜酸性粒細(xì)胞分泌的IL-4可以逆轉(zhuǎn)這個(gè)過(guò)程[12]。最近研究發(fā)現(xiàn)，在纖維瘤內(nèi)部NK細(xì)胞能轉(zhuǎn)分化形成ILC1細(xì)胞，轉(zhuǎn)分化形成的ILC1細(xì)胞高表達(dá)免疫抑制分子，不再具有免疫監(jiān)視功能，促進(jìn)腫瘤發(fā)展進(jìn)程[13]。

1.3巨噬細(xì)胞的可塑性 巨噬細(xì)胞可以根據(jù)其組織分布和功能進(jìn)行分類(lèi)。特定組織內(nèi)的巨噬細(xì)胞包括肺臟中的肺泡巨噬細(xì)胞、腸道連接組織中的histiocyte、骨組織中的破骨細(xì)胞、腦組織中的小膠質(zhì)細(xì)胞、腸道巨噬細(xì)胞和肝臟中的Kupffer細(xì)胞等[14]。根據(jù)巨噬細(xì)胞的功能可以將巨噬細(xì)胞分為介導(dǎo)抗腫瘤和炎癥反應(yīng)的M1型巨噬細(xì)胞、介導(dǎo)組織修復(fù)的M2型巨噬細(xì)胞、分泌IL-10的調(diào)節(jié)型巨噬細(xì)胞和促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展的髓系來(lái)源的抑制性巨噬細(xì)胞(Myeloid-derived suppressor cells，MDSC)等[15]。細(xì)菌產(chǎn)生的LPS和Th1細(xì)胞因子(如IFN-γ)能夠促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M1型轉(zhuǎn)變，而IL-4和IL-13等Th2細(xì)胞因子促進(jìn)向M2型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變。在腫瘤發(fā)展的早期，巨噬細(xì)胞分泌大量炎性細(xì)胞因子，呈現(xiàn)M1-like的特征。在腫瘤發(fā)展的后期，巨噬細(xì)胞呈現(xiàn)免疫抑制M2-like的特征。巨噬細(xì)胞在腫瘤的發(fā)展進(jìn)程中同樣存在轉(zhuǎn)分化調(diào)控[16]。腫瘤內(nèi)部巨噬細(xì)胞的類(lèi)型轉(zhuǎn)化也伴隨著能量代謝從糖酵解向氧化磷酸化的轉(zhuǎn)變[17]。通過(guò)研究巨噬細(xì)胞的可塑性調(diào)節(jié)機(jī)制，解除其在腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制作用對(duì)腫瘤的治療有著重要的意義。

近年來(lái)發(fā)現(xiàn)肥大細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞等在不同刺激條件下也具有可塑性調(diào)節(jié)。肥大細(xì)胞在高濃度的IgE刺激下會(huì)高表達(dá)FcεRI，從而促進(jìn)其免疫效應(yīng)活性[18]，而在IgG刺激下肥大細(xì)胞更趨向于分泌IL-10而產(chǎn)生免疫抑制作用[19]。在TGF-β的誘導(dǎo)下，腫瘤內(nèi)部的嗜中性粒細(xì)胞由N1型向N2型轉(zhuǎn)變，促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生發(fā)展[20]。研究免疫細(xì)胞可塑性調(diào)節(jié)過(guò)程，明確可塑性的調(diào)控機(jī)制，對(duì)進(jìn)一步加深對(duì)免疫相關(guān)疾病發(fā)生發(fā)展的認(rèn)識(shí)有著重要的意義。

2 免疫細(xì)胞可塑性調(diào)節(jié)機(jī)制

終末分化的免疫細(xì)胞在發(fā)揮免疫效應(yīng)作用的同時(shí)也受到免疫微環(huán)境的調(diào)節(jié)，最終導(dǎo)致免疫細(xì)胞功能和類(lèi)型的轉(zhuǎn)變。這種轉(zhuǎn)變是對(duì)外部刺激的適應(yīng)性調(diào)節(jié)，是一個(gè)由外而內(nèi)的調(diào)控過(guò)程。免疫細(xì)胞可塑性的調(diào)節(jié)主要包括細(xì)胞外調(diào)節(jié)、胞漿中的調(diào)節(jié)以及細(xì)胞核內(nèi)的調(diào)節(jié)，整合了免疫微環(huán)境信號(hào)、細(xì)胞代謝以及細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄調(diào)控，最終導(dǎo)致細(xì)胞命運(yùn)的改變，轉(zhuǎn)分化形成了另一類(lèi)型的免疫細(xì)胞亞群。

2.1免疫微環(huán)境調(diào)節(jié) 免疫細(xì)胞所處的免疫微環(huán)境中多種成分對(duì)其功能都能產(chǎn)生不同的影響，最終導(dǎo)致免疫細(xì)胞轉(zhuǎn)分化。細(xì)胞因子是調(diào)控免疫細(xì)胞轉(zhuǎn)分化最重要的外部調(diào)控因素。早期研究中發(fā)現(xiàn)，IL-4 促進(jìn)了Th2細(xì)胞的分化，而IL-12促進(jìn)了Th1細(xì)胞的分化。Th1細(xì)胞在IL-4或者寄生蟲(chóng)感染時(shí)能夠轉(zhuǎn)分化為分泌IL-4的Th2細(xì)胞。Th2細(xì)胞在IL-12和IFN-γ刺激下能夠分泌Th1細(xì)胞因子[21]。TGF-β對(duì)于Th17向Treg細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化至關(guān)重要[6,22]。Treg細(xì)胞在IL-6、IL-1β和 IL-23的共同作用下會(huì)向Th17細(xì)胞轉(zhuǎn)變[23]。一些關(guān)鍵性的細(xì)胞因子與細(xì)胞命運(yùn)有著密切聯(lián)系。例如，在IL-12刺激下，Th2、Tfh、Th17和Treg細(xì)胞均能夠轉(zhuǎn)分化形成Th1細(xì)胞并分泌IFN-γ。IL-4對(duì)于Th2細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化至關(guān)重要，能夠促使Th1、Th9、Tfh和Th17等細(xì)胞產(chǎn)生Th2細(xì)胞因子。與T細(xì)胞類(lèi)似，IL-12能夠促進(jìn)ILC3和ILC2細(xì)胞向ILC1細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，IL-4能誘導(dǎo)ILC3和ILC1細(xì)胞向ILC2細(xì)胞轉(zhuǎn)分化。TGF-β促進(jìn)抑制性細(xì)胞類(lèi)型的轉(zhuǎn)變，例如Th17細(xì)胞向Treg細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，M1型巨噬細(xì)胞向M2型的轉(zhuǎn)分化，N1型嗜中性粒細(xì)胞向N2型的轉(zhuǎn)分化。

除此之外，細(xì)胞外調(diào)節(jié)還包括抗原與抗原受體作用的調(diào)控。以T細(xì)胞為例，MHC分子遞呈抗原和受體之間的親和力對(duì)于T細(xì)胞的命運(yùn)決定有著重要調(diào)控作用。高親和力的作用促進(jìn)了Th1細(xì)胞分化，低親和力的作用促進(jìn)了Th2或Tfh細(xì)胞分化[24,25]。瞬時(shí)的或者是低親和力的TCR信號(hào)還能促進(jìn)FoxP3的表達(dá)，從而誘導(dǎo)了Treg細(xì)胞分化[26]。細(xì)胞因子和抗原等通過(guò)激活與之對(duì)應(yīng)的受體，活化了細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)通路，連接了細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳遞。

2.2細(xì)胞漿中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控 細(xì)胞外信號(hào)通過(guò)免疫細(xì)胞表面受體活化了細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。細(xì)胞表面受體的活化激活了JAK-STAT通路，STAT入核作為轉(zhuǎn)錄因子啟動(dòng)了轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。在Th17細(xì)胞向Th1細(xì)胞轉(zhuǎn)分化過(guò)程中，IL-12活化了STAT4，促進(jìn)了IFN-γ等Th1相關(guān)分子的表達(dá)[27]；IL-6和 IL-23的組合促進(jìn)了STAT3的活化和向Treg細(xì)胞的分化[28]。PI3K-AKT-mTOR信號(hào)通路在T細(xì)胞可塑性調(diào)控方面發(fā)揮著重要作用。PI3K通過(guò)產(chǎn)生的PIP3活化了AKT，AKT進(jìn)一步磷酸化mTORC1并使其活化[29]。PI3K-AKT-mTOR通路在Treg細(xì)胞中被PTEN分子抑制，PTEN缺失會(huì)導(dǎo)致Treg細(xì)胞大量減少，誘導(dǎo)產(chǎn)生炎性的Th17和Th1細(xì)胞[30,31]。mTOR的缺失和雷帕霉素處理均會(huì)促進(jìn)Treg細(xì)胞的分化，mTOR的高度活化會(huì)導(dǎo)致FoxP3蛋白穩(wěn)定性降低，促進(jìn)Treg細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化[32,33]。

細(xì)胞內(nèi)的代謝水平對(duì)免疫細(xì)胞的可塑性調(diào)控也有著重要作用。免疫細(xì)胞的代謝水平和代謝方式對(duì)其命運(yùn)決定有著重要作用。以T細(xì)胞為例，CD28信號(hào)能夠?qū)細(xì)胞的代謝從氧化磷酸化轉(zhuǎn)向糖酵解途徑[34]。Treg細(xì)胞代謝不依賴(lài)糖酵解途徑，而主要是依賴(lài)氧化磷酸化獲得能量。腸道共生菌產(chǎn)生的短鏈脂肪酸能夠促進(jìn)FoxP3的表達(dá)，從而誘導(dǎo)Treg細(xì)胞分化[35]。轉(zhuǎn)錄因子HIF1α能夠促進(jìn)糖酵解基因的表達(dá)，誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子RORγt表達(dá)，從而促進(jìn)了Th17細(xì)胞的分化。在Treg細(xì)胞中HIF1α表達(dá)量很低，如果Treg細(xì)胞中HIF1α被高表達(dá)，則會(huì)抑制FoxP3表達(dá)，導(dǎo)致Treg細(xì)胞分泌IFN-γ[36,37]。細(xì)胞內(nèi)的AMP/ATP比例升高會(huì)引起AMPK激酶活化，AMPK的活化抑制了能量消耗過(guò)程(包括蛋白、膽固醇和脂肪酸的合成)，而促進(jìn)了能量產(chǎn)生過(guò)程(包括葡萄糖的攝入和脂肪酸的氧化過(guò)程)。AMPK能夠抑制mTOR通路，AMPK缺失促進(jìn)HIF1α的表達(dá)和mTOR的活化，T細(xì)胞表達(dá)更多的炎性細(xì)胞因子[38]。巨噬細(xì)胞的分化與代謝也有著密切關(guān)系。IFN-γ和LPS誘導(dǎo)細(xì)胞進(jìn)行糖酵解，誘導(dǎo)HIF1a轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)，促進(jìn)了M1型細(xì)胞分化和炎性細(xì)胞因子分泌，IL-4誘導(dǎo)氧化磷酸化促進(jìn)了M2型細(xì)胞分化[39]。

2.3基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控 免疫細(xì)胞命運(yùn)改變的關(guān)鍵是命運(yùn)決定因子的表達(dá)。不同類(lèi)型的免疫細(xì)胞亞類(lèi)均有著各自相關(guān)的命運(yùn)決定因子，它們是重要的轉(zhuǎn)錄因子，啟動(dòng)了相關(guān)的細(xì)胞因子、信號(hào)分子以及表面受體等的表達(dá)。這些轉(zhuǎn)錄因子之間有著相互制約的調(diào)控機(jī)制，例如T-bet抑制RORγt、GATA3的表達(dá)，從而促使T細(xì)胞向Th1型或ILC細(xì)胞向ILC1型細(xì)胞轉(zhuǎn)變[40]。這些轉(zhuǎn)錄因子是免疫細(xì)胞命運(yùn)決定的執(zhí)行者，然而，只有這些命運(yùn)因子的表達(dá)并不足以介導(dǎo)免疫細(xì)胞亞類(lèi)之間的轉(zhuǎn)分化。轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控基因位點(diǎn)的開(kāi)放程度同樣對(duì)于免疫細(xì)胞的命運(yùn)決定至關(guān)重要。基因組的開(kāi)放程度受到表觀(guān)遺傳相關(guān)蛋白和復(fù)合物的調(diào)控。表觀(guān)遺傳的調(diào)控包括DNA甲基化和組蛋白修飾的調(diào)控。基因組DNA的開(kāi)放程度受到組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(Histone acetyltransferase,HAT)、組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶(Histone methyltransferase,HMT)、組蛋白賴(lài)氨酸去甲基化酶(Histone lysine demethylase，KDM)、TET雙加氧酶等蛋白的調(diào)控。CBP/p300是一類(lèi)HAT，它能夠維持Foxp3基因位點(diǎn)的開(kāi)放，CBP/p300的缺失會(huì)抑制Foxp3基因表達(dá)而促進(jìn)IL-17表達(dá)[41]。KMT2A是HMT的一類(lèi)成員，對(duì)于H3K4的甲基化至關(guān)重要，KMT2A對(duì)于記憶性的Th2細(xì)胞而不是Th1細(xì)胞的分化起著重要作用[42]。

DNA的開(kāi)放程度的負(fù)向調(diào)節(jié)主要包括DNA甲基化修飾和轉(zhuǎn)錄抑制復(fù)合物的調(diào)控。DNA甲基轉(zhuǎn)移酶DNMT3a在其他的T細(xì)胞亞類(lèi)中募集到Foxp3基因位點(diǎn)，抑制Foxp3基因表達(dá)。DNMT3a若不能正確募集到Foxp3基因位點(diǎn)，則會(huì)導(dǎo)致其他亞類(lèi)的T細(xì)胞表達(dá)Foxp3[43]。在Treg細(xì)胞中組蛋白去乙酰化酶HDAC3與FoxP3蛋白相互作用抑制了IL-2和IL-17的表達(dá)。HDAC抑制劑能夠穩(wěn)定Foxp3基因的表達(dá)并抑制IL-17的表達(dá)[44]。H3K27組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶EZH2與PRC2相互作用抑制了Th1和Th2細(xì)胞的分化，抑制了IFN-γ表達(dá)，促進(jìn)了T細(xì)胞向Treg細(xì)胞的分化[45]。Th17細(xì)胞的分化被PRC2復(fù)合物抑制，PRC1復(fù)合物能夠識(shí)別H3K27修飾，抑制染色質(zhì)開(kāi)放，PRC1復(fù)合物促進(jìn)了Th2細(xì)胞分化抑制了Th1細(xì)胞的分化[46]。ILC細(xì)胞的分化同樣受到表觀(guān)遺傳復(fù)合物的調(diào)節(jié)。染色質(zhì)重塑復(fù)合物BAF復(fù)合物中的Arid1a能夠募集到Ahr基因的啟動(dòng)子區(qū)域介導(dǎo)了ILC3細(xì)胞的分化[47]。非編碼長(zhǎng)鏈RNA lncKdm2b能夠通過(guò)募集染色質(zhì)重塑復(fù)合物NURF復(fù)合物，調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子Zfp292表達(dá)，從而促進(jìn)了ILC3細(xì)胞分化[48]。

圖1 T細(xì)胞可塑性調(diào)控Fig.1 Plasticity of T lymphocyteNote:A.Na?ve T cell can differentiate to different types of Th subsets under variety of stimuli.IL-12 drive the differentiation of Th1 cells.IL-4 contributes to the formation of Th2 cells.IL-6/TGF-β induce Th17 cell differentiation.IL-21 promotes the differentiation of Tfh cells；B.Transdifferentiation of T cell subsets.Th2/Th17/Treg/Tfh cells can differentiate to Th1 cells under the stimulation of IL-12.IL-4 induces the transdifferentiation of other Th cells to Th2 cells.Treg cells can switch to Th17 cells under IL-6/IL-21 stimulation,and TGF-β/AhR signaling drive the reversion of them.Treg/Th17 cells can become Tfh cells with the stimulation of CD40-CD40L.

3 免疫細(xì)胞可塑性與疾病

在免疫相關(guān)的疾病(如病原體感染、自身免疫性疾病和腫瘤等)中，免疫細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化是普遍存在的[49]。在Ⅰ型糖尿病患者的外周血中，能夠檢測(cè)到分泌IFN-γ的Treg細(xì)胞，Treg細(xì)胞相關(guān)基因的甲基化程度升高，Helios等基因表達(dá)被抑制，Th1細(xì)胞相關(guān)的基因如Tbx21和Cxcr3等基因開(kāi)放程度增加。多發(fā)性硬化癥患者體內(nèi)同樣發(fā)現(xiàn)了存在分泌IFN-γ的Treg細(xì)胞，體外通過(guò)IFN-γ抗體處理后可以逆轉(zhuǎn)Treg向Th1類(lèi)細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化[50]。在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中，CD25lowFoxp3+CD4+Treg細(xì)胞能夠分泌IL-17，將患者關(guān)節(jié)處的成纖維細(xì)胞與Treg細(xì)胞共培養(yǎng)，可以誘導(dǎo)Treg細(xì)胞向Th17細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化[51]。結(jié)腸癌患者體內(nèi)出現(xiàn)了表達(dá)RORγt轉(zhuǎn)錄因子的Treg細(xì)胞，特異性清除這類(lèi)細(xì)胞能夠在一定程度上抑制結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展[52]。食物過(guò)敏兒童的外周血中Treg細(xì)胞分泌IL-4，呈現(xiàn)Th2細(xì)胞的表型[53]。哮喘患者體內(nèi)有分泌IL-17A的Th2細(xì)胞[54]。

T細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化與疾病進(jìn)程密切相關(guān)，通過(guò)利用T細(xì)胞可塑性調(diào)節(jié)能夠在一定程度上控制疾病的進(jìn)程。疾病的進(jìn)程改變了免疫微環(huán)境，那么免疫細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化是疾病發(fā)生發(fā)展的原因還是結(jié)果？通過(guò)小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)分化形成的Th17或是Treg細(xì)胞對(duì)于炎癥或是免疫抑制都有著重要的作用，通過(guò)逆轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)分化過(guò)程，能夠緩解疾病進(jìn)程[55]。在一類(lèi)由于HTLV1感染引起的神經(jīng)性炎癥患者體內(nèi)，HTLV1病毒通過(guò)感染Treg細(xì)胞從而促使Treg細(xì)胞向分泌IFN-γ的Th1細(xì)胞轉(zhuǎn)變，從而導(dǎo)致了神經(jīng)系統(tǒng)病變[56]。由此可見(jiàn)，免疫細(xì)胞的可塑性調(diào)控在誘導(dǎo)疾病演進(jìn)過(guò)程中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。

腸道中產(chǎn)生IFN-γ的ILC1細(xì)胞在正常狀態(tài)下細(xì)胞數(shù)量很少，ILC3細(xì)胞主要產(chǎn)生IL-22維持腸道穩(wěn)態(tài)。而在克羅恩氏病(Crohn′s)患者腸道中存在大量產(chǎn)生IFN-γ的ILC細(xì)胞[57]。這些細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化與腸炎的發(fā)生發(fā)展有著密切關(guān)系。在李斯特菌感染過(guò)程中，循環(huán)的單核細(xì)胞會(huì)分化形成炎性的M1型巨噬細(xì)胞，對(duì)病原體和感染細(xì)胞進(jìn)行清除，而在感染后期M1型巨噬細(xì)胞會(huì)轉(zhuǎn)分化形成M2型巨噬細(xì)胞介導(dǎo)組織修復(fù)[58]。巨噬細(xì)胞的類(lèi)型轉(zhuǎn)變同樣出現(xiàn)在腫瘤進(jìn)程中，腫瘤形成初期以M1型巨噬細(xì)胞為主，而在腫瘤發(fā)展后期轉(zhuǎn)分化為M2型巨噬細(xì)胞，抑制了免疫效應(yīng)細(xì)胞的作用，促進(jìn)腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移[16]。在受感染或是疾病狀態(tài)下，維持穩(wěn)態(tài)的免疫細(xì)胞向炎性免疫細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，介導(dǎo)病原體或是抗原清除反應(yīng)，而在免疫反應(yīng)后期的轉(zhuǎn)歸階段，炎性細(xì)胞則會(huì)向免疫抑制細(xì)胞或是組織修復(fù)細(xì)胞類(lèi)型轉(zhuǎn)化。而在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，這種轉(zhuǎn)化導(dǎo)致對(duì)腫瘤的免疫耐受，促進(jìn)了腫瘤的免疫逃逸。

4 展望

免疫細(xì)胞的可塑性調(diào)控與疾病的進(jìn)程緊密聯(lián)系，在病原體感染、自身免疫性疾病和腫瘤等免疫相關(guān)疾病中均存在免疫細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的過(guò)程。我國(guó)在免疫細(xì)胞可塑性研究方面尚處在起步階段，關(guān)于細(xì)胞可塑性的研究多集中在干祖細(xì)胞的分化和重編程調(diào)控，免疫細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化調(diào)控報(bào)道較少。通過(guò)免疫細(xì)胞的可塑性研究，發(fā)現(xiàn)疾病過(guò)程中新的免疫細(xì)胞轉(zhuǎn)分化形式，揭示免疫細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的重要調(diào)控機(jī)制是免疫領(lǐng)域的重要科學(xué)問(wèn)題，具有重要科學(xué)意義。通過(guò)研究疾病演進(jìn)過(guò)程中免疫細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的調(diào)控機(jī)制，必將針對(duì)不同階段的免疫細(xì)胞特性促進(jìn)、抑制或是逆轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)分化過(guò)程設(shè)計(jì)不同的干預(yù)策略和手段，為免疫相關(guān)疾病的防治提供重要的理論依據(jù)和新策略。

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