蓉黃顆粒對(duì)非透析腎虛濕熱證慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異?；颊哐錙PG、RANKL水平的影響①

胡順金 曹媛茹 王 東 李曉鋒 王余婷 金 華 茅燕萍 任克軍 章雪蓮 王億平 王擁軍

(安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，合肥 230031)

慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常(Chronic kidney disease mineral and bone metabolism disorder，CKD-MBD)是慢性腎臟病(Chronic kidney disease，CKD)的常見(jiàn)并發(fā)癥之一，其發(fā)病率高、危害性大，嚴(yán)重影響CKD患者的生活質(zhì)量。早期給予CKD患者合理的治療，可提高CKD患者的生活質(zhì)量，降低其死亡率。目前，西醫(yī)對(duì)CKD-MBD的治療為基礎(chǔ)治療及活性維生素D、鈣劑等藥物的應(yīng)用，而對(duì)其他防治CKD-MBD的藥物療效尚存爭(zhēng)議。中醫(yī)藥對(duì)此具有明顯的優(yōu)勢(shì)，尤其是在辨證論治的原則指導(dǎo)下，可顯著改善患者臨床癥狀，提高臨床療效。前期研究發(fā)現(xiàn)，蓉黃益腎解毒湯具有改善早中期CKD腎虛濕熱證患者臨床癥狀，延緩腎衰竭進(jìn)展的作用[1]。本研究旨在觀察蓉黃顆粒對(duì)非透析CKD-MBD患者血清骨保護(hù)素(Osteoprotegerin，OPG)、核因子-κB受體活化因子配體(Receptor activator of NF-κB ligand，RANKL)水平的影響，探討其作用機(jī)制，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 材料與方法

1.1材料

1.1.1CKD的診斷和分期標(biāo)準(zhǔn)[2]CKD診斷標(biāo)準(zhǔn)：①腎損害(包括腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常)≥3個(gè)月，伴或不伴腎小球?yàn)V過(guò)率(Glomerular filtration rate，GFR)的下降?？沙霈F(xiàn)下列表現(xiàn)之一：腎臟病理學(xué)檢查異常；或腎損害的指標(biāo)陽(yáng)性：血、尿成分異?；蛴跋駥W(xué)檢查異常；②GFR<60 ml/(min·1.73 m2)≥3個(gè)月，有或無(wú)腎臟損害的依據(jù)。CKD分期標(biāo)準(zhǔn)：1期：GFR≥90 ml/min；2期：GFR 60～89 ml/min；3期：GFR 30～59 ml/min；4期：GFR 15～29 ml/min；5期GFR<15 ml/min，或進(jìn)入透析替代治療。

1.1.2CKD-MBD診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2013年中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì)頒布的《慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導(dǎo)》擬定[3]：①鈣(Ca)、磷(P)、全段甲狀旁腺激素(intactparathyroidhormone，iPTH)或維生素D代謝異常；②骨轉(zhuǎn)化、礦化、骨量、骨線性生長(zhǎng)或強(qiáng)度異常；③血管或其他軟組織鈣化。具備其中一項(xiàng)或多項(xiàng)即可診斷CKD-MBD。

1.1.3中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 腎虛濕熱證參照《中藥新藥治療慢性腎功能衰竭臨床研究指導(dǎo)原則》中腎虛證、濕熱證證候標(biāo)準(zhǔn)擬定[4]：主癥：腰酸膝軟，肢體困重，口中黏膩，食少納呆，口干，口苦；次癥：乏力，脘腹脹滿，惡心，嘔吐。舌象及脈象：舌紅苔黃膩，脈濡數(shù)。診斷條件：主癥必備，次癥或兼，結(jié)合舌象脈象。根據(jù)中醫(yī)癥狀量化評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[4]，各癥狀按輕、中、重程度分別記3、6、9分。

1.1.4納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)的非透析CKD 3～5期的CKD-MBD患者；②CKD 3期患者iPTH>70 pg/ml，CKD 4期患者iPTH>110 pg/ml，CKD 5期患者iPTH>300 pg/ml；③高血壓、電解質(zhì)紊亂、酸中毒等均得到有效控制；④未接受血液或腹膜透析、腎移植等替代治療，近半年內(nèi)未使用糖皮質(zhì)激素等藥物；⑤排除自身免疫性疾病、肝功能損害、惡性腫瘤等疾??；⑥年齡18～55歲；⑦知情同意者。

1.1.5排除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者；②行甲狀旁腺全切或次全切除術(shù)者；并發(fā)有嚴(yán)重心、腦血管疾病或造血系統(tǒng)疾病等患者；③原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、繼發(fā)性甲狀旁腺增生、已絕經(jīng)女性、遲發(fā)性營(yíng)養(yǎng)性佝僂病及其他原因引起的代謝性骨病者；④精神性疾病等無(wú)法合作者；⑤患者依從性差、不能遵醫(yī)囑服藥而影響療效判定者；⑥患者資料不全，無(wú)法判定其療效者。

1.1.6脫落及中止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn) ①依從性差，不能堅(jiān)持參加研究者；②臨床研究過(guò)程中出現(xiàn)特殊生理變化、嚴(yán)重并發(fā)癥或不良反應(yīng)，不宜繼續(xù)本研究者；③病情進(jìn)展較快，中途進(jìn)入透析或腎移植等替代治療者；④自然脫落或失訪，包括試驗(yàn)中主動(dòng)要求退出或未完成療程而影響療效或安全性判斷的受試者均視為脫落。

1.1.7一般資料 將安徽省中醫(yī)院腎病科2015年7月～2016年1月符合納入標(biāo)準(zhǔn)CKD-MBD患者70例，按入組順序編為1～70號(hào)，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法[5]隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各35例，治療過(guò)程中脫落9例(其中治療組5例，對(duì)照組4例)，最終實(shí)際完成61例：治療組30例，對(duì)照組31例。治療組，男17例，女13例；年齡32～53歲，平均(44.70±5.55)歲；基礎(chǔ)疾病：慢性腎小球腎炎16例，高血壓腎損害12例，多囊腎2例；CKD分期：3期5例，4期19例，5期6例；發(fā)現(xiàn)腎功能損害病程：5～43個(gè)月，平均(28.32±6.26)個(gè)月。對(duì)照組，男21例，女10例；年齡27～51歲，平均(42.10±6.87)歲；基礎(chǔ)疾?。郝阅I小球腎炎19例，高血壓腎損害10例，多囊腎2例；CKD分期：3期6例，4期21例，5期4例；發(fā)現(xiàn)腎功能損害病程：3～51個(gè)月，平均(26.74±6.65)個(gè)月。兩組患者性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、CKD分期、病程等比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。另選取我院同期健康體檢者20名設(shè)為正常組，其中男10例，女10例，年齡30～50歲，平均(42.55±4.92)歲，檢測(cè)其血清OPG、RANKL水平。

1.2方法

1.2.1治療方法 兩組患者均予控制原發(fā)病、合理飲食、降壓、糾正貧血、糾正鈣磷代謝紊亂、抑制甲狀旁腺功能亢進(jìn)(骨化三醇的用法、用量，根據(jù)專家共識(shí)確定[6]，并取其中間劑量)等對(duì)癥處理，并注意用藥和劑量的均衡性，避免使用可能導(dǎo)致腎功能損害加重的藥物；兩組患者均予院內(nèi)制劑黃苓解毒泄?jié)犷w粒保留灌腸以清熱解毒、化瘀泄?jié)?。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)治療上加用蓉黃顆粒(即蓉黃益腎解毒顆粒，在蓉黃益腎解毒湯基礎(chǔ)上制成的院內(nèi)制劑，由肉蓯蓉10 g、生大黃10 g、六月雪10 g、茯苓10 g、牛膝10 g、桃仁6 g、蒲公英15 g、姜竹茹8 g、甘草6 g組成，生產(chǎn)批號(hào)：20150313)口服，每袋10 g，每次1袋，每日3次，溫開(kāi)水沖服。兩組療程均為8周。

1.2.2觀察指標(biāo) 觀察兩組患者臨床表現(xiàn)，治療前后血尿素氮(Blood urea nitrogen,BUN)、肌酐(Serum creatinine,Scr)水平，并采用EPI公式[7]計(jì)算出腎小球?yàn)V過(guò)率估算值(estimated glomerular filtration rate，eGFR)；血Ca、P、iPTH、堿性磷酸酶(Alkalinephos-phatase，ALP)水平；治療前后OPG、RANKL水平，并計(jì)算出OPG/RANKL比值，治療前與正常組比較。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附(Enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)法檢測(cè)血清OPG、RANKL水平，主要試劑OPG和RANKL均來(lái)源于上海森雄科技實(shí)業(yè)有限公司(批號(hào)分別為Y130987和Y131669)。

1.2.3CKD-MBD療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照2013年中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì)頒布的《慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導(dǎo)》[3]、王海燕主編《腎臟病學(xué)》第3版[8]和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》中“中藥新藥治療慢性腎功能衰竭臨床研究指導(dǎo)原則”[4]擬定：①顯效：臨床癥狀積分減少≥60%；血清Ca、P、iPTH至少兩項(xiàng)在目標(biāo)范圍內(nèi)。②有效：臨床癥狀積分減少≥30%；血清Ca、P、iPTH有一項(xiàng)在目標(biāo)范圍內(nèi)[8]。③無(wú)效：臨床癥狀積分減少<30%；血清Ca、P、iPTH均不在目標(biāo)范圍[8]。

2 結(jié)果

2.1療效分析 兩組患者臨床療效經(jīng)χ2檢驗(yàn)，治療組顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.283，P=0.007)。見(jiàn)表1。

2.2對(duì)中醫(yī)證候積分值的影響 兩組患者治療前中醫(yī)證候積分值比較無(wú)明顯差異(P>0.05)；治療4周末、8周末證候積分值均較治療前下降(P<0.01)，且治療8周末積分值較治療4周末亦顯著降低(P<0.01)；治療4周末、8周末治療組積分值下降程度均明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)。見(jiàn)表2。

表1兩組患者臨床療效比較[n(%)]

Tab.1Comparisonofclinicaleffectbetweentwogroups[n(%)]

GroupsnMarkedlyEffectiveStableTotalefficiencyControlgroup311(323)10(3226)20(6451)11(3549)Treatmentgroup309(3000)12(4000)9(3000)21(7000)1)

Note：Compared with control group，1)P<0.01.

2.3對(duì)腎功能的影響 兩組患者治療前BUN、Scr、eGFR均無(wú)明顯差異(P>0.05)。治療組在治療4周末、8周末，BUN、Scr水平均下降，eGFR均升高，而治療8周末BUN、Scr、eGFR與治療前相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。對(duì)照組在治療8周末僅BUN水平較治療前下降顯著(P<0.05)。治療8周末，治療組BUN、Scr、eGFR改善均顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

2.4對(duì)血清Ca、P、iPTH及ALP的影響 兩組治療前血清Ca、P、iPTH及ALP水平比較均無(wú)顯著差異(P>0.05)。治療組治療4周末及8周末，上述指標(biāo)均得到不同程度的改善，而治療8周末改善更明顯，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)；對(duì)照組治療8周末僅iPTH較治療前下降顯著(P<0.01)；治療8周末，治療組血清Ca、P、iPTH及ALP的改善顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

2.5對(duì)血清OPG、RANKL的影響 治療組和對(duì)照組治療前血清OPG、RANKL水平比較均無(wú)明顯差異(P>0.05)；均較正常組顯著升高(P<0.01)，OPG/RANKL比值較正常組降低(P<0.01)。治療前，治療組和對(duì)照組血清OPG、RANKL水平及OPG/RANKL比值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，治療組患者血清OPG、RANKL水平及OPG/RANKL比值均較治療前顯著改善(P<0.01或P<0.05)；而對(duì)照組治療后僅OPG/RANKL比值較治療前升高(P<0.01)；治療組治療后血清OPG、RANKL水平及OPG/RANKL比值均較對(duì)照組改善顯著(P<0.05或P<0.01)。見(jiàn)表5。

GroupsnBeforeintegralAfter4weeksIntegralDeclinedegreeAfter8weeksIntegralDeclinedegreeControlgroup315381±8834568±11481)813±8773494±10381)2)1887±884Treatmentgroup305530±6853700±11121)3)1830±9633)2250±9641)2)3) 3280±10123)

Note：Compared with the same group before treatment，1)P<0.01；compared with the same group after 4 weeks，2)P<0.01；compared with the same period in the control group，3)P<0.01.

GroupsnTreatmentphaseBUN(mmol/L)Scr(μmol/L)eGFR(ml/min)Controlgroup31Beforetreatment1598±59329733±81582194±882After4weeks1481±55930304±79792114±794After8weeks1237±4981)30400±86622138±873Treatmentgroup30Beforetreatment1615±49430646±104232124±1025After4weeks1352±4211)28876±100792301±1144After8weeks998±2882)3)4) 25274±97951)4) 2829±16171)4)

Note：Compared with the same group before treatment,1)P<0.05，2)P<0.01；compared with the same group after 4 weeks，3)P<0.05；compared with the same period in the control group，4)P<0.05.

GroupsnTreatmentphaseCa(mmol/L)P(mmol/L)iPTH(pg/ml)ALP(U/L)Controlgroup31Beforetreatment198±022172±04430308±1593811474±3733After4weeks200±025169±04225896±1306011413±3558After8weeks202±022166±038 19945±102762)11368±3211Treatmentgroup30Beforetreatment191±027170±04530755±1645011980±3790After4weeks199±025165±04124074±1265411247±3586After8weeks220±0192)4)5)146±0271)4)5) 14700±79932)4)5)9630±32221)5)

Note：Compared with the same group before treatment,1)P<0.05，2)P<0.01；compared with the same group after 4 weeks,3)P<0.05，4)P<0.01；compared with the same period in the control group,5)P<0.05.

GroupsnTreatmentphaseOPG(pg/ml)RANKL(pg/ml)OPG/RANKLNormalgroup20-18921±414510824±3503187±042Controlgroup31Beforetreatment39001±71901)26009±35051)149±0121)Aftertreatment40165±665624824±3519162±0113)Treatmentgroup30Beforetreatment37976±71211)24828±35351)153±0211)Aftertreatment43869±70403)4)22949±35372)4)192±0253)5)

Note：Compared with the normal group，1)P<0.01；compared with the same group before treatment,2)P<0.05，3)P<0.01；compared with the same period in the control group,4)P<0.05，5)P<0.01.

3 討論

古代中醫(yī)文獻(xiàn)沒(méi)有針對(duì)CKD-MBD的病名，但“腎主骨”理論很早就已提出，將其歸于“骨痿”、“骨痹”等范疇。中醫(yī)認(rèn)為腎為先天之本，主一身氣化，腎之病變，則氣化失司，濁邪蓄留體內(nèi)，正虛導(dǎo)致血瘀、濕濁內(nèi)蘊(yùn)、郁久化熱，同時(shí)瘀血、濕熱進(jìn)一步損傷正氣，致病情逐漸惡化。由此可見(jiàn)，本病病位在腎，腎氣衰敗、濕熱內(nèi)停、瘀血濁毒蘊(yùn)結(jié)是其基本病機(jī)。因此，治則上應(yīng)標(biāo)本兼顧，故確立益腎清熱泄?jié)?，兼以化瘀的基本治法。蓉黃顆粒正是基于此理論，在臨床應(yīng)用多年的蓉黃益腎解毒湯基礎(chǔ)上加工而成的院內(nèi)制劑。方中肉蓯蓉補(bǔ)腎益精、潤(rùn)腸通便，生大黃清熱解毒、通腑泄?jié)?，共為君藥。牛膝補(bǔ)腎強(qiáng)筋、活血祛瘀，蒲公英清熱解毒、利濕通淋，共為臣藥。六月雪清熱利濕，姜竹茹清熱除煩，茯苓淡滲利濕，桃仁活血化瘀，共為佐藥。甘草調(diào)和諸藥，為使藥。諸藥合用，共湊益腎、清熱、泄?jié)帷⒓嬉造铕鲋?。研究發(fā)現(xiàn)大黃的主要成分大黃酸能減少單側(cè)輸尿管梗阻(Unilateral ureteral obstruction，UUO)腎皮質(zhì)脂質(zhì)過(guò)氧化物的產(chǎn)生[9]，同時(shí)增加抗氧化酶的含量，通過(guò)下調(diào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(Transforming growth factor-β1，TGF-β1)和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)的表達(dá)，從而減輕腎間質(zhì)纖維化，發(fā)揮腎保護(hù)作用。肉蓯蓉的主要成分肉蓯蓉總苷可明顯降低缺血再灌注腎損傷大鼠的BUN、Scr水平，增加損傷腎組織中凋亡抑制蛋白，阻斷細(xì)胞凋亡的發(fā)生，對(duì)損傷腎臟起到了保護(hù)作用[10]。李均等[11]采用UUO大鼠模型，發(fā)現(xiàn)桃仁可通過(guò)抑制結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(Connective tissue growth factor，CTGF)的過(guò)度表達(dá)，而減緩腎間質(zhì)纖維化病程進(jìn)展。

本研究結(jié)果顯示：治療組臨床療效顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)；中醫(yī)證候積分值隨療程的增加，下降愈顯著(P<0.01)，且治療組下降幅度顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)；亦可改善患者的腎功能及有效糾正鈣磷代謝紊亂，且均顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05或P<0.01)。

OPG、RANK、RANKL都是腫瘤壞死因子超家族成員。OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)與骨代謝有著密切關(guān)系，是鈣磷代謝紊亂及骨異常的核心調(diào)節(jié)系統(tǒng)[12]。RANKL由成骨細(xì)胞及間質(zhì)細(xì)胞合成，可促進(jìn)破骨細(xì)胞前體分化為成熟破骨細(xì)胞，通過(guò)RANK/RANKL系統(tǒng)與各自的受體相互作用，導(dǎo)致破骨細(xì)胞的生成和生存時(shí)間延長(zhǎng)，增強(qiáng)骨吸收[13]。OPG競(jìng)爭(zhēng)性抑制RANKL與RANK結(jié)合，抑制破骨細(xì)胞增殖、分化，降低破骨細(xì)胞活性，誘導(dǎo)其凋亡，進(jìn)而抑制骨吸收。Mohamed等[14]研究發(fā)現(xiàn)，CKD患者血清OPG、RANKL水平均較普通人群升高，OPG/RANKL比例失調(diào)是引起骨代謝紊亂的主要因素。許多研究發(fā)現(xiàn)CKD患者血清OPG的水平明顯比正常對(duì)照組高，但在骨骼局部表達(dá)減少，而機(jī)制尚不明確[15]，可能是CKD時(shí)代償性增高的PTH通過(guò)促進(jìn)成骨細(xì)胞產(chǎn)生RANKL抑制可溶性O(shè)PG的產(chǎn)生，減輕OPG對(duì)破骨細(xì)胞分化的抑制而促進(jìn)骨吸收。Padagas等[16]在對(duì)5/6腎切除大鼠模型的實(shí)驗(yàn)研究中，給予實(shí)驗(yàn)組大鼠OPG-Fc融合蛋白處理，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組大鼠較模型組能明顯降低甲狀旁腺功能亢進(jìn)引起的高度骨轉(zhuǎn)換、骨破壞，提示RANKL抑制劑(OPG-Fc融合蛋白)可以阻斷甲狀旁腺功能亢進(jìn)引起的骨破壞，提示RANKL可能作為CKD患者骨保護(hù)的關(guān)鍵治療靶點(diǎn)。OPG、RANKL與CKD患者的動(dòng)脈硬化亦有關(guān)。研究顯示，在動(dòng)脈硬化部位RANK、RANKL表達(dá)上調(diào)，RANKL/OPG的比值增加[17-19]。本研究結(jié)果顯示：非透析CKD-MBD腎虛濕熱證患者血清OPG、RANKL水平明顯高于正常人群，表明CKD-MBD患者存在OPG/RANKL系統(tǒng)的紊亂。經(jīng)治療后，治療組可升高血清OPG含量、降低血清RANKL水平及提高OPG/RANKL比值，且均明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05或P<0.01)。綜上所述，蓉黃顆?？梢愿纳品峭肝鯟KD-MBD腎虛濕熱證患者臨床癥狀，糾正鈣磷代謝紊亂，保護(hù)腎功能，從而有效防治CKD-MBD，其作用機(jī)制可能與提高血清OPG含量、降低血清RANKL水平及升高OPG/RANKL比值密切相關(guān)。

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