糖皮質(zhì)激素治療兒童分泌性中耳炎中采用鼓室內(nèi)注射較口服給藥可提高療效及改善免疫功能①

馮勇軍 王明婧 呂夢(mèng)穎 鄧啟華 吳湘明 曾春榮 吳智明

(海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科,?？?570311)

分泌性中耳炎(Secretory otitis media，SOM)是一種發(fā)生在中耳的非化膿性炎性疾病，主要臨床表現(xiàn)為中耳積液和聽(tīng)力受損[1,2]。雖然以炎癥命名，但SOM是一種免疫相關(guān)性疾病，這與單純的感染性中耳炎在病理生理、治療和轉(zhuǎn)歸上有較大的不同[3,4]。兒童由于免疫系統(tǒng)及鼻咽部解剖結(jié)構(gòu)尚未完全發(fā)育成熟，是SOM的高發(fā)人群[5,6]。糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoid)具有抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用，臨床上被用于治療SOM[7]。但系統(tǒng)性給予糖皮質(zhì)激素具有用量大、副作用多等不利因素，特別是對(duì)于兒童患兒的使用更應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎[8]。本研究嘗試分析中耳局部注射給藥對(duì)兒童SOM的治療效果及對(duì)患兒免疫指標(biāo)的影響，并與系統(tǒng)性給藥進(jìn)行對(duì)比，以期為此類患兒的臨床診療提供參考。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 納入分析2016年1月至2016年6月我院收治的兒童分泌性中耳炎患兒的臨床資料?；純耗挲g在6～14歲，明確診斷為分泌性中耳炎，并排除合并以下情況：合并自身免疫性疾病；合并鼻咽部畸形；合并惡性腫瘤等終末期疾?。缓喜?yán)重代謝性疾?。缓喜⑵渌课换顒?dòng)性感染；合并智力障礙等不能配合檢查治療。采用隨機(jī)數(shù)字表法，將患兒隨機(jī)分為觀察組(鼓室內(nèi)注射)及對(duì)照組(口服)，并采用相應(yīng)的糖皮質(zhì)激素給藥途徑。共納入觀察組45例(45耳)，對(duì)照組42(42耳)。兩組一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

1.2方法

1.2.1治療及評(píng)估 兩組患兒均在同一組醫(yī)師指導(dǎo)下接受治療，兩組基礎(chǔ)治療包括：健康宣教、飲食指導(dǎo)及口服阿莫西林(25 mg/kg，每日3次)。觀察組采用鼓室內(nèi)注射地塞米松，簡(jiǎn)述為：首先抽除鼓室內(nèi)積液，在鼓室內(nèi)注射地塞米松5 mg(5 mg/ml，1次/3 d)，注藥后將患兒頭部偏向?qū)?cè)45°，并維持半小時(shí)左右。對(duì)照組口服地塞米松，0.25 mg/kg，每日1次。所有藥物使用劑量參考藥品說(shuō)明書(shū)。兩組患兒于治療1周后評(píng)估療效。分別于治療前后評(píng)估聽(tīng)力，評(píng)估采用純音測(cè)聽(tīng)儀(型號(hào)OB922，Madensen公司，丹麥)，評(píng)估指標(biāo)包括：中耳共振頻率及不同頻率聽(tīng)閾水平。分別于治療前后抽取患兒外周血5 ml，檢測(cè)如下指標(biāo)：①T細(xì)胞亞群：CD3陽(yáng)性的T淋巴細(xì)胞(CD3+T)、CD4+T、CD8+T及CD4+T/CD8+T，檢測(cè)采用流式細(xì)胞儀(型號(hào)EasyCyte660000；Millipore公司，美國(guó))；②Th1及Th2類細(xì)胞因子：白介素-4(Interleukin-4，IL-4)及干擾素-γ(Interferon-γ，IFN-γ)，檢測(cè)采用酶聯(lián)免疫吸附法，試劑盒購(gòu)置于R&D公司。將治療后臨床癥狀消失且純音聽(tīng)閾恢復(fù)到小于25 dB定義為治愈，并隨訪記錄獲得治愈患兒1年累積復(fù)發(fā)率。

表1兩組患兒一般臨床資料的比較

Tab.1Comparisonofgeneralinformationbetweentwogroups

IndexObservationControlt/χ2PvalueMale/Female25/2021/2102690604Age(year)107±23101±3010510296High(m)141±012143±01506890493Weight(kg)365±34371±3608000426Diseasecourse(week)89±2592±2705380592

1.2.2觀察指標(biāo) 比較兩組患兒治療效果，包括：聽(tīng)力恢復(fù)情況及治愈率；比較兩組患兒治療前后外周血T細(xì)胞亞群的改變，包括：CD3+T、CD4+T、CD8+T及CD4+T/CD8+T；對(duì)比兩組患兒治療前后Th2及Th1類細(xì)胞因子水平的改變，包括：IL-4、IFN-γ及IL-4/IFN-γ；對(duì)比兩組患兒治療后1年累積復(fù)發(fā)率。

2 結(jié)果

2.1觀察組患兒聽(tīng)力改善顯著優(yōu)于對(duì)照組 如表2，兩組患兒治療后中耳共振頻率顯著升高(P<0.05)，但觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)；治療后兩組患兒在500 Hz、1 000 Hz及2 000 Hz頻率聽(tīng)閾水平均顯著改善(P<0.05)，但觀察組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。

表2兩組治療效果比較

Tab.2Comparisonoftherapeuticefficacybetweentwogroups

GroupsTimeMultitypanometry(Hz)Hearingthreshold(dB)500Hz1000Hz2000HzObservationBeforetreatment5129±628216±36221±43222±29Aftertreatment7986±7531)2)81±121)2)45±071)2)65±081)2)ControlBeforetreatment5267±498221±432182±392242±33Aftertreatment6653±5611)135±161)87±091)96±01)

Note：1)Compared with before treatment，P<0.05,2)Compared with control group,P<0.05.

圖1 觀察組患兒治療后T細(xì)胞亞群比較Fig.1 Comparison of T-lymphocyte subsets before and after treatment between two groupsNote:Compared with before treatment，*.P<0.05;compared with control group,#.P<0.05.

圖2 兩組治療前后免疫因子水平的改變Fig.2 Comparison of immunologic factors before and after treatment between two groupsNote:Compared with before treatment,*.P<0.05;compared with control group，#.P<0.05.

觀察組患兒治愈率顯著高于對(duì)照組(91.1%,41/45 vs 73.8%,31/42;χ2=4.558,P=0.033)。

2.2觀察組患兒治療后獲得更佳的T細(xì)胞亞群比例 如圖1，治療后兩組患兒CD3+T、CD4+T及CD4+T/CD8+T均顯著升高(P<0.05)，而CD8+T顯著降低(P<0.05)，但觀察組患兒變化顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。

2.3兩組治療前后Th1及Th2類細(xì)胞因子水平的改變 如圖2，治療后兩組患兒Th2細(xì)胞因子IL-4、Th1細(xì)胞因子IFN-γ及IL-4/IFN-γ水平均顯著降低(P<0.05)，但觀察組變化顯著于對(duì)照組(P<0.05)。

圖3 兩組治療后1年累積復(fù)發(fā)率的比較Fig.3 Comparison of cumulative recurrence rate one year after treatment between two groups

2.4觀察組患兒治療后1年累積復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組 觀察組患兒治療后1年累積復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組(9.76%,4/41 vs 29.03%,9/31;Log-rankχ2=4.698,P=0.030)。見(jiàn)圖3。

3 討論

分泌性中耳炎主要表現(xiàn)為中耳積液及聽(tīng)力下降，該病主要累積兒童，是導(dǎo)致兒童聽(tīng)力功能下降的主要原因[9]。導(dǎo)致分泌性中耳炎的病因并不十分清楚，但目前認(rèn)為該病是咽鼓管功能障礙與異常免疫反應(yīng)交互作用的結(jié)果，病程中易并發(fā)細(xì)菌性感染并進(jìn)一步加重病情[10,11]。此外，分泌性中耳炎的癥狀可反復(fù)發(fā)作，經(jīng)治療控制癥狀后患兒還面臨復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[12]。臨床上抗菌素作為分泌性中耳炎的基礎(chǔ)治療藥物，但單獨(dú)使用抗菌藥物難以控制癥狀，僅能發(fā)揮防治潛在感染的目的。鑒于分泌性中耳炎與異常免疫相關(guān)，我們嘗試將糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于患兒的治療，并取得了初步療效。糖皮質(zhì)激素的給藥途徑包括鼓室注射局部給藥和口服系統(tǒng)性給藥，這兩種給藥方式是否影響療效及患兒的免疫功能尚未明確。我們?cè)O(shè)計(jì)此研究以期為此類患兒糖皮質(zhì)激素給藥途徑的選擇提供參考。

我們的研究顯示，兩組患兒治療后聽(tīng)力指標(biāo)顯著改善，且觀察組優(yōu)于對(duì)照組。同時(shí)觀察組患兒治愈率顯著高于對(duì)照組。這提示在改善患兒主要臨床癥狀上，局部給藥的效果顯著優(yōu)于系統(tǒng)性給藥。我們分析原因認(rèn)為：局部給藥使得病灶部位藥物濃度更高；藥物可直接作用于局部受損的中耳內(nèi)黏膜組織，發(fā)揮抗炎、免疫調(diào)節(jié)等治療作用[7,13]。既往研究顯示分泌性中耳炎患兒免疫功能紊亂：表現(xiàn)為T(mén)淋巴細(xì)胞免疫功能較弱，并異常分泌具有維持慢性炎癥狀態(tài)的免疫調(diào)節(jié)因子；免疫功能異常也被認(rèn)為是分泌性中耳炎反復(fù)發(fā)作的機(jī)制之一[14,15]。我們分析對(duì)比兩組患兒T細(xì)胞亞群時(shí)發(fā)現(xiàn)：治療后兩組患兒CD3、CD4及CD4/CD8均顯著3升高，而CD8顯著降低，但觀察組患兒變化顯著優(yōu)于對(duì)照組。這一組數(shù)據(jù)提示，糖皮質(zhì)激素治療對(duì)于改善分泌性中耳炎患兒紊亂的免疫功能療效可靠，且局部給藥的效果顯著優(yōu)于系統(tǒng)給藥。我們進(jìn)一步重點(diǎn)分析了兩組患者治療前后Th2/Th1細(xì)胞因子水平的改變，結(jié)果顯示治療后兩組患兒Th2細(xì)胞因子IL-4、Th1細(xì)胞因子IFN-γ及IL-4/IFN-γ水平均顯著降低。Th2/Th1平衡紊亂是分泌性中耳炎發(fā)病機(jī)制研究中的重點(diǎn)，當(dāng)前的觀點(diǎn)認(rèn)為T(mén)h2免疫亢進(jìn)是中耳炎免疫平衡紊亂的主要表現(xiàn)形式[16]。Th1免疫反應(yīng)主要介導(dǎo)急慢性感染及自身免疫性疾病的免疫反應(yīng)，而Th2型免疫反應(yīng)主要在變態(tài)反應(yīng)性疾病進(jìn)展中發(fā)揮調(diào)控作用[17,18]。事實(shí)上變態(tài)反應(yīng)在分泌性中耳炎中發(fā)揮關(guān)鍵作用，是導(dǎo)致疾病反復(fù)和慢性化的維持因素[19,20]。糖皮質(zhì)激素的抗變態(tài)反應(yīng)作用得到廣泛認(rèn)可，但我們的研究顯示其局部給藥效果更佳。

鑒于分泌性中耳炎具有較高的復(fù)發(fā)率，我們對(duì)患兒進(jìn)行了為期1年的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組患兒治療后1年累積復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組。我們分析認(rèn)為這可能與局部給藥的治療方式更為徹底，且在改善患兒免疫功能紊亂上取得更佳療效的原因，但具體機(jī)制仍然需要探索。雖然本研究取得一定發(fā)現(xiàn)，但由于納入樣本量有限，且為單中心研究，所得結(jié)果仍然需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量以驗(yàn)證。

綜上，兒童分泌性中耳炎治療中，采用鼓室內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素的治療效果優(yōu)于系統(tǒng)性給予糖皮質(zhì)激素。

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