microRNA在急性冠脈綜合征中的作用

袁平　梁巖　田鐳鋼

【摘要】 microRNA（miRNA）是一類(lèi)小非編碼RNA，在基因表達(dá)過(guò)程中，通過(guò)與靶基因mRNA的3非編碼區(qū)結(jié)合，從而在轉(zhuǎn)錄后調(diào)控靶基因表達(dá)，miRNA可以調(diào)節(jié)多達(dá)30%的人類(lèi)基因和控制多種細(xì)胞的代謝活動(dòng)。有研究表明，miRNA在心血管疾病中有重要的調(diào)節(jié)作用，且miRNA可能成為心血管疾病的重要的生物標(biāo)記物和藥物靶點(diǎn)。急性冠脈綜合征（ACS）是心血管疾病中的常見(jiàn)病，本文就miRNA在急性冠脈綜合征中的作用做一綜述。

【關(guān)鍵詞】 miRNA； 急性冠脈綜合征； 心血管疾病

Role of microRNA in Acute Coronary Syndrome/YUAN Ping，LIANG Yan，TIAN Leigang，et al.//Medical Innovation of China，2018，15（08）：144-148

【Abstract】 microRNA（miRNA） is a class of small non-coding mRNAs that exert their posttranscriptional regulatory effects by targeting 3 untranslated region（3UTR） of corresponding miRNA.It has been estimated that miRNA may regulate up to 30% of human genes and control various cellular processes.Previous studies have suggested that miRNA may play an important role during cardiovascular disease progression.Acute coronary syndrome（ACS） is a common disease in cardiovascular disease，this article described the role of miRNA in acute coronary syndrome.

【Key words】 miRNA； Acute coronary syndrome； Cardiovascular disease

First-authors address：Graduate Department，Guangdong Medical University，Zhanjiang 524000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.08.036

微小RNA（microRNA）是在真核生物中發(fā)現(xiàn)的一類(lèi)內(nèi)源性的具有調(diào)控功能的非編碼RNA，長(zhǎng)度大小為20～25個(gè)核苷酸。在動(dòng)物中miRNA主要通過(guò)與mRNA的3UTR區(qū)特異性結(jié)合，從而對(duì)靶基因起作用。miRNA對(duì)機(jī)體的作用和對(duì)心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展，現(xiàn)已得到了廣泛的研究，已經(jīng)被提出作為多種疾病的生物標(biāo)志。急性冠脈綜合征（Acute coronary syndrome，ACS）是一種常見(jiàn)疾病，早期發(fā)現(xiàn)、早期預(yù)防顯得至關(guān)重要。已有大量研究表明miRNA對(duì)ACS的發(fā)生發(fā)展有重要的調(diào)節(jié)作用，這預(yù)示著miRNA將可能成為ACS診斷、治療及愈合判斷的有效的標(biāo)記物。

1 miRNA與機(jī)體正常的生長(zhǎng)發(fā)育

miRNA在人體中起著重要作用，調(diào)節(jié)著機(jī)體正常的生長(zhǎng)發(fā)育。這些miRNA在細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化、代謝、凋亡，多器官發(fā)育，血細(xì)胞分化及胰島素分泌等過(guò)程中起著重要作用，是人體正常生長(zhǎng)發(fā)育不可缺少的調(diào)節(jié)因子[1]。有研究表明miRNA是干細(xì)胞重要的調(diào)節(jié)因子，miRNA通過(guò)直接靶向多能因子的3UTR來(lái)調(diào)節(jié)干細(xì)胞的狀態(tài)。如miR-145通過(guò)OCt4、Sox2和Kif4抑制人類(lèi)胚胎干細(xì)胞的多能性[2]。有研究顯示，miRNA-1和miRNA-133可能與心臟的發(fā)育及傳導(dǎo)系統(tǒng)相關(guān)，敲除了miRNA-1-2的小鼠易出現(xiàn)心臟擴(kuò)大、肺動(dòng)脈栓塞、室間隔缺損等疾病。Liu等[3]研究了miR-1在P19細(xì)胞中對(duì)心臟發(fā)育的作用，使用逆轉(zhuǎn)錄定量聚合酶鏈反應(yīng)分析，在心肌細(xì)胞分化前后分別檢測(cè)P19細(xì)胞中的miR-1的水平，結(jié)果顯示與未分化的P19細(xì)胞相比，分化成心肌細(xì)胞的P19細(xì)胞中miR-1表達(dá)明顯降低，同時(shí)在與正常對(duì)照組比較中，發(fā)現(xiàn)miR-1的過(guò)表達(dá)使分化的P19細(xì)胞的活力增加和細(xì)胞凋亡減少，研究提示miR-1上調(diào)可能通過(guò)增加Hand2表達(dá)和抑制caspase-3的切割來(lái)減少P19分化為心肌細(xì)胞的凋亡。不同的miRNA在不同的組織中作用不同，具有組織特異性，在心血管系統(tǒng)疾病的產(chǎn)生和正常發(fā)育中有著重要的作用。

2 miRNA在ACS發(fā)生、發(fā)展的作用

ACS是一組由急性心肌缺血引起的臨床綜合征。且急性心肌梗死發(fā)生心肌細(xì)胞損傷和損失的最主要的原因是心肌細(xì)胞壞死和凋亡后發(fā)生的過(guò)度的炎癥反應(yīng)[4]?，F(xiàn)希望發(fā)現(xiàn)多種生物標(biāo)記物，從而更早期、更準(zhǔn)確地診斷ACS，并且提供精準(zhǔn)的風(fēng)險(xiǎn)分層依據(jù)。多項(xiàng)研究表明，miRNA與心血管疾病息息相關(guān)，如miRNA-208和miRNA-499與心肌損傷相關(guān)，在ACS患者中，miR-499的AUC值比肌鈣蛋白高，這提示與肌鈣蛋白相比miR-499敏感度可能更高，在表達(dá)時(shí)間上miR-499更加提前[5-7]，這為miR-499作為ACS診斷、生物標(biāo)記物提供了有利的條件。miR-208a的表達(dá)水平在急性心肌梗死后顯著升高，且miR-208家族被推薦作為急性心肌梗死的一種生物標(biāo)記物。有研究表明在心臟內(nèi)，miR-208a參與心臟的發(fā)育且和病理生理?xiàng)l件下肌球蛋白重鏈轉(zhuǎn)換的調(diào)控相關(guān)，miR-208a可以誘導(dǎo)心律失常、心臟重塑并調(diào)節(jié)心肌肥大的通路和心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的表達(dá)[8]。在AMI患者血漿中miR-1、miR-133a、miR-499和miR-208a均顯著上調(diào)[9]，可推測(cè)急性心肌梗死可能的生物標(biāo)記物包括miR-1、miR-133a/b、miR-208a、miR-499、miR-499-5p[10]。在最近的一項(xiàng)研究中，與非ACS對(duì)照組相比，ACS中發(fā)現(xiàn)了5種miRNA（miRNA-122，miRNA-140-3p，

miRNA-720，miRNA-2861和miRNA-3149）增加[11]。同時(shí)有研究表明，miRNA-106b/25簇，miRNA-17/92a簇，miRNA-21/590-5p家族，miRNA-126和miRNA-451可能被用作UA的生物標(biāo)志物。Zeller等[12]的一項(xiàng)關(guān)于不穩(wěn)定型心絞痛的生物標(biāo)記物的研究中，在不穩(wěn)定型心絞痛和健康人對(duì)照中，發(fā)現(xiàn)了25種差異表達(dá)的miRNA，其中8種miRNA（miR-19a，miR-19b，miR-132，miR-140-3p，miR-142-5p，miR-150，miR-186和miR-210）與不穩(wěn)定型心絞痛顯著相關(guān)。由此可見(jiàn)，多種miRNA在ACS的發(fā)生、發(fā)展上有著重要的作用，影響著疾病的進(jìn)展。同時(shí)可能存在更多的與ACS相關(guān)的miRNA有待被發(fā)現(xiàn)，作用機(jī)制被闡述。

2.1 miRNA與脂質(zhì)代謝 低密度脂蛋白膽固醇（LDL）和高密度脂蛋白膽固醇（HDL）在循環(huán)系統(tǒng)中的高低是心血管疾病發(fā)生的重要的危險(xiǎn)因素之一。ACS與血管脂質(zhì)斑塊形成、斑塊破裂、糜爛、血小板聚集及心肌細(xì)胞壞死凋亡反應(yīng)等密切相關(guān)，且動(dòng)脈粥樣斑塊的形成又與血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂、脂質(zhì)沉積、炎癥反應(yīng)、泡沫細(xì)胞集聚和血管平滑肌細(xì)胞的增殖密切相關(guān)，現(xiàn)有多項(xiàng)研究表明miRNA參與這些過(guò)程。研究表明miRNA在脂肪細(xì)胞的分化和脂質(zhì)代謝中有著重要作用，如miRNA-34a、miRNA-548P、miRNA-122、miRNA-208、miRNA-33等[13-15]。有研究已經(jīng)顯示miR-33通過(guò)ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1（ABCA1）調(diào)節(jié)膽固醇的輸出[16]，miRNA-33a與miR-33b均屬于miR-33類(lèi)，均在心肌細(xì)胞中表達(dá)，且與血管重構(gòu)、血管粥樣硬化密切相關(guān)。并且miR-33a/b靶向與膽固醇代謝相關(guān)的其他基因，包括膽固醇7α-羥化酶（CYP7A1），ATP酶氨基磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1B型成員1（ATP8B1）和ATP結(jié)合盒亞家族B成員11（ABCB11）基因[17]。由此可見(jiàn)，miR-33a/b是膽固醇、脂質(zhì)代謝重要調(diào)節(jié)因子，是保持膽固醇在體內(nèi)平衡的中心點(diǎn)，提高了HDL-C水平，增加巨噬細(xì)胞的膽固醇反向轉(zhuǎn)運(yùn)，并且具有動(dòng)脈粥樣硬化保護(hù)作用。另外最近也有研究表明miR-33是調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的重要的非編碼RNA，并且在控制心血管內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定方面也有重要作用，但這一作用與脂質(zhì)代謝無(wú)關(guān)[18]。同時(shí)其他miRNA也是治療血脂異常

的良好候選者，包括miR-30c-5p、miR-148a-3p、

miR-128-1、miR-144、miR-27等。已經(jīng)顯示miR-30c-5p的過(guò)表達(dá)可以減少動(dòng)脈粥樣硬化小鼠模型中的斑塊形成，抑制高脂血癥和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成[19]。在高脂血癥的小鼠中，miR-148a和miR-128-1同時(shí)過(guò)表達(dá)顯著減少肝臟ABCA1表達(dá)和循環(huán)HDL-C水平[20-21]。現(xiàn)有研究已經(jīng)顯示HDL通過(guò)將miR-223轉(zhuǎn)移到內(nèi)皮細(xì)胞以抑制細(xì)胞內(nèi)的黏附分子1（ICAM-1）的表達(dá)[22]，同時(shí)miR-223對(duì)細(xì)胞內(nèi)膽固醇的變化很敏感，通過(guò)清道夫受體B型Ⅰ型來(lái)調(diào)節(jié)HDL的攝取，亦間接通過(guò)SP3促進(jìn)mRNA和蛋白水平ABCA1表達(dá)，從而促進(jìn)細(xì)胞膽固醇的外流[23]。總之，在脂質(zhì)代謝方面，miRNA以多種方式參與調(diào)節(jié)，而ACS的發(fā)生與脂質(zhì)代謝異常密切相關(guān)，這將為通過(guò)干預(yù)miRNA從而為研究、治療ACS等方面提供新思路。

2.2 miRNA與細(xì)胞凋亡壞死 miRNA在細(xì)胞組織的凋亡壞死中起舉足輕重的作用。有些miRNA降低Bcl-2/BAX比例，通過(guò)調(diào)控線粒體依賴的凋亡通路從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡。如在心臟缺血再灌注損傷中miRNA-15a和miRNA-15b顯著上調(diào)，通過(guò)靶向Bcl-2和caspase信號(hào)通路參與心肌細(xì)胞的凋亡[24-25]；miR-24增加梗死心肌的心血管凋亡，是內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和血管生長(zhǎng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，可能成為缺血性心臟并干預(yù)治療的靶點(diǎn)[26]。miR-34a也被證實(shí)是AMI重要的促凋亡因子[27]。miR-874通過(guò)在MI后增加胱天蛋白酶-8而參與H2O2誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞死亡[28]。在大鼠心肌細(xì)胞H9C2缺氧/再氧化（H/R）模型中，發(fā)現(xiàn)miR-122高表達(dá)，抑制miR-122的表達(dá)能顯著降低細(xì)胞的凋亡，GATA-4是miR-122直接的靶基因，miR-122的過(guò)表達(dá)抑制GATA-4在mRNA和蛋白質(zhì)水平的表達(dá)。miR-122的下調(diào)能明顯緩解心肌細(xì)胞的H/R損傷[29]。由此可見(jiàn)，miRNA-15、miR-24、miR-34a、miR-874、miR-122可能與細(xì)胞的凋亡壞死相關(guān)，當(dāng)然這需要更多的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證，同時(shí)可能還有更多的miRNA參與調(diào)節(jié)。

2.3 miRNA與炎癥反應(yīng) 過(guò)度的炎癥反應(yīng)是心肌細(xì)胞損害和死亡的重要原因。心肌缺血后心肌細(xì)胞的死亡，隨后誘導(dǎo)炎癥的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。在這炎癥反應(yīng)中，miRNA起關(guān)鍵的作用。一項(xiàng)在小鼠的研究中，miRNA-150的過(guò)表達(dá)對(duì)單核細(xì)胞遷移和促炎因子的產(chǎn)生起關(guān)鍵作用[30-31]。在急性心肌梗死后，miRNA-155顯著增加了IL-1b、CD105和TNF-α及白細(xì)胞浸潤(rùn)，且miRNA-155缺失明顯減輕了缺血再灌注損害和炎癥細(xì)胞反應(yīng)[32]。這些研究提供了依據(jù)表明miRNA參與急性心肌梗死的發(fā)生發(fā)展。ACS患者中有多種與炎癥相關(guān)的miRNA明顯增加，如有研究表明miRNA-146a和miRNA-21與急性心肌梗死成正相關(guān)，并且和白細(xì)胞和C反應(yīng)蛋白的數(shù)目相一致[33-35]。miR-146參與白細(xì)胞炎癥反應(yīng)，在急性心肌梗死患者中，血漿檢測(cè)miR-146明顯升高[36]。有研究表明上調(diào)的miR-138通過(guò)抑制PI3K/Akt/eNOS信號(hào)通路來(lái)緩解冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞（HCAEC）的損傷和炎癥反應(yīng)[37]。

3 miRNA在ACS的治療方面所起作用

心肌細(xì)胞壞死和凋亡隨后發(fā)生過(guò)度炎癥是AMI病理過(guò)程中心肌細(xì)胞損傷和損失的主要原因[38]。同時(shí)，缺血區(qū)域的血管再生促進(jìn)心肌細(xì)胞存活[39]。最終，通過(guò)纖維化引起的梗塞性心室重塑的程度決定了心臟功能和預(yù)后。因此，抑制細(xì)胞死亡和心室纖維化，調(diào)節(jié)不良炎癥反應(yīng)并促進(jìn)AMI后血管生成的方法是改善急性心肌梗死患者預(yù)后的可能的新的希望。在AMI的小鼠模型中，miR-155的缺乏能預(yù)防AMI后缺血/再灌注損傷誘導(dǎo)的凋亡[40]。此外，艾Eisenhard等[41]發(fā)現(xiàn)miR-155通過(guò)增加細(xì)胞凋亡相關(guān)caspase-3的表達(dá)而加重AMI后凋亡?？傮w而言，抑制這些miRNA可能在AMI治療方面提供新的方向。miRNA-210通過(guò)下調(diào)蛋白酪氨酸磷酸酶-1B，以激活PI3K/AKT通路，來(lái)抑制急性心肌梗死后的凋亡。miRNA-214也可抑制心肌凋亡，在大鼠模型中miRNA-214的過(guò)表達(dá)降低梗塞的面積，改善心臟功能和血液動(dòng)力學(xué)狀態(tài)及抑制左心室重塑[42]。一項(xiàng)在小鼠的研究中，用過(guò)表達(dá)miRNA-1的胚胎干細(xì)胞植入梗死的心肌中，明顯抑制了心肌細(xì)胞的凋亡和改善了心臟功能[43]。MiRNA-21通過(guò)增加Bcl-2/BAX的比例，抑制心肌細(xì)胞的凋亡；缺血缺氧減少了心肌細(xì)胞中miRNA-21的表達(dá)，增加miRNA-21的表達(dá)可通過(guò)降低PDCD4的表達(dá)來(lái)減輕缺血、從而誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[44]，這將為ACS后心肌缺血缺氧的藥物治療提供了可能的靶點(diǎn)，現(xiàn)有廣泛報(bào)道m(xù)iRNA-499也是急性心肌梗死心肌損傷的重要的生物標(biāo)記物[45-46]。雖然現(xiàn)以有許多關(guān)于miRNA對(duì)ACS的研究，但仍需要大量的基礎(chǔ)、臨床實(shí)驗(yàn)來(lái)論證。

4 展望

miRNA參與了機(jī)體大部分細(xì)胞活動(dòng)，是轉(zhuǎn)錄后調(diào)控的樞紐，調(diào)控了多種心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展，在疾病的發(fā)展、轉(zhuǎn)歸中發(fā)揮重要的作用。近年來(lái)冠心病特別是ACS相關(guān)的miRNA已成為人們研究的熱點(diǎn)，人們希望通過(guò)對(duì)miRNA的研究更加深入的了解冠心病的發(fā)病機(jī)制，相關(guān)的miRNA參與冠心病的調(diào)節(jié)方式等方法來(lái)發(fā)現(xiàn)ACS的生物標(biāo)記物，從而為ACS的早期診斷和治療提供方向，并且為病情的預(yù)后給予準(zhǔn)確的判斷?，F(xiàn)國(guó)內(nèi)外大量關(guān)于miRNA對(duì)ACS的研究已稍有成果，但分子生物學(xué)機(jī)制仍為完全闡述，現(xiàn)研究成果可能仍是冰山一角，許多實(shí)驗(yàn)仍處于動(dòng)物細(xì)胞實(shí)驗(yàn)階段。由于miRNA檢測(cè)流程復(fù)雜、昂貴、檢測(cè)結(jié)果受多重因素的影響，這就得對(duì)現(xiàn)研究出的結(jié)論成果科學(xué)準(zhǔn)確性要進(jìn)行多重考量，反復(fù)驗(yàn)證。且冠心病是一類(lèi)復(fù)雜疾病，受多種基因的調(diào)控，調(diào)控方式也多種，而miRNA和靶基因的關(guān)系也是多對(duì)多的關(guān)系，一種miRNA可能靶向多個(gè)基因，一個(gè)基因也可以受多個(gè)miRNA的聯(lián)合調(diào)控，這使得miRNA在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用受到局限。在今后的研究中，完善miRNA標(biāo)準(zhǔn)化的檢測(cè)流程、加強(qiáng)臨床中的可用性、積極用于冠心病臨床診治、預(yù)后判斷、研究藥物作用靶點(diǎn)應(yīng)為研究的重點(diǎn)。

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（收稿日期：2017-12-26） （本文編輯：程旭然）