維生素K對骨質(zhì)疏松癥的研究進(jìn)展

郭彬 胡雪松 彭方毅

[摘要] 維生素K（VK）是一類人體必需的天然營養(yǎng)素，在調(diào)節(jié)骨代謝過程中發(fā)揮著促進(jìn)骨礦化和抑制骨吸收的作用。本文著重論述了VK在骨代謝調(diào)節(jié)中的作用機(jī)制、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)研究，以及維生素 K 在防治骨質(zhì)疏松癥中的重要作用，為臨床治療骨質(zhì)疏松癥提供客觀可行的依據(jù)。

[關(guān)鍵詞] 維生素K；骨代謝；骨質(zhì)疏松；綜述

[中圖分類號] R681 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）03（a）-0047-04

[Abstract] Vitamin K （VK） is a kind of essential natural nutrient of human body. It plays a role in promoting bone mineralization and inhibiting bone resorption in regulating bone metabolism. This article focuses on the mechanism of VK in the regulation of bone metabolism， animal experiments and clinical trials， as well as the important role of VK in the prevention and treatment of osteoporosis， to provide objective and feasible basis for clinical treatment of osteoporosis.

[Key words] Vitamin K； Bone metabolism； Osteoporosis； Review

骨質(zhì)疏松癥是以骨量減少及骨組織細(xì)微結(jié)構(gòu)損害為主要特征，進(jìn)而引起骨質(zhì)脆性升高和骨折發(fā)生率提高的一類疾病，是最常見的代謝性骨疾病[1]。有流行病學(xué)研究顯示，全球現(xiàn)有的骨質(zhì)疏松癥患者已經(jīng)超過2億人[2]。而在我國，骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率更加不容樂觀，僅50歲以上的男性發(fā)病率就達(dá)14.4%，而女性的發(fā)病率更是高達(dá)五分之一，如果將統(tǒng)計(jì)范圍縮小為60歲以上老年人群，其發(fā)病率還在進(jìn)一步提高[3]。由于其高發(fā)病率和潛在的骨折風(fēng)險(xiǎn)，骨質(zhì)疏松癥已經(jīng)被認(rèn)為是嚴(yán)重的社會公共健康問題，并引起廣大醫(yī)療工作者的廣泛重視。

目前用于骨質(zhì)疏松癥的主流藥物或非藥物有三類：一是鈣片、維生素D等，因其具有促進(jìn)骨礦化的作用被歸為一類；二是雌激素、降鈣素、雙磷酸鹽等藥物，因其具有抑制骨吸收的作用被歸為一類；三是甲狀旁腺激素等藥物，因其具有促進(jìn)骨形成的作用被歸為一類[4]。而VK在20世紀(jì)90年代首次被用于骨質(zhì)疏松癥患者，多年來科學(xué)工作者對VK用于骨質(zhì)疏松癥的機(jī)制、療效及安全性做了大量研究，目前發(fā)現(xiàn)VK能從多方面對骨質(zhì)疏松癥患者發(fā)揮作用，其作用機(jī)理較為復(fù)雜，現(xiàn)將VK治療骨質(zhì)疏松癥的研究進(jìn)展綜述如下：

1 VK的體內(nèi)分布及活性差異

天然存在的VK可分為VK1和VK2，VK1在綠色植物與油脂中含量豐富，在人體主要選擇性分布在肝臟中，VK2在納豆、奶酪中含量較豐富，但是由膳食攝入的VK2嚴(yán)重不足，其可靠來源通常是依靠腸道細(xì)菌合成，主要分布在腎臟、胰腺、骨等肝外組織。VK1在人體內(nèi)的利用程度是比較低的，而VK2根據(jù)其側(cè)鏈上異戊二烯結(jié)構(gòu)長短可細(xì)分為14種，并且具有生理功能廣泛，生物活性高的特點(diǎn)[5]，VK2在人體內(nèi)的利用率明顯高于VK1，事實(shí)上人體內(nèi)的VK1往往會通過轉(zhuǎn)化成為VK2而提高利用率。

既往對VK的研究往往集中于對凝血功能的影響，近幾十年來發(fā)現(xiàn)VK和人體的許多生理功能有關(guān)，包括抑制腫瘤細(xì)胞、抗動(dòng)脈粥樣硬化等，特別是能通過促進(jìn)骨礦化、抑制骨吸收等多方面調(diào)節(jié)骨代謝。

2 VK在骨代謝調(diào)節(jié)中的作用

骨質(zhì)是通過破骨細(xì)胞不斷破壞舊骨，成骨細(xì)胞參與重建新骨兩者動(dòng)態(tài)平衡來保持的。在保持和調(diào)控骨代謝的過程中，VK能通過細(xì)胞、分子和基因等多種層次來促進(jìn)骨礦化，抑制骨吸收，從而起到治療骨質(zhì)疏松癥的作用，下面詳訴其作用機(jī)制。

2.1 VK促進(jìn)骨礦化

VK是谷氨酸γ-羧化酶的輔酶，它能將骨鈣素（OC）中的谷氨酸殘基羧化成γ-羧化谷氨酸殘基，經(jīng)過羧化的OC不但對鈣鹽有強(qiáng)大的結(jié)合力，使鈣鹽快速沉積，進(jìn)而加速骨礦化，而且可以增加成骨細(xì)胞活性[6]。由于未羧化的骨鈣素?zé)o法結(jié)合鈣鹽，因此血漿中未羧化骨鈣素（ucOC）占總骨鈣素的比值大小是判斷骨質(zhì)疏松癥的重要標(biāo)準(zhǔn)[7]。有研究對骨質(zhì)疏松癥患者連續(xù)補(bǔ)充2年VK，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充VK組患者OC水平明顯升高，ucOC水平明顯降低，且骨折發(fā)生率明顯降低，腰椎骨密度明顯升高，說明VK能通過羧化ucOC促進(jìn)骨礦化[8]。

VK還參與類固醇異質(zhì)物受體（SXR）介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，主要是在成骨細(xì)胞中提高Tsk、Matn2、CD14和Msx2等靶基因的表達(dá)，起到了聚集膠原蛋白，增加成骨細(xì)胞數(shù)量，提高成骨細(xì)胞活性的作用，同時(shí)抑制Fas在成骨細(xì)胞中的表達(dá)，抑制成骨細(xì)胞凋亡，維持成骨細(xì)胞數(shù)量，促進(jìn)骨形成[9]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，人為敲除SXR的小鼠在其他條件控制不變可發(fā)現(xiàn)骨密度下降，說明SXR介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)起著促進(jìn)骨礦化的重要作用[10]。

2.2 VK抑制骨吸收

VK不但能促進(jìn)骨礦化，同時(shí)也能從多角度抑制骨吸收，其作用機(jī)制較為復(fù)雜，根據(jù)現(xiàn)有研究結(jié)果，可概括為以下幾方面：一是VK能直接誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡，且細(xì)胞凋亡數(shù)量可以隨著VK使用時(shí)間的增加而顯著增加，因此從根本上抑制了骨吸收；二是VK能抑制前列腺素2和環(huán)氧化酶2的合成，從而間接抑制破骨細(xì)胞，降低骨吸收；三是VK可以使蛋白激酶C（PKC）的表達(dá)能力下降，而有研究證明，在破骨細(xì)胞培養(yǎng)液當(dāng)中加入VK后，隨著PKC表達(dá)能力的下降，破骨細(xì)胞的數(shù)量和活性均受到明顯抑制[11]；四是VK能通過抑制某些促進(jìn)骨吸收的活性成分，例如白介素-1（IL-1），IL-6等，從而減少了骨吸收；五是VK雖然本身對骨基質(zhì)細(xì)胞沒有保護(hù)作用，但是它可以通過抑制組織蛋白酶的合成，從而明顯減輕了骨基質(zhì)被溶解、破壞的程度，也就減少了骨吸收。

3 VK動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

謝煜等[12]研究發(fā)現(xiàn)，將VK用于治療去雙側(cè)卵巢造模而成的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松雌性大鼠，2個(gè)月后發(fā)現(xiàn)大鼠骨密度增加，骨小梁形態(tài)改善，同時(shí)IL-6明顯降低，OC明顯升高，說明VK對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松大鼠效果良好，其機(jī)制和VK促進(jìn)骨礦化、抑制骨破壞有關(guān)。有研究將VK聯(lián)合維生素D3用于去卵巢造模的骨質(zhì)疏松大鼠，作用14周后發(fā)現(xiàn)VK及維生素D3均能提高實(shí)驗(yàn)大鼠骨密度，且兩者聯(lián)合用藥效果更佳，VK同時(shí)還能預(yù)防血管鈣化，治療全程未見凝血系統(tǒng)副作用出現(xiàn)，安全性高[13]。還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)VK能促進(jìn)去卵巢大鼠OC羧基化，增加骨膠原蛋白和骨密度，并且能改善骨小梁形態(tài)，有利于減少骨折發(fā)生率。有研究將糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于大鼠，發(fā)現(xiàn)使用激素的大鼠成骨功能被抑制，皮質(zhì)骨侵蝕現(xiàn)象嚴(yán)重，骨密度明顯下降，而對這些大鼠使用VK后，皮質(zhì)骨侵蝕現(xiàn)象被抑制，說明VK對糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松癥有促進(jìn)恢復(fù)的作用[14]。Nagura等[15]在飼料中加入VK后喂食人工造模而成的骨質(zhì)疏松大鼠，3個(gè)月后發(fā)現(xiàn)大鼠的OC水平明顯增加，骨吸收標(biāo)志物I型膠原C端肽（CTX-I）明顯降低，破骨細(xì)胞活化因子水平較對照組降低，骨保護(hù)素水平升高，骨密度值升高，說明VK能夠減少骨吸收。Bauer等[16]在飼料中加入VK后喂食正常大鼠，2個(gè)月后處死老鼠后發(fā)現(xiàn)大鼠成骨細(xì)胞DNA活躍程度及數(shù)量均明顯升高，且血清骨堿性磷酸酶、骨鈣素水平較未加入VK組均明顯升高，說明VK通過提高成骨細(xì)胞的活躍程度及數(shù)量，促進(jìn)骨形成。

4 VK臨床實(shí)驗(yàn)

自從VK用于骨質(zhì)疏松癥以來，研究表明VK能有效增加骨密度，減少骨折發(fā)生率，對各種原因引起的骨質(zhì)疏松有治療作用，且聯(lián)合其他抗骨質(zhì)疏松藥效果更佳。

4.1 VK用于骨質(zhì)疏松

莊煥雄等[17]將VK用于婦女絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者，發(fā)現(xiàn)VK治療組治療6個(gè)月后，較對照組其骨破壞指標(biāo)明顯下降，骨形成指標(biāo)明顯升高，且腰椎、髖部骨密度明顯升高。說明VK能通過促進(jìn)骨形成，抑制骨吸收，從而有效提高絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者骨密度。虞陸超等[18]研究了不同劑量下VK的治療骨質(zhì)疏松癥的療效。甲組骨質(zhì)疏松癥患者每天給予100 μg劑量VK，乙組骨質(zhì)疏松癥患者每天給予50 μg劑量VK，丙組作為對照組不額外給予VK。連續(xù)補(bǔ)充VK 12、18個(gè)月后檢測三組患者骨密度、CTX-I及OC。結(jié)果發(fā)現(xiàn)不論時(shí)間在12個(gè)月還是18個(gè)月，甲乙兩組患者的骨密度及OC均明顯高于丙組，CTX-I明顯低于丙組。而就甲乙兩組而言，甲組患者的骨密度及OC均明顯高于乙組，CTX-I明顯低于乙組。說明VK能通過優(yōu)化提高骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)，從而明顯增加骨質(zhì)疏松癥患者的骨密度，同時(shí)說明了以100 μg/d的劑量治療骨質(zhì)疏松癥的臨床效果更好。Bai等[19]利用Meta分析對大量納入標(biāo)準(zhǔn)的對照研究進(jìn)行了數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)VK能夠減緩骨密度下降，骨折發(fā)生率也同時(shí)下降。

還有研究表明，VK對于某些繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、糖皮質(zhì)激素治療等多種原因引起的骨質(zhì)疏松癥同樣具有一定的治療作用。國內(nèi)亦有相關(guān)報(bào)道，有學(xué)者將VK用于老年2型糖尿病患者，作用6個(gè)月后發(fā)現(xiàn)治療組腰椎及股骨骨密度均有所增加，且胰島素抵抗指數(shù)下降，說明VK能用于糖尿病骨質(zhì)疏松癥患者，且能改善胰島素抵抗。說明VK對激素誘導(dǎo)性骨質(zhì)疏松癥是有療效的[20]。

但也有少量研究對VK對骨質(zhì)疏松癥的效果提出了疑問。Mahdinia等[21]同樣研究了VK對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，發(fā)現(xiàn)治療組較對照組其股骨骨密度有所升高，但是腰椎骨密度未見明顯升高。Kodama等[22]在用5 mg/d VK用于骨質(zhì)疏松癥的研究中發(fā)現(xiàn)，雖然患者血清ucOC降低，但是其腰椎及髖部骨密度均未得到任何有益改善。這些疑問說明VK對骨代謝的機(jī)制研究可能仍有不足，VK對骨質(zhì)疏松可能仍存在不確定因素，大規(guī)模、多中心、隨機(jī)雙盲臨床對照研究有助于進(jìn)一步明確VK治療骨質(zhì)疏松癥的確切療效。

4.2 VK與其他抗骨質(zhì)疏松藥物聯(lián)用

有學(xué)者將鈣片、VK及維生素D3聯(lián)合應(yīng)用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組患者ucOC水平明顯降低，骨密度明顯增高，骨折發(fā)生率也同時(shí)下降，說明將VK與鈣片、維生素D3聯(lián)合應(yīng)用于骨質(zhì)疏松癥患者是有效的[23]。還有學(xué)者研究了VK和鈣爾奇D聯(lián)合應(yīng)用的療效，即對照組連續(xù)口服鈣爾奇D片3個(gè)月，治療組在此基礎(chǔ)上加用VK，治療周期結(jié)束后，發(fā)現(xiàn)治療組的骨密度值較對照組顯著增加，治療組CTX-1值較對照組顯著下降，說明對老年骨質(zhì)疏松患者，鈣爾奇D聯(lián)合VK的效果更好[24]。Donaldson等[25]聯(lián)合使用VK與阿侖磷酸鹽1年后，44名絕經(jīng)期婦女的股骨頸骨密度進(jìn)一步增加，ucOC下降，OC增加；而單獨(dú)使用阿侖磷酸鹽組ucOC下降，OC不變，骨密度增加。有研究將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的骨質(zhì)疏松癥患者分為A、B兩組，A組給予維生素D及鈣爾奇D；B組在A組基礎(chǔ)上加用VK2。A、B兩組在治療12個(gè)月后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組各部位骨密度均較治療前明顯增高，且B組骨密度較A組同期比較增高幅度更大；B組治療前后對凝血常規(guī)結(jié)果無明顯差異；說明VK2能夠有效增加患者的骨密度，治療劑量內(nèi)對凝血功能未見不良影響，且維生素D，鈣劑聯(lián)合VK對骨質(zhì)疏松癥療效更好[26]。

以上臨床研究說明了VK具有強(qiáng)大的調(diào)節(jié)骨代謝作用，能夠與現(xiàn)有抗骨質(zhì)疏松一線用藥聯(lián)合應(yīng)用，并能起到協(xié)同增效作用，表明了VK在骨代謝環(huán)節(jié)具有基礎(chǔ)而重要的調(diào)控作用。

5 總結(jié)

根據(jù)國內(nèi)外現(xiàn)有研究表明，VK對骨質(zhì)疏松患者，能夠從多方面促進(jìn)骨形成，抑制骨吸收的作用，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)證明，VK對多種原因引起的骨質(zhì)疏松患者均有效，能夠與現(xiàn)有抗骨質(zhì)疏松一線用藥聯(lián)合應(yīng)用，并能起到協(xié)同增效作用。我國正在快速邁入人口老年化社會，目前國內(nèi)骨質(zhì)疏松癥患者已達(dá)9000萬，并且還在呈現(xiàn)出逐年增加的趨勢，骨質(zhì)疏松癥正在嚴(yán)重危害我國老年人口的身體健康，也帶來了重大社會公共健康問題?，F(xiàn)有臨床研究中，VK表現(xiàn)出了良好的療效，且安全性高，副作用小，與其他抗骨質(zhì)疏松藥物聯(lián)合使用療效更佳，這對我國進(jìn)一步開展防治中老年人骨質(zhì)疏松癥的工作有重要的臨床意義，VK也有望成為骨質(zhì)疏松癥的首選。

當(dāng)然也應(yīng)該認(rèn)識到，現(xiàn)有少量研究對VK用于骨質(zhì)疏松癥的效果也提出了疑問，且大部分研究均存在著樣本量小，未控制飲食攝入VK等問題，對VK用于骨質(zhì)疏松癥的可靠性提出了挑戰(zhàn)，因此目前VK尚且無法成為骨質(zhì)疏松癥患者的首選。未來仍需加快加深VK在骨代謝中的機(jī)制研究，盡快開展大規(guī)模、多中心、隨機(jī)雙盲臨床對照研究，使VK真正成為骨質(zhì)疏松癥患者的首選方法。

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