原料藥產(chǎn)地變更對藥品質(zhì)量的影響

楊金東

摘 要：藥品質(zhì)量是指能滿足規(guī)定要求的需要的特征總和。因此，藥品質(zhì)量管理體系應(yīng)包括影響藥品質(zhì)量的所有因素。其工作內(nèi)容包括專業(yè)技術(shù)和管理技術(shù)兩個方面，對影響工作質(zhì)量的人、機、料、法、環(huán)五大因素進行控制，防止不合格重復發(fā)生，盡可能地減少損失。原料藥，指用于生產(chǎn)各類制劑的原料藥物，但病人無法直接服用的物質(zhì)。原料藥質(zhì)量控制是藥品質(zhì)量管理體系重要環(huán)節(jié)。在實際生產(chǎn)過程中會遇到原料藥產(chǎn)地變更的情況。國內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑所用原料藥的新產(chǎn)地原料藥的質(zhì)量不得低于原使用的原料藥，并且已獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局批準（并獲得GMP認證），而且不應(yīng)對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生負面影響。本文對原料藥產(chǎn)地變更對藥品質(zhì)量的影響進行綜述。

關(guān)鍵詞：原料藥；變更；影響

藥品質(zhì)量是指能滿足規(guī)定要求的需要的特征總和。因此，藥品質(zhì)量管理體系應(yīng)包括影響藥品質(zhì)量的所有因素。其工作內(nèi)容包括專業(yè)技術(shù)和管理技術(shù)兩個方面，對影響工作質(zhì)量的人、機、料、法、環(huán)五大因素進行控制，防止不合格重復發(fā)生，盡可能地減少損失。原料藥，指用于生產(chǎn)各類制劑的原料藥物，是制劑中的有效成份，但病人無法直接服用的物質(zhì)。原料藥質(zhì)量控制是藥品質(zhì)量管理體系重要環(huán)節(jié)。在實際生產(chǎn)過程中會遇到原料藥產(chǎn)地變更的情況。國內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑所用原料藥的新產(chǎn)地原料藥的質(zhì)量不得低于原使用的原料藥，并且已獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局批準（并獲得GMP認證），而且不應(yīng)對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生負面影響。本文對原料藥產(chǎn)地變更對藥品質(zhì)量的影響進行綜述。

1變更原料藥產(chǎn)地對藥品的影響

不同企業(yè)生產(chǎn)的原料藥在雜質(zhì)種類數(shù)量和總量上會存在很大的差異。變更原料藥產(chǎn)地后雜質(zhì)的控制，直接關(guān)系到藥品的質(zhì)量安全性[1]。原料藥在雜質(zhì)主要有殘留溶劑、無機雜質(zhì)、有機雜質(zhì)。有機雜質(zhì)主要有降解產(chǎn)物、試劑、配位體、催化劑、反應(yīng)起始物、副產(chǎn)物、中間體等。無機雜質(zhì)主要有試劑、無機鹽、重金屬、活性炭等。殘留溶劑主要有四氯化碳（4ppm）、N，N-二甲基乙酰胺（1090ppm）、甲基環(huán)己烷（1180ppm）、1，2-二氯乙烯（1870ppm）、環(huán)己烷（3880ppm）、1，1-二氯乙烷（8ppm）、1，1，1-三氯乙烷（1500ppm）、2-甲氧基乙醇（50ppm）、氯仿（60ppm）、1，1，2-三氯乙烯（80ppm）、1，2-二甲氧基乙烷（100ppm）、嘧啶（200ppm）、甲酰胺（220ppm）、正己烷（290ppm）、氯苯（360ppm）、二氧雜環(huán)己烷（380ppm）、二氯甲烷（600ppm）、乙烯基乙二醇（620ppm）、N，N-二甲基甲酰胺（880ppm）、甲苯（890ppm）、N-甲基吡咯烷酮（4840ppm）、戊烷、甲酸、乙酸、二甲亞砜、異丙基苯、乙酸異丁酯、乙酸甲酯、3乙醚、丙酮、苯甲醚、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、戊醇、甲基異丙酮、甲基四氫呋喃、石油醚、乙酸丁酯、甲基異丁酮、2-甲基-1-丙醇、乙酸丙酯等。原料藥產(chǎn)地變更不能僅依靠注冊質(zhì)量標準的檢測辦法，必須做充分的產(chǎn)品研發(fā)建立有效的檢測方法。原料藥雜質(zhì)的測定方法主要有直止接測定（HPLC、TLC、HPCE、GC等）和間接測定（溶液的顏色檢查等），如胡曉、唐小海、謝永美、楊丹、霍曉方等采用RP-HPLC法測定S-奧美拉唑鈉及其有關(guān)物質(zhì)的含量；劉淑平、王東凱、高斐等采用RP-HPLC法測定注射用奧美拉唑鈉中奧美拉唑及有關(guān)物質(zhì)含量；韓木南、陳曉輝、其其格等采用高效液相色譜法測定L-肌肽原料藥的含量及其有關(guān)物質(zhì)。袁耀佐、吳宇寧、趙衛(wèi)等采用丙酸增強電噴霧離子化效率液質(zhì)聯(lián)用法推定硫酸依替米星檢出有關(guān)物質(zhì)的結(jié)構(gòu)[2-5]。

2變更原料藥產(chǎn)地對藥品溶出度的影響

早在幾十年前就有人指出，藥物在體內(nèi)吸收速度常常由溶解的快慢而決定。大多數(shù)口服固體制劑在給藥后必須經(jīng)吸收進入血液循環(huán)，達到一定血藥濃度后方能奏效，從而藥物從制劑內(nèi)釋放出并溶解于體液是被吸收的前提。溶出度是指藥物從片劑等固體制劑在規(guī)定溶劑中溶出的速度和程度。如果某些藥物迅速被人體吸收，可能產(chǎn)生明顯的不良反應(yīng)，藥物的溶解速度極為緩慢，可能影響藥效，所以制劑中藥物的溶出速率應(yīng)予以控制。不同原料藥企業(yè)，會帶來原料藥不同的粉體學特征。粉體學是研究固體粒子集合體（稱為粉體）的表面性質(zhì)、力學性質(zhì)、電學性質(zhì)等內(nèi)容的應(yīng)用科學。粉體粒子大小會影響溶出度和生物利用度，粉體的流動性、相對密度等性質(zhì)會影響散劑、膠囊劑、片劑等按容積分劑量的準確性，粉體的密度、分散度及形態(tài)等性質(zhì)會影響藥物混合的均勻性等。

3對企業(yè)變更控制

原料藥產(chǎn)地變更除了考察原料藥生產(chǎn)企業(yè)的資質(zhì)外，還應(yīng)考察變更后原料藥合成路線、設(shè)備等，評估變更可能帶來的質(zhì)量影響并做相關(guān)實驗研究。當原料藥質(zhì)量特性可能出現(xiàn)對制劑產(chǎn)品質(zhì)量不利的影響時，應(yīng)要求原料藥供貨企業(yè)提高質(zhì)量，如不能滿足要求應(yīng)考慮其他供應(yīng)商。根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局的要求修改說明書等的補充申請，由省、自治區(qū)、直轄市（食品）藥品監(jiān)督管理部門受理并審批。申請人在提交紙質(zhì)資料之前，應(yīng)先完成電子申請程序，在國家食品藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站申請 、修改、保存、打印、核對電子文檔和紙質(zhì)文檔的數(shù)據(jù)核對碼一致。申報資料主要有新舊產(chǎn)地原料藥的質(zhì)量標準；對變更原料藥產(chǎn)地后藥品制劑有關(guān)物質(zhì)檢查、含量測定等方法的適用性進行驗證；藥品批準證明文件及其附件的復印件、《藥品生產(chǎn)許可證》、營業(yè)執(zhí)照、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認證證書；新舊產(chǎn)地原料藥的質(zhì)量對比研究資料；對變更前后藥品制劑質(zhì)量比對研究，證明原料藥產(chǎn)地產(chǎn)地并未引起制劑質(zhì)量發(fā)生變化；對使用新產(chǎn)地原料藥生產(chǎn)的3批制劑進行3～6個月加速試驗及長期留樣穩(wěn)定性考察等。

參考文獻：

[1]RP-HPLC法測定S-奧美拉唑鈉及其有關(guān)物質(zhì)的含量[J].胡曉，唐小海，謝永美，楊丹，霍曉方，劉愛，侯敬萍，宋航.中國藥房.2009（22）

[2]RP-HPLC法測定注射用奧美拉唑鈉中奧美拉唑及有關(guān)物質(zhì)含量[J].劉淑平，王東凱，高斐，趙鵬，張印策.沈陽藥科大學學報. 2006（06）

[3]高效液相色譜法測定L-肌肽原料藥的含量及其有關(guān)物質(zhì)[J].韓木南，陳曉輝，其其格，紀曉影，畢開順.中國藥學雜志.2009（14）

[4]丙酸增強電噴霧離子化效率液質(zhì)聯(lián)用法推定硫酸依替米星檢出有關(guān)物質(zhì)的結(jié)構(gòu)[J].袁耀佐，吳宇寧，趙衛(wèi)，王昉，蘇曉春，譚力，張玫，胡昌勤.中國藥學雜志. 2015（20）

[5]藥品制劑中所用原料藥產(chǎn)地變更關(guān)鍵問題探討[J].史繼峰，王亞敏，劉璐.中國新藥雜志.2014（08）