葛根素聯(lián)合二甲雙胍治療NAFLD合并2型糖尿病前期患者初步臨床研究

趙文濤，曹高峰，焦小紅，馬辰辰，林 苗

糖尿病前期系介于正常血糖與糖尿病之間的狀態(tài)，是糖尿病發(fā)病的必經(jīng)階段，患者糖調(diào)節(jié)功能受損，常表現(xiàn)為糖耐量降低或空腹血糖升高[1]。隨著人民生活水平的提高，飲食結(jié)構(gòu)的變化，糖尿病前期人群逐漸增多[2]。調(diào)查顯示，我國(guó)成人中糖尿病前期人群逾4億人次，其脂肪肝患病率高達(dá)45%，尤其以絕經(jīng)期女性多發(fā)[3]。早期研究發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗、肥胖和脂代謝紊亂是非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）合并糖尿病前期發(fā)病的主要危險(xiǎn)因素[4]。目前，尚未確定治療NAFLD合并糖尿病前期患者的特效藥物，多采用常規(guī)降糖、降脂藥物干預(yù)，但療效有限。葛根素為自中藥葛根中提取的有效成分，屬異黃酮類化合物，已被證實(shí)具有抗氧化、降血壓、降血糖、調(diào)脂、清除氧自由基、提高免疫力等功效[5]。Chon et al[6]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，葛根素對(duì)實(shí)驗(yàn)性肝損傷大鼠肝組織有保護(hù)作用，可通過(guò)拮抗氧化應(yīng)激反應(yīng)，抑制炎癥介質(zhì)的釋放，抑制肝細(xì)胞凋亡。我們應(yīng)用葛根素聯(lián)合二甲雙胍治療NAFLD合并糖尿病前期患者，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2014年4月～2017年6月我院收治的NAFLD合并糖尿病前期患者84例，男32例，女52例；年齡49～59歲，平均年齡（55.4±3.5）歲；NAFLD 病程1～5年，平均（2.3±0.5）年；體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）為（26.5±3.2）kg/m2。符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)會(huì)發(fā)布的NAFLD診療指南[7]，空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）受損為FBG在6.1～6.9 mmol/L，餐后2 h血糖（2 h postprandial plasma glucose，2hPG）＜7.8 mmol/L，或糖耐量異常，即雖然FPG低于6.1 mmol/L，但禁食次日空腹進(jìn)食葡萄糖75 g后2hPG為7.8～11.0 mmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心肝腎肺器質(zhì)性功能障礙者；②合并急慢性感染性疾病者；③既往有甲狀腺功能異常、貧血和糖尿病、入組前2個(gè)月服用過(guò)影響血糖、血脂類藥物者；④合并其他肝臟疾病者；⑤合并遺傳性疾病者；⑥繼發(fā)性血糖上升者；⑦有飲酒史者或飲酒量女＞70 g/w，男＞140 g/w；⑧對(duì)本試驗(yàn)用藥過(guò)敏者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組42例和觀察組42例，兩組性別、年齡、BMI等資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)，患者及其家屬簽署知情同意書。

1.2 治療方法 給予兩組患者常規(guī)對(duì)癥處理及生活方式干預(yù)，包括飲食控制、運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)、體質(zhì)量控制等。在對(duì)照組，給予鹽酸二甲雙胍片（北京雙鶴現(xiàn)代醫(yī)藥技術(shù)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H1020908）0.5口服，2次/d，逐漸增量至0.5口服，3次/d，治療3個(gè)月；觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上，給予葛根素（浙江康恩貝制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20056320）500 mg加入0.9%氯化鈉溶液250 ml中靜脈滴注，1次d，連續(xù)治療2個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) 使用日本日立公司7170A型全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血生化指標(biāo)和FBG、2hPG、糖化血紅蛋白 （hemoglobin A1c，HbA1c）、空腹胰島素（fasting insulin，F(xiàn)INS，北京中生北控生物科技股份有限公司），計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment-insulin resistance，HOMA-IR），HOMAIR=Fins×FBG/22.5；采用紫外分光光度法測(cè)定超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）水平【生工生物工程(上海)股份有限公司】；采用酶聯(lián)免疫法測(cè)定血清白介素 -6（interleukin 6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平（武漢博士德生物工程有限公司）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，率的比較采用x2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血糖指標(biāo)變化的比較 治療前，兩組血糖指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組FBG、2hPG、FINS、HOMA-IR均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.190、t=2.286、t=5.129、t=2.148，P＜0.05，表1）。

表1 兩組血糖指標(biāo)（±s）比較

表1 兩組血糖指標(biāo)（±s）比較

與對(duì)照組比，①P＜0.05

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2.2 兩組治療前后血脂指標(biāo)變化的比較 治療前，兩組血脂指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組TC、TG、LDL-C低于對(duì)照組，HDL-C高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=10.527、t=4.818、t=13.746、t=5.452，P＜0.05，表2）。

2.3 兩組治療前后肝腎功能指標(biāo)比較 治療前，兩組肝腎功能指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組血清轉(zhuǎn)氨酶水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=7.534、t=9.412，P＜0.05，表3）。

2.4 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較 治療前，兩組血清炎癥指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組血SOD高于對(duì)照組，其余各指標(biāo)均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=13.483、t=12.515、t=10.694、t=6.105、t=15.694，P＜0.05，表4）。

表2 兩組血脂指標(biāo)（±s）比較

表2 兩組血脂指標(biāo)（±s）比較

與對(duì)照組比，①P＜0.05

?

表3 兩組肝腎功能指標(biāo)（±s）比較

表3 兩組肝腎功能指標(biāo)（±s）比較

與對(duì)照組比，①P＜0.05

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表4 兩組血清炎癥指標(biāo)（±s）比較

表4 兩組血清炎癥指標(biāo)（±s）比較

與對(duì)照組比，①P＜0.05

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3 討論

NAFLD系排除酒精過(guò)量所引起的脂肪性肝病，病理學(xué)特征表現(xiàn)為肝臟脂肪聚集[9]。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我國(guó)成年人群糖尿病前期所占比例較高，其中有超過(guò)40%合并脂肪肝[10]。隨飲食結(jié)構(gòu)的改變，肥胖人數(shù)在增多，脂肪肝合并糖尿病前期發(fā)病率逐漸上升[11]。研究[12，13]認(rèn)為，NAFLD合并糖尿病前期的發(fā)病與遺傳-環(huán)境-代謝紊亂等有關(guān)。糖尿病前期患者胰島功能呈進(jìn)行性降低，部分出現(xiàn)胰島素抵抗，導(dǎo)致機(jī)體血糖升高，長(zhǎng)期處于高胰島素及高血糖狀態(tài)，進(jìn)一步加重胰島素抵抗，引起血糖上升，加速外周中性脂肪組織分解，上調(diào)非酯化脂肪酸水平，提升細(xì)胞膜通透性，造成肝細(xì)胞內(nèi)脂肪聚集，引起脂肪性病變，加重肝細(xì)胞受損，增加脂肪肝病變程度。此外，高胰島素血癥對(duì)甘油三酯調(diào)節(jié)產(chǎn)生影響，造成低密度脂蛋白合成受阻，增加肝臟脂質(zhì)堆積，影響肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能，進(jìn)一步加重血脂代謝紊亂，兩者形成惡性循環(huán)，加重脂肪肝進(jìn)展。也有研究[14]提出，氧化應(yīng)激與脂質(zhì)過(guò)氧化兩者均在NAFLD發(fā)病中有重要作用，機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)加重，抗氧化物、促氧化物平衡調(diào)節(jié)紊亂，加重脂肪變性，促進(jìn)脂肪肝發(fā)病及進(jìn)展。女性NAFLD合并糖尿病前期發(fā)病率明顯高于同齡男性。本研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD合并糖尿病前期患者存在明顯的血脂代謝、糖代謝紊亂表現(xiàn)，且存在炎癥因子水平明顯上調(diào)，伴肝功能異常改變，與Gawrieh et al[15]研究結(jié)論相符，提示糖脂代謝紊亂、炎癥刺激等均在NAFLD合并糖尿病前期發(fā)病中有重要作用。

目前，對(duì)NAFLD合并糖尿病前期患者的治療尚未確立特異性的藥物，多采用生活方式調(diào)節(jié)、飲食干預(yù)及降糖藥物治療。近年來(lái)有研究者提出，葛根素有顯著的護(hù)肝效果，富含氨基酸、膳食纖維及多種礦物質(zhì)成分，具備抗腫瘤，強(qiáng)化機(jī)體免疫抵抗力等功效[16]。Abruzzese et al[17]表示，葛根素含異黃酮成分，可改善腦部微循環(huán)，有顯著的降血糖、抗氧化應(yīng)激等功效。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，葛根素可降低2型糖尿病實(shí)驗(yàn)大鼠血糖水平，同時(shí)可增強(qiáng)胰島素敏感性，提高HDL-C水平[18，19]。葛根素系自中藥野葛根莖中提出的單一有效成分異黃酮，可促進(jìn)骨骼肌對(duì)葡萄糖攝取，促進(jìn)脂質(zhì)分化，降低血糖。同時(shí)，葛根素可保護(hù)胰島細(xì)胞及肝細(xì)胞功能，降低TC、TG水平，調(diào)節(jié)肝細(xì)胞一氧化氮生成，提升肝臟組織對(duì)胰島素的敏感性。此外，葛根素可上調(diào)SOD活性，提升一氧化氮、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶水平，降低MDA水平，提升機(jī)體拮抗氧化能力，減輕脂質(zhì)過(guò)氧化損傷。本研究對(duì)照組采用二甲雙胍常規(guī)治療，觀察組加用葛根素治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組患者治療后血糖紊亂得到改善，胰島素抵抗減輕，TC、TG、LDL-C水平下調(diào)，HDL-C上調(diào)，且肝功能得到顯著改善，氧化應(yīng)激狀態(tài)及炎癥狀態(tài)明顯減輕，肯定了加用葛根素對(duì)NAFLD合并糖尿病前期患者的干預(yù)價(jià)值。

綜上所述，采用葛根素聯(lián)合二甲雙胍治療NAFLD合并糖尿病前期患者療效肯定，可明顯降血糖、降血脂，下調(diào)炎癥反應(yīng)，改善患者病情，且有較高的安全性。但本研究觀察時(shí)間尚短，還需要臨床擴(kuò)大驗(yàn)證和長(zhǎng)時(shí)間的隨訪。

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